CN107778223A - 一种马来酸贝曲西班的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种马来酸贝曲西班的制备方法，涉及对氰基苯甲酸和2‑氨基‑N‑(5‑氯‑2‑吡啶基)‑5‑甲氧基苯甲酰胺发生偶联反应，在偶联过程中选用了新的偶联催化剂，EDC和NHS联合应用，偶联产物在酸性条件下与醇发生反应生成pinner盐，此过程中用乙酰氯和醇类反应，提供反应需要的氯化氢。弃用直接通氯化氢气体的方式，减少了气体制备和对设备的腐蚀。整个反应过程反应条件温和，收率较高，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学领域和药学领域，具体涉及一种马来酸贝曲西班的制备方法。
背景技术
马来酸贝曲西班(CAS:936539-80-9)，化学名：N-(5-氯-2-吡啶基)-2-[[4-(甲氧基甲脒基)苯甲酰基]氨基]-5-甲氧基苯甲酰胺(2Z)-马来酸(1：1)，结构式为(Ⅰ)：
贝曲西班是一种新型选择性可口服的Xa因子抑制剂，由美国博尔托拉(PortolaPharmaceuticals)公司开发的一种新型抗凝药物，能快速吸收，3～4小时达血药浓度峰值，在抗凝治疗中有着广阔的应用前景。
专利文献CN1391555A最早公开了如下制备方法：
如上所示，该工艺是以2-氨基-5-氯吡啶(VII)和5-甲氧基-2-硝基苯甲酸(VI)为原料在三氯氧磷和吡啶条件下经酰胺化反应得到化合物V；化合物V经二氯化锡还原得到化合物IV；化合物IV与对氰基苯甲酰氯(III)发生酰胺化反应得到化合物II；其后，化合物II先在高浓度的氯化氢甲醇溶液中反应，然后脱去反应体系中的氯化氢，再与二甲胺反应，最后经柱层析分离纯化得到贝曲西班I。使用对氰基苯甲酰氯为原料，它价格较高且不易得；该制备工艺最后一步需使用和处理大量的高腐蚀性的氯化氢气体，对设备防腐要求高，且“三废”处理负担较重；另外，最后的柱层析分离纯化也不利于工业化的实施。
赵华，等，贝曲西班的合成工艺，中国新药杂志2014年第23卷第24期:2902-2904报道了如下合成路线：
如上所示,以5-甲氧基-2-硝基苯甲酸和2-氨基-5-氯吡啶为起始原料制得N-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺，依次经过硝基还原，再在CDI的作用下与对氰基苯甲酸进行酰化，加成反应制得亚氨酸酯，再与二甲胺进行取代反应得到贝曲西班盐酸盐，碱解后成盐得到贝曲西班马来酸盐。在与对氰基苯甲酸酰化反应是用了CDI做缩合剂；且最后反应中也运用了高腐蚀性的氯化氢气体。
在工业化生产中发现，对氰基苯甲酰氯不容易得到，且价格较贵；运用对氰基苯甲酸为原料用CDI做缩合剂时，缩合剂CDI易水解，操作要求较严格，工业化生产不易控制，缩合率低，杂质大。特别是运用氯化氢气体进行反应时，对设备腐蚀性大，生产成本高等问题。寻求新的缩合剂和氯化氢气体的替代试剂，是工业化生产中急需解决的问题。
发明内容
为了克服现有技术的缺陷，本发明目的在于公开一种马来酸贝曲西班的制备方法，涉及对氰基苯甲酸和2-氨基-N-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲氧基苯甲酰胺发生偶联反应，在偶联过程中选用了新的偶联催化剂，使反应条件温和，收率高，杂质少。偶联产物在酸性条件下与醇发生反应生成pinner盐，此过程中用乙酰氯和醇类反应，提供反应需要的氯化氢。弃用直接通氯化氢气体的方式，减少了气体制备和对设备的腐蚀。生成的pinner盐和二甲胺反应生成贝曲西班盐酸盐，碱性条件下得到贝曲西班游离碱，再与顺丁烯二酸发生成盐反应生成马来酸贝曲西班。整个反应过程反应条件温和，收率较高，适合工业化生产。
具体而言，本发明是通过如下技术方案实现的：
步骤1，于反应溶剂中，在一定反应温度下，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二酰亚胺(EDC)或其盐酸盐(EDC·HCl)与N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)的联合作用下对氰基苯甲酸进行活化，再与2-氨基-N-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲氧基苯甲酰胺反应，TLC检测反应完毕，蒸处溶剂，向反应瓶中加入一定量乙醇降温析晶，过滤，得淡黄色固体，即中间体Ⅰ；
步骤2，无水条件下，低温-10℃～10℃下，甲醇或乙醇溶剂中，缓慢滴加乙酰氯；控制反应温度，依次加入中间体Ⅰ和一定量的Lewis酸催化反应，保温一定时间，升温到一定温度下反应，TLC检测反应完毕，浓缩至干；再与一定量的二甲胺的四氢呋喃溶液反应，然后在碱的作用下反应生成中间体Ⅱ；
步骤3，在反应溶剂中，于40℃～55℃下中间体Ⅱ和顺丁烯二酸反应生成马来酸贝曲西班。
其中，如上述方案中：
步骤1中反应温度为-10℃～50℃，优选反应温度20℃～30℃。
步骤1反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯中的一种或两种。
步骤1所用2-氨基-N-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲氧基苯甲酰胺：对氰基苯甲酸：1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二酰亚胺(EDC)或其盐酸盐(EDC·HCl)：N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)的摩尔比为：1:1.0～1.3:1.0～2.0:1.0～1.4。
步骤2中所述的反应温度10℃～30℃，优选20℃～30℃。
步骤2中中间体I：乙酰氯：甲醇或乙醇的摩尔比为1：57～88：58～89。
步骤2中所述中间体I：Lewis酸：二甲胺的摩尔比为：1:0.2～0.6:15～30。
步骤2中所述的Lewis酸选自为氯化铝、氯化锌、氯化锡、氯化钛、氯化钴、氯化镍中的一种或几种，优选Lewis酸为氯化锌。
步骤3中反应溶剂为甲醇、乙醇、水等单一或混合溶剂。
本发明与现有技术相比具有以下效果：
1)使用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二酰亚胺(EDC)或其盐酸盐(EDC·HCl)与N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)的联合作用，使反应条件温和，收率高，杂质少。
2)用乙酰氯和醇类反应，提供反应需要的氯化氢。弃用直接通氯化氢气体的方式，减少了气体制备和对设备的腐蚀。
3)最终产品马来酸贝曲西班，收率高，纯度好。此工艺更适合工业化生产。
具体实施方式
以下内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，本发明的具体实施不局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干推演或替换，都应当属于本发明的保护范围。
实施例：1
步骤1.中间体Ⅰ的合成
将10.59g(0.072mol)对氰基苯甲酸、8.29g(0.072mol)N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和13.8g(0.072mol)EDC·HCl加入到500mL三口瓶中，加入200mL甲苯和60mLN,N-二甲基甲酰胺搅拌溶解，于25℃下搅拌反应1小时，再加入20g(0.072mol)2-氨基-N-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲氧基苯甲酰胺，继续反应，TLC检测反应完毕后，蒸除溶剂，向反应瓶加入200mL乙醇并降温至0℃析晶6h，过滤，滤饼用乙醇淋洗。将滤饼于35℃下真空干燥5h，得淡黄色固体27.0g，收率：92.1％，HPLC:99.2％。
步骤2.中间体Ⅱ的合成
无水条件下，向反应瓶中加入130.7g(2.841mol)的无水乙醇，降温至-5～5℃，向反应瓶中滴加219g(2.79mol)乙酰氯，滴毕反应4小时。将20g(0.049mol)中间体Ⅰ和1.31g(0.0098mol)氯化铝加入到上述反应瓶中，保温2.5小时，将反应升至25℃保温反应10小时，TLC检测反应完毕后，减压浓缩至干。将所得固体和200mL无水乙醇加入到反应瓶中，并加入82.7g(0.735mol)40％二甲胺的四氢呋喃溶液，在50℃下搅拌反应4小时，反应完毕后，搅拌降温至室温，过滤，将所得固体转移至三口瓶中，加入200mL四氢呋喃搅拌降温至0℃，向反应瓶中加入22g(0.207mol)碳酸钠和22g(0.262mol)碳酸氢钠的300mL水溶液，于室温反应3小时后，过滤，滤饼依次用39mL水、39mL冷乙醇洗涤湿滤饼。滤饼于35℃以下真空干燥6h，得淡黄色固体19.4g，收率88％，HPLC:98.6％。
步骤3.马来酸贝曲西班的合成
将10g(0.022mol)中间体Ⅱ和200ml乙醇/水(体积比：35/65)加入1L反应瓶中，搅拌下反应液升温到55℃后。加入5.1g(0.044mol)马来酸搅拌1小时，趁热过滤，滤毕，将滤液转移至1L反应瓶中升温到55℃，待固体全溶后，缓慢降温至22℃析出固体，再降温至0℃保温搅拌12h，过滤，滤饼用25ml×2纯水淋洗，35℃真空干燥10h，得类白色固体10.85g，收率87％。HPLC:99.7％。
实施例2
步骤1.中间体Ⅰ的合成
将13.77g(0.094mol)对氰基苯甲酸、11.6g(0.10mol)N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和27.6g(0.144mol)EDC·HCl加入到500mL三口瓶中，加入200mL四氢呋喃于30℃下搅拌反应1.5小时，再加入20g(0.072mol)2-氨基-N-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲氧基苯甲酰胺，TLC检测反应完毕后，蒸除溶剂，加入200mL乙醇于0℃析晶6小时，过滤，滤饼用40mL乙醇淋洗。将滤饼于35℃下真空干燥6h，得淡黄色固体27.8g，收率：94.9％，HPLC:98.3％。
步骤2.中间体Ⅱ的合成
无水条件下，向反应瓶中加入114.5g(3.577mol)的无水甲醇，降温至-5～5℃，向反应瓶中滴加277g(3.528mol)乙酰氯，滴毕反应4小时。将20g(0.049mol)中间体Ⅰ和2.65g(0.0196mol)氯化锌加入到上述反应瓶中，保温1.5小时，将反应升至25℃保温反应8小时，TLC检测反应完毕后，减压浓缩至干。将所得固体和260mL无水甲醇加入到反应瓶中，并加入137.8g(1.225mol)40％二甲胺的四氢呋喃溶液,反应在40℃温度下搅拌反应3小时，反应完毕后，降温至室温，过滤，得黄色固体。将所得固体加入1L反应瓶中，并加入200mL四氢呋喃搅拌降温至0℃，向反应液中滴22g(0.207mol)碳酸钠和22g(0.262mol)碳酸氢钠的300mL纯水溶液，于室温反应3小时，反应完全后,过滤，滤饼依次用39mL水、39mL冷乙醇洗涤湿滤饼。滤饼于35℃以下真空干燥8h，得淡黄色固体19.6g，收率:89％，HPLC:98.9％。
步骤3.马来酸贝曲西班的合成
将10g(0.022mol)中间体Ⅱ和200ml乙醇/水(体积比：9/1)加入1L反应瓶中，搅拌下反应液升温到55℃后。加入5.1g(0.044mol)马来酸搅拌1小时，趁热过滤，滤毕，将滤液转移至1L反应瓶中升温到55℃，待固体全溶后，缓慢降温至22℃析出固体并保温搅拌2小时，再降温至0℃保温搅拌12h，过滤，滤饼用25ml×2纯水淋洗，35℃真空干燥12h，得类白色固体10.9g，收率87.2％，HPLC:99.8％。
实施例3
步骤1.中间体Ⅰ的合成
将11.6g(0.079mol)对氰基苯甲酸、9.9g(0.086mol)N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和16.9g(0.108mol)EDC加入到500mL三口瓶中，加入200mL二氯甲烷和60mLN,N-二甲基甲酰胺于20℃下搅拌反应2小时，再加入20g(0.072mol)2-氨基-N-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲氧基苯甲酰胺，继续反应，TLC检测反应完毕后，蒸除溶剂，向反应瓶加入200mL乙醇于0℃析晶8小时，过滤，滤饼用40mL乙醇淋洗。将滤饼于35℃下真空干燥8h，得淡黄色固体26.5g，收率：90.4％，HPLC:98.9％。
步骤2.中间体Ⅱ的合成
无水条件下，向反应瓶中加入200.6g(4.361mol)的无水乙醇，降温至-5～0℃，向反应瓶中滴加338.5g(4.312mol)乙酰氯，滴毕反应4小时。将20g(0.049mol)中间体Ⅰ和4.0g(0.0294mol)氯化锌加入到上述反应瓶中，保温2小时，将反应升至25℃保温反应7小时，TLC检测反应完毕后，减压浓缩至干。将所得固体和260mL无水乙醇加入到反应瓶中，并加入165.4g(1.47mol)40％二甲胺的四氢呋喃溶液，反应在50℃温度下搅拌反应3小时，反应完毕后，降温至室温，过滤，得黄色固体。将所得固体加入1L反应瓶中，并加入200mL四氢呋喃搅拌降温至0℃，向反应液中滴22g(0.207mol)碳酸钠和22g(0.262mol)碳酸氢钠的300mL纯水溶液，于室温反应3小时，反应完全后,过滤，滤饼依次用39mL水、39mL冷乙醇洗涤湿滤饼。滤饼于35℃以下真空干燥7h，得淡黄色固体19.3g，收率:87.6％，HPLC:98.4％。
步骤3.马来酸贝曲西班的合成
将10g(0.022mol)中间体Ⅱ和200mL乙醇/水(体积比：25/75)加入1L反应瓶中，搅拌下反应液升温到55℃后。加入3.8g(0.033mol)马来酸搅拌1小时，趁热过滤，滤毕，将滤液转移至1L反应瓶中升温到55℃，待固体全溶后，缓慢降温至22℃析出固体，再降温至0℃保温搅拌12h，过滤，滤饼用25ml×2纯水淋洗，35℃真空干燥12h，得类白色固体11.1g，收率88.8％，HPLC:99.7％。
Claims (10)
1.一种马来酸贝曲西班的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
步骤1，于反应溶剂中，在一定反应温度下，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二酰亚胺(EDC)或其盐酸盐(EDC·HCl)与N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)的联合作用下对氰基苯甲酸进行活化，再与2-氨基-N-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲氧基苯甲酰胺反应，TLC检测反应完毕，蒸除溶剂，向反应瓶中加入一定量乙醇降温析晶，过滤，得淡黄色固体，即中间体Ⅰ；
步骤2，无水条件下，低温-10℃～10℃下，甲醇或乙醇溶剂中，缓慢滴加乙酰氯；控制反应温度，依次加入中间体Ⅰ和一定量的Lewis酸催化反应，保温一定时间，升温到一定温度下反应，TLC检测反应完毕，浓缩至干；再与一定量的二甲胺的四氢呋喃溶液反应，然后在碱的作用下反应生成中间体Ⅱ；
步骤3，在反应溶剂中，于40℃～55℃下中间体Ⅱ和顺丁烯二酸反应生成马来酸贝曲西班。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1中反应温度为-10℃～50℃。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯中的一种或两种。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1所用2-氨基-N-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲氧基苯甲酰胺：对氰基苯甲酸：1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二酰亚胺(EDC)或其盐酸盐(EDC·HCl)：N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)的摩尔比为：1:1.0～1.3:1.0～2.0:1.0～1.4。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2中所述的反应温度10℃～30℃。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2中中间体I：乙酰氯：甲醇或乙醇的摩尔比为1：57～88：58～89。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2中所述中间体I：Lewis酸：二甲胺的摩尔比为：1:0.2～0.6:15～30。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2中所述的Lewis酸选自为氯化铝、氯化锌、氯化锡、氯化钛、氯化钴、氯化镍中的一种或几种。
9.如权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤2中所述的Lewis酸为氯化锌。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3中反应溶剂为甲醇、乙醇、水等单一或混合溶剂。
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Denomination of invention: A Preparation Method of Betraceban Maleate Effective date of registration: 20230117 Granted publication date: 20200515 Pledgee: Industrial and Commercial Bank of China Limited Linyi Shizhong Sub-branch Pledgor: LUNNAN BETTER PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2023980031096 |