CN103497126B - 一种盐酸坦索罗辛的合成方法 - Google Patents

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本发明属于化学合成技术领域，具体的说涉及一种盐酸坦索罗辛的合成方法。该合成方法将如式（II）所示的苯磺酰胺先与如式（III）所示的溴醚在非质子极性溶剂中，在缚酸剂的存在下进行缩合反应得到如式（IV）所示的缩合物中间体，该缩合物中间体在有机溶剂中，在催化剂的存在下，一定的压力下通入氢气进行氢化反应后得到如式（V）所示的R-坦索罗辛游离碱，该R-坦索罗辛游离碱在有机溶剂C中再与盐酸进行成盐反应得到如式（I）所示的盐酸坦索罗辛。通过本发明的合成路线得到的盐酸坦索罗辛的反应过程中不存在两分子溴化物与胺反应生成二取代副产物，获得的盐酸坦索罗辛具有产品纯度好，收率高，本发明的反应条件温和，合成方便。

Description

一种盐酸坦索罗辛的合成方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体的说涉及一种盐酸坦索罗辛的合成方法。
背景技术
盐酸坦索罗辛（tamsulosin hydrochloride），化学名为(R)-5-[2-[[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]-氨基]丙基]-2-2甲氧基苯磺酰胺盐酸盐，CAS:106133-20-4，是第三代超选择性长效α1的抑制剂，由日本山之内制药研发成功，1992年7月获FDA批准上市，商品名Harnal（哈乐），此后与勃林格殷格翰、雅培公司共同销售盐酸坦索罗辛，于1997年获FDA批准，商品名Flomax。该药能特异地抑制前列腺平滑肌的收缩，迅速缓解良性前列腺增生症临床症状，疗效好，不良反应更少，上市后销售额快速增长，是目前国内外畅销品种，结构式如下。
现有技术中合成坦索罗辛的主要方法有：
1、Imai等人的欧洲专利EP 0034432所揭示的坦索罗辛合成路线为：
该方法为最早的坦索罗辛合成路线，合成得到的是消旋体，需进行化学拆分后才能得到目标产物。
2、Okada等人的欧洲专利EP 0256787及Niigata等人的美国专利US 4731468中揭示利用R-(-)-5-(2-胺丙基）-2-甲氧基苯磺酰胺与1-溴-2-（邻-乙氧苯氧基）乙烷缩合制得坦索罗辛，合成路线为：
    
该方法在溴化物和胺反应时存在两分子溴化物与胺反应生成二取代副产物，对产品质量造成影响。
3、美国专利US4731478和中国专利CN101410369A中揭示了用R-(-)-5-(2-氨基丙基）-2-甲氧基苯磺酰胺与邻乙氧基苯氧乙基溴反应制备R-坦索罗辛，合成路线为：
①  R-(-)-5-(2-氨基丙基）-2-甲氧基苯磺酰胺合成
②  索罗辛合成
    以上方法的反应同样存在两分子溴化物与胺反应生成二取代副产物，对产品质量造成影响。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术中盐酸坦索罗辛的合成工艺复杂、成本高、产物不纯的缺点，提供一种盐酸坦索罗辛的合成方法。
本发明解决其技术问题采用的技术方案如下：
一种如式（I）所示的盐酸坦索罗辛的合成方法，将如式（II）所示的苯磺酰胺先与如式（III）所示的溴醚在非质子极性溶剂中，在缚酸剂的存在下进行缩合反应得到如式（IV）所示的缩合物中间体，该缩合物中间体在有机溶剂中，在催化剂的存在下，一定的压力下通入氢气进行氢化反应后得到如式（V）所示的R-坦索罗辛游离碱，该R-坦索罗辛游离碱在有机溶剂C中再与盐酸进行成盐反应得到如式（I）所示的盐酸坦索罗辛；（I）
（II）
      （III）
（IV）
（V）。
该方法是2R,1R-2-甲氧基-5- [a-(1-甲氧基苄基胺基)丙基]-苯磺酰胺（以下简称：RMBS）先与2-乙氧基苯基-α-溴乙基醚（以下简称：EPEB）反应得到缩合物中间体，该缩合物中间体在催化剂的存在下通过氢化反应脱除一分子的乙苯得到R-坦索罗辛游离碱，该R-坦索罗辛游离碱再与盐酸成盐得到盐酸坦索罗辛，合成路线如下：
作为优选，所述的缩合反应中，非质子极性溶剂为乙腈、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或1,2-二氯乙烷；非质子极性溶剂的用量为苯磺酰胺与溴醚加入质量总和的3-10倍；所述缚酸剂为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠或三乙胺；所述苯磺酰胺与缚酸剂的物质的量比为1:1.5-3.5；所述苯磺酰胺与溴醚的物质的量比为1:1.0-2.0；所述缩合反应的温度为40-150℃，反应时间为3-15h。
更优选，所述的缩合反应中，非质子极性溶剂为乙腈、四氢呋喃或1,2-二氯乙烷；所述的非质子极性溶剂的用量为苯磺酰胺与溴醚加入质量总和的4-6倍；所述缚酸剂为碳酸钾或碳酸钠；所述苯磺酰胺与缚酸剂的物质的量比为1:2.0-3.0；所述苯磺酰胺与溴醚的物质的量比为1:1.2-1.5；所述缩合反应的温度为50-100℃，反应时间为5-10h。
作为优选，所述的氢化反应中，有机溶剂为甲醇或乙醇；有机溶剂的用量是缩合物中间体质量的3-10倍；所述催化剂为钯碳催化剂，钯的含量为5-10%；所述催化剂的质量是缩合物中间体质量的5-15%；所述氢化反应的压力为0.5-1.0Mpa；所述的通氢反应时间为4-10h，反应温度为30-78℃。
更优选，所述的氢化反应中，有机溶剂的用量是缩合物中间体质量的4-6倍；催化剂的质量是缩合物中间体质量的8-10%；氢化反应的压力为0.6-0.8Mpa；所述的通氢反应时间为5-8h；所述的反应温度为40-60℃。
作为优选，所述成盐反应中，有机溶剂为甲醇或乙醇；有机溶剂用量为R-坦索罗辛游离碱的3-10倍；所述成盐反应的温度为30-78℃；所述盐酸为工业浓盐酸；所述盐酸加入量为加入盐酸至溶液pH值为2.0-2.5；成盐反应时间为2-6h。
更优选，所述成盐反应中，有机溶剂用量为R-坦索罗辛游离碱的4-6倍；所述成盐反应的温度为50-60℃，反应时间为3-5h。
为进一步阐述本发明的合成方法，所述的方法按以下步骤进行：
（1）缩合反应：在反应瓶中加入如式（II）所示的苯磺酰胺、如式（III）所示的溴醚、非质子极性溶剂和缚酸剂，升温反应若干小时后降温、过滤得到如式（IV）所示的缩合物中间体；
（2）氢化反应：在不锈钢氢化反应釜中加入有机溶剂、催化剂和缩合物中间体，分别用氮气和氢气置换3次，再缓慢升温到反应温度，通入氢气达到反应压力后，反应若干小时后降温，过滤除去催化剂，滤液减压蒸馏去除溶剂后，固体经过滤、洗涤后得到如式（V）所示的R-坦索罗辛游离碱；
（3）成盐反应：将如式（V）所示的R-坦索罗辛游离碱和有机溶剂加入到反应瓶中，搅拌升温，缓慢滴加工业盐酸至pH=2.0-2.5，降温，抽滤，滤饼用甲醇洗涤后干燥得如式（I）所示的盐酸坦索罗辛。
本发明具有如下的有益效果：通过本发明的合成路线得到的盐酸坦索罗辛的反应过程中不存在两分子溴化物与胺反应生成二取代副产物，获得的盐酸坦索罗辛具有产品纯度好，收率高，反应条件温和，合成方便等优点。
具体实施方式
下面结合具体实施例，对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
苯磺酰胺：简称RMBS；2-乙氧基苯基-α-溴乙基醚：简称EPEB。
缩合物中间体、坦索罗辛游离碱、盐酸坦索罗辛的纯度均采用HPLC方法检测，具体如下：
1、缩合物中间体的纯度HPLC检测方法如下：
流动相：正己烷：无水乙醇：二乙胺：三氟乙酸=480：20：1.1：0.1（V/V），用0.45um滤膜过滤，超声30min；等度检测；色谱柱：Chiralcel OD-H  250×4.6mm 5μ；柱温：30℃；流速：1.0ml/min ；检测器：UV210nm；波长：210nm；进样量：10ul；采集时间：30min
2、坦索罗辛游离碱纯度HPLC检测方法如下：
色谱柱：Kromasil C18 5u 250×4.6mm；流动相A：精密称取2.72g KH2PO4加1000ml纯化水超声溶解，加H3PO4调节pH至2.5。
流动相B:乙腈
梯度如下：
时间(分钟) A% B%
0 80 20
5 80 20
25 30 70
30 30 70
流速:1.0ml/min；温度：30℃；波长：210nm；进样量：20ul ；运行时间：30min；样品溶液：称取样品15mg置10ml容量瓶，加乙腈超声溶解并稀释至刻度。
3、盐酸坦索罗辛纯度的HPLC检测方法：
色谱柱：Kromasil C18 5u 250×4.6mm；流动相:甲醇: 0.2M磷酸二氢钠=6:4；流速:1.0ml/min；检测器：UV210nm；温度：30℃；波长：210nm；进样量：20ul
实施例1
一种盐酸坦索罗辛的合成方法，所述的方法按以下步骤进行：
（1）缩合反应：在1000ml反应瓶中，加入RMBS（39.3g，98%，物质的量为0.245mol），EPEB 0.245mol，氢氧化钾0.3675mol和乙腈，其中乙腈的用量为RMBS和EPEB总质量的3倍，升温至40℃，反应15h，然后降温、过滤，滤液减压蒸馏回收乙腈，得缩合物中间体53.2g，见表1，缩合物中间体的纯度94.8%，收率为93.5%（以RMBS质量为基准），缩合物中间体无须纯化直接进行下一步氢化反应；
（2）氢化反应：取缩合物中间体50g，在1000ml不锈钢氢化反应釜中加入缩合物中间体质量3倍的乙醇（150g）作为溶剂，加入含钯5%的钯碳催化剂2.5g，分别用氮气和氢气置换3次，再缓慢升温到30℃，通氢反应的压力0.5Mpa，反应10h后降温，滤去催化剂，滤液减压回收乙醇，所得固体用200ml纯化水打浆，洗涤，过滤，滤饼经真空干燥得类白色坦索罗辛游离碱38.6g，纯度为96.3%，收率为98.0%，重复步骤（1）和步骤（2）获得足量的坦索罗辛游离碱备用；
（3）成盐反应：取坦索罗辛游离碱142.0g，加入乙醇568g，加到2000ml反应瓶中，搅拌升温至30℃溶解，缓慢滴加工业盐酸，至反应液pH=2.0，反应6h后降温，抽滤，滤饼用乙醇洗涤，干燥得盐酸坦索罗辛124.7g，纯度99.5%，收率为83.3%（以坦索罗辛游离碱计）。
实施例2、实施例3、实施例4、实施例5的基本操作步骤同实施例1，具体反应条件及结果见表1。
由表1表明，本发明的合成方法反应条件温和。反应过程中副产物少，中间产物的收率及纯度高，获得的终产物盐酸坦索罗辛具有产品纯度好，收率高。
表1 实施例1至实施例5的具体反应条件及结果

Claims (1)

1.一种如式(I)所示的盐酸坦索罗辛的合成方法，其特征在于，将如式(II)所示的苯磺酰胺先与如式(III)所示的溴醚在非质子极性溶剂中，在缚酸剂的存在下进行缩合反应得到如式(IV)所示的缩合物中间体，该缩合物中间体在有机溶剂中，在催化剂的存在下，一定的压力下通入氢气进行氢化反应后得到如式(V)所示的R-坦索罗辛游离碱，该R-坦索罗辛游离碱在有机溶剂中再与盐酸进行成盐反应得到如式(I)所示的盐酸坦索罗辛；
所述缩合反应中，非质子极性溶剂为四氢呋喃；非质子极性溶剂的用量为苯磺酰胺与溴醚加入质量总和的4倍，缚酸剂为氢氧化钾，苯磺酰胺与缚酸剂的物质的量比为1:2，苯磺酰胺与溴醚的物质的量比为1:1.25，缩合反应的温度为80℃，反应时间为12h；所述氢化反应中，有机溶剂为甲醇，有机溶剂的用量是缩合物中间体质量的5倍，催化剂为钯碳催化剂，催化剂中钯的含量为7％，催化剂用量为缩合物中间体质量的15％，氢化反应的压力为1.0Mpa，通氢反应时间为4h，反应温度为78℃；所述成盐反应中，有机溶剂为甲醇；有机溶剂用量为R-坦索罗辛游离碱质量的5倍，成盐反应的温度为78℃，盐酸为工业浓盐酸，盐酸加入量为加入盐酸至溶液pH值为2.5，成盐反应时间为2h；
或者，所述缩合反应中，非质子极性溶剂为二甲基甲酰胺，非质子极性溶剂的用量为苯磺酰胺与溴醚加入质量总和的8倍，缚酸剂为碳酸钠，苯磺酰胺与缚酸剂的物质的量比为1:2.5，苯磺酰胺与溴醚的物质的量比为1:1.5，缩合反应的温度为100℃，反应时间为10h；所述氢化反应中，有机溶剂为乙醇，有机溶剂的用量是缩合物中间体质量的6倍，催化剂为钯碳催化剂，催化剂中钯的含量为10％，催化剂用量为缩合物中间体质量的10％，氢化反应的压力为0.65Mpa，通氢反应时间为7h，反应温度为50℃；所述成盐反应中，有机溶剂为乙醇；有机溶剂用量为R-坦索罗辛游离碱质量的6倍，成盐反应的温度为50℃，盐酸为工业浓盐酸，盐酸加入量为加入盐酸至溶液pH值为2.2，成盐反应时间为5h。
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