CN104311467A - 管式反应连续制备维格列汀的方法及装置 - Google Patents

管式反应连续制备维格列汀的方法及装置 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种管式反应连续制备维格列汀的方法及装置，将3-氨基-1-金刚烷醇、1-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷溶于溶剂的混合溶液，再与碱、催化剂溶于溶剂的混悬液混合，然后经预热器预热，预热后的混合液进入20～100℃的管式反应器，物料在管式反应器内的停留时间为30min～180min，然后收集从管式反应器中排出的反应液并进行过滤、洗涤、提纯得产物。本发明大大提高了反应速度，缩短了生产周期，增大了处理量，能有效提高产能。另外通过控制反应温度、物料运动速度、投料比、催化剂用量、碱的用量，有效的避免副产物二取代物的生成。

Description

管式反应连续制备维格列汀的方法及装置
技术领域
本发明涉及一种在管式反应器中连续制备维格列汀的方法及装置。
背景技术
维格列汀由诺华公司开发，2007年获得欧盟批准上市。2011年8月15日CFDA正式批准维格列汀在中国上市。维格列汀可以与双胍类、噻唑烷二酮类、磺脲类药物联合用药治疗Ⅱ型糖尿病。维格列汀具有降低空腹及餐后血糖水平、餐后胰高血糖素分泌及提高β细胞功能的作用，为Ⅱ型糖尿病患者的治疗提供了新选择。维格列汀上市后销售增长强劲，2011年已达6.77亿美元，2012年前3季度合计销售就接近6.55亿美元。
近几年随着维格列汀专利期的临近，国内仿制药厂家加快了维格列汀的研发，维格列汀原料药的开发更是迫在眉睫。目前关于维格列汀原料药的制备方法主要有以下几个：
1999年诺华公司在中国申请的化合物专利“N-取代-2-氰基吡咯烷类化合物，专利号ZL99814202.6，是维格列汀的化合物专利。在专利中，诺华公司按照上述合成路线来制备维格列汀。方法采用传统的反应器，后处理采用制备色谱纯化的方法，操作复杂，成本高，不适合工业化的生产。
中国科学院上海有机化学研究所的申请号201210088062.3的专利申请请求保护一锅法制备维达列汀的工艺，用乙酰卤化物、四丁基碘化铵和3-胺基-1-金刚烷醇一锅反应，但收率较低、副产物多。
在随后的研究中诺华司专利ZL200710090496.6、西班牙Medchem S.A.公司专利US2008167479、捷克Zentiva公司专利WO2010022690A2、洛文尼亚的KRKA公司专利WO2011012322A2都对此路线的合成方法进行了改进，如改变反应溶剂、改变脱水剂等使其更加适合工业化生产的要求，但是都无法避免反应副产物二取代物的大量生成。
为了有效的控制副产物二取代物的生成印度SATYA-NARAYANA公司专利WO2011101861A1、意大利CHEMELECTIVA SRL公司专利WO2012004210A1提出了新的合成路线，虽然二取代物得到了控制，但是合成路线长收率低，大大提高了生产成本。MEDICHEM,S.A.的专利WO2008084383公开了一种高化学且对映体纯的维格列汀的制备方法，虽然纯度提高了，但需借助液相分离等，成本较高，不利于大规模生产。
发明内容
本发明的目的是克服上述不足而提供了一种管式反应连续制备维格列汀的方法及装置，工艺路线简单、生产安全稳定可靠、反应收率高、成本低、能够有效控制副产物二取代物。
本发明采取的技术方案为：
管式反应连续制备维格列汀的方法，包括步骤如下：
(1)将3-氨基-1-金刚烷醇、1-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷溶于溶剂的混合溶液，再与碱、催化剂溶于溶剂的混悬液混合，然后经预热器预热，3-氨基-1-金刚烷醇与1-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷的投料摩尔比为1～5:1；
(2)预热后的混合液进入20～100℃的管式反应器反应，物料在管式反应器内的停留时间为30min～180min，然后收集从管式反应器中排出的反应液并进行过滤、洗涤、提纯得产物。
上述方法中步骤(1)所述的3-氨基-1-金刚烷醇与1-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷的投料摩尔比优选1.5～3:1。混合后3-氨基-1-金刚烷醇的浓度范围为0.098g/ml～0.17g/ml，1-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷的浓度范围为0.1g/ml～0.034g/ml。所述的溶剂均优选为2-丁酮。所述的催化剂为碘化钾或碘化钠，优选碘化钾。碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、三丁胺、吡啶、氨基钠、氢化钠、氢化钾，优选碳酸钾。催化剂与1-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷的投料摩尔比为0.01～1:1，优选0.1:1。碱与1-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷的投料摩尔比为1～5:1，优选3:1。
所述的预热温度为20～100℃，优选50～70℃。
上述方法中步骤(2)所述的反应温度优选50～70℃。管式反应器内物料流速为0.1～0.8m/s，优选0.2～0.6m/s。管式反应器的管路长度为5～200m，优选6～50m。
物料在管式反应器内的停留时间优选60min。
所述的过滤、洗涤、提纯具体为：将排出管式反应器的反应液，过滤，滤饼用溶剂洗涤，将滤液和洗液转移至减压蒸发装置，减压蒸干加入溶媒溶解，再用碱的水溶液进行洗涤，干燥有机相，抽滤，蒸干滤液得维格列汀的粗品，送入精制工序。
本发明方法的反应式如下：
管式反应器连续制备维格列汀的装置，包括与反应物的计量泵连接的静态混合器，静态混合器通过预热器与管式反应器连接，管式反应器出口连接有反应液接收罐。
所述的反应物的计量泵有两个，一个是3-氨基-1-金刚烷醇、1-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷的混合溶液计量泵，另一个是碱、催化剂的混悬液计量泵。
本发明的有益效果是：
(1)通过控制反应温度、物料运动速度、投料比、催化剂用量、碱的用量，有效的避免副产物二取代物的生成。3-氨基-1-金刚烷醇与1-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷的配比是影响二取代杂质的关键因素之一，综合试验1～5:1是较佳的配比，超过此配比会造成3-氨基-1-金刚烷醇大量剩余，导致后处理时无法去除而影响了维格列汀的产品质量；催化剂的用量会影响反应的速率，但是对二取代物的生成量无明显影响；反应温度也是影响二取代杂质的关键因素之一，温度低时二聚体生成较多，从50℃～70℃二聚体的生成量基本一致。
(2)由于二取代物的生成量与1-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷浓度有较大关系，当一分子3-氨基-1-金刚烷醇与一分子1-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷反应会生成维格列汀，但是维格列汀会继续与一分子1-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷反应生成而取代杂质，而管式反应器能够有效的避免维格列汀与1-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷接触的几率，从而有效的避免了二取代物的生成。
(3)采用管式反应器，大大提高了反应速度，缩短了生产周期，增大了处理量，能有效提高产能。
本发明采用上述方法，反应的收率为70％～90％，二取代物的生成量为3％～10％。
附图说明
图1为本发明的装置结构图。
其中，1.3-氨基-1-金刚烷醇、1-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷的混合溶液计量泵，2.碱、催化剂的混悬液计量泵，3.静态混合器，4.预热器，5.管式反应器，6.反应液接收罐，101.静态混合器的物料入口，102.静态混合器的出口，201.预热器的入口，202.预热器的出口，301.管式反应器的入口，302.管式反应器的出口，401.反应液接收罐的入口，402.反应液接收罐的出口。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
管式反应器连续制备维格列汀的装置，包括与反应物的计量泵连接的静态混合器3，静态混合器3通过预热器4与管式反应器5连接，管式反应器5出口连接有反应液接收罐6。
所述的反应物的计量泵有两个，一个是3-氨基-1-金刚烷醇、1-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷的混合溶液计量泵1，另一个是碱、催化剂的混悬液计量泵2。
实施例1
采用图1所示的装置生产维格列汀，主要设备的结构参数如下：
管式反应器5的管道长度30m，预热器长1.0m，反应液接收罐的体积为200L；
步骤为：
(1)将3-氨基-1-金刚烷醇、1-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷溶于溶剂的混合溶液与碱、催化剂的混悬液混合，然后经预热器预热；
(2)预热后的混合液进入管式反应器，物料在管式反应器内的停留时间为60min，然后收集从管式反应器中排出的反应液并进行过滤、洗涤、提纯得产物。
工艺参数如下：
预热器温度为70℃，管式反应器温度为70℃，管路中物料的流速为0.5m/s。
3-氨基-1-金刚烷醇与1-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷摩尔比为2:1，3-氨基-1-金刚烷醇的浓度为0.13g/ml，1-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷的浓度为0.068g/ml，碳酸钾用量与1-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷的投料摩尔比为1:1，碘化钾的用量与1-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷的投料摩尔比为0.5:1，反应溶剂采用2-丁酮。
在此操作条件下维格列汀反应的收率为85％，二取代物的生成量为4.5％。
实施例2
采用图1所示的装置生产维格列汀，主要设备的结构参数如下：
管式反应器5的管道长度100m，预热器长1.0m，反应液接收罐的体积为200L；
步骤为：
(1)将3-氨基-1-金刚烷醇、1-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷溶于溶剂的混合溶液与碱、催化剂的混悬液混合，然后经预热器预热；
(2)预热后的混合液进入管式反应器，物料在管式反应器内的停留时间为100min，然后收集从管式反应器中排出的反应液并进行过滤、洗涤、提纯得产物。
工艺参数如下：
预热器温度为50℃，管式反应器温度为50℃，管路中物料的流速为0.5m/s。
3-氨基-1-金刚烷醇与1-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷摩尔比为3:1，3-氨基-1-金刚烷醇的浓度为0.15g/ml，1-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷的浓度为0.051g/ml，碳酸钾用量与1-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷的投料摩尔比为1:1，碘化钾的用量与1-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷的投料摩尔比为0.5:1，反应溶剂采用2-丁酮。
在此操作条件下维格列汀反应的收率为83％，二取代物的生成量为4.6％。
实施例3
采用图1所示的装置生产维格列汀，主要设备的结构参数如下：
管式反应器5的管道长度80m，预热器长1.0m，反应液接收罐的体积为200L；
步骤为：
(1)将3-氨基-1-金刚烷醇、1-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷溶于溶剂的混合溶液与碱、催化剂的混悬液混合，然后经预热器预热；
(2)预热后的混合液进入管式反应器，物料在管式反应器内的停留时间为150min，然后收集从管式反应器中排出的反应液并进行过滤、洗涤、提纯得产物。
工艺参数如下：
预热器温度为80℃，管式反应器温度为80℃，管路中物料的流速为0.5m/s。
3-氨基-1-金刚烷醇与1-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷摩尔比为5:1，3-氨基-1-金刚烷醇的浓度为0.17g/ml，1-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷的浓度为0.034g/ml，碳酸钾用量与1-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷的投料摩尔比为1:1，碘化钾的用量与1-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷的投料摩尔比为0.5:1，反应溶剂采用2-丁酮。
在此操作条件下维格列汀反应的收率为82.5％，二取代物的生成量为4.6％。
经精制纯化后，得白色的维格列汀产品，HPLC(99.5％)，MP148-150℃。
IR(KBr，cm-1)3293,2915,2848,2241,1656,1405。1HNMR(300MHz，d6-DMSO)1.44-1.49(m，14H)，1.97-2.02(m，2H),2.10-2.14(m，4H)，3.26-3.32(t，2H)3.44-3.63(m，2H)，4.70-4.73(t，1H)。13CNMR(75MHz，d6-DMSO)δ22.07，34.22，38.79，39.00，39.21，39.43，39.64，39.85，40.06，44.62，47.09，47.09，47.16，52.27，68.39，120.03，171.32。MS(m/z):304.2[M+1]，305.2[M+2]。

Claims (10)

1.管式反应连续制备维格列汀的方法，其特征是，包括步骤如下：
(1)将3-氨基-1-金刚烷醇、1-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷溶于溶剂的混合溶液，再与碱、催化剂溶于溶剂的混悬液混合，然后经预热器预热，3-氨基-1-金刚烷醇与1-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷的投料摩尔比为1～5:1；
(2)预热后的混合液进入20～100℃的管式反应器，物料在管式反应器内的停留时间为30min～180min，然后收集从管式反应器中排出的反应液并进行过滤、洗涤、提纯得产物。
2.根据权利要求1所述的管式反应连续制备维格列汀的方法，其特征是，步骤(1)所述的3-氨基-1-金刚烷醇与1-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷的投料摩尔比选1.5～3:1。
3.根据权利要求1所述的管式反应连续制备维格列汀的方法，其特征是，步骤(1)混合后3-氨基-1-金刚烷醇的浓度范围为0.098g/ml～0.17g/ml，1-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷的浓度范围为0.1g/ml～0.034g/ml。
4.根据权利要求1所述的管式反应连续制备维格列汀的方法，其特征是，所述的催化剂为碘化钾或碘化钠，催化剂与1-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷的投料摩尔比为0.01～1:1。
5.根据权利要求1所述的管式反应连续制备维格列汀的方法，其特征是，所述的碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、三丁胺、吡啶、氨基钠、氢化钠、氢化钾，碱与1-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷的投料摩尔比为1～5:1。
6.根据权利要求1所述的管式反应连续制备维格列汀的方法，其特征是，所述的预热温度为20～100℃。
7.根据权利要求1所述的管式反应连续制备维格列汀的方法，其特征是，步骤(2)所述的反应温度选50～70℃。
8.根据权利要求1所述的管式反应连续制备维格列汀的方法，其特征是，管式反应器内物料流速为0.1～0.8m/s。
9.实现权利要求1所述的管式反应连续制备维格列汀的方法的装置，其特征是，包括与反应物的计量泵连接的静态混合器，静态混合器通过预热器与管式反应器连接，管式反应器出口连接有反应液接收罐。
10.根据权利要求9所述的装置，其特征是，所述的反应物的计量泵有两个，一个是3-氨基-1-金刚烷醇、1-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷的混合溶液计量泵，另一个是碱、催化剂的混悬液计量泵。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105153165A (zh) * 2015-07-30 2015-12-16 上海医药集团青岛国风药业股份有限公司 一种维格列汀杂质的制备方法
CN107325010A (zh) * 2017-08-14 2017-11-07 四川众邦制药有限公司 一种金刚烷醇的安全制备方法及装置
CN109867263A (zh) * 2019-04-15 2019-06-11 包头市海科福鹏电子材料有限公司 一种用于乙硼烷合成的二段式管式连续反应系统及乙硼烷的合成方法
CN111250027A (zh) * 2020-03-05 2020-06-09 内蒙古兰格生物科技有限公司 药物中间体反应管及生产线

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103130653A (zh) * 2011-11-22 2013-06-05 上海氯碱化工股份有限公司 管式反应器连续生产乙烯胺的方法及装置
WO2013179300A2 (en) * 2012-05-04 2013-12-05 Megafine Pharma (P) Ltd. A process for the preparation of vildagliptin and its intermediate thereof

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103130653A (zh) * 2011-11-22 2013-06-05 上海氯碱化工股份有限公司 管式反应器连续生产乙烯胺的方法及装置
WO2013179300A2 (en) * 2012-05-04 2013-12-05 Megafine Pharma (P) Ltd. A process for the preparation of vildagliptin and its intermediate thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
覃光明，等: "《含能化合物合成反应与过程》", 31 May 2011, 化学工业出版社, article "8 强放热管式反应过程", pages: 301 *

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105153165A (zh) * 2015-07-30 2015-12-16 上海医药集团青岛国风药业股份有限公司 一种维格列汀杂质的制备方法
CN105153165B (zh) * 2015-07-30 2017-08-29 上海医药集团青岛国风药业股份有限公司 一种维格列汀杂质的制备方法
CN107325010A (zh) * 2017-08-14 2017-11-07 四川众邦制药有限公司 一种金刚烷醇的安全制备方法及装置
CN109867263A (zh) * 2019-04-15 2019-06-11 包头市海科福鹏电子材料有限公司 一种用于乙硼烷合成的二段式管式连续反应系统及乙硼烷的合成方法
CN109867263B (zh) * 2019-04-15 2023-07-25 包头市海科福鹏电子材料有限公司 一种用于乙硼烷合成的二段式管式连续反应系统及乙硼烷的合成方法
CN111250027A (zh) * 2020-03-05 2020-06-09 内蒙古兰格生物科技有限公司 药物中间体反应管及生产线
CN111250027B (zh) * 2020-03-05 2022-03-11 内蒙古兰格生物科技有限公司 药物中间体反应管及生产线

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