CN103910695B - 一种非布索坦的合成方法 - Google Patents

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    • C07D277/02Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
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    • C07D277/56Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Abstract

本发明公开了一种非布索坦的合成方法,主要包括:1)以式Ⅱ化合物4-羟基硫代苯甲酰胺为原料,通过环化反应制备得到式Ⅲ化合物;2)使式Ⅲ化合物发生亲核芳香取代反应,得到式Ⅳ化合物;3)使式Ⅳ化合物发生取代反应,得到式Ⅴ化合物;4)使式Ⅴ化合物发生氰基化反应,得到式Ⅵ化合物;5)使式Ⅵ化合物发生水解反应,得到式Ⅰ化合物非布索坦。本发明的制备方法具有工艺简单、适于工业化生产的优点,所合成的产品非布索坦具有纯度高、收率高的优点。

Description

一种非布索坦的合成方法
技术领域
[0001] 本发明涉及抗痛风药物技术领域,具体涉及一种非布索坦的合成方法。
背景技术
[0002] 痛风的发生是由于体内产生尿酸过多及肾脏清除能力下降,尿酸体内蓄积,导致 尿酸盐结晶在关节及各脏器沉积。因此,痛风的治疗通常采取的手段是:促进尿酸排泄和抑 制尿酸生成,并采用适当措施改善相关症状。
[0003] 体内尿酸的生成与嘌呤代谢有关,在嘌呤代谢的最后步骤中,次黄嘌呤在黄嘌呤 氧化还原酶(XOR)的作用下生成黄嘌呤,再进一步生成尿酸,抑制该酶的活性可以有效的 减少尿酸的生成。非布索坦为目前世界上最新研制的XOR抑制剂,其通过高度选择性地作 用于该氧化酶,减少体内尿酸合成,降低尿酸浓度,从而有效治疗通风疾病。
[0004] 非布索坦的化学名为:2-[3_氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸;分 子式:C 16H16N2O3S ;分子量:316. 3748。化学结构式如下式(I )表不:
[0005]
Figure CN103910695BD00041
[0006]目前,根据起始原料的不同,对非布索坦合成方法的研宄主要分为两大类,一类是 以硝基苯化合物作为起始原料,如W09209279,其公开了以硝基苯为原料,反应得到非布索 坦,合成路线如下:
[0007]
Figure CN103910695BD00051
[0008] 另一类是以苯酚类化合物为起始原料,如JP06329647、JP10045733和JP10139770 公开了以领氯苯酚为原料合成非布索坦,合成路线如下:
[0009] 路线 1 :
Figure CN103910695BD00052
[0011] 路线 2:
[0012]
Figure CN103910695BD00061
[0013] 虽然以上两类合成路线都得到了非布索坦,但是均存在以下缺点:
[0014] 1)工艺过程繁琐,合成过程中产生的酸性废液较多,对环境污染严重;而且最终 产品的收率较低,工业化可行性低。
[0015] 2)合成过程中采用氰化钾KCN引入氰基,氰化钾KCN为剧毒物质,工艺过程中的废 水难以处理。
[0016] 综上所述,目前非布索坦的合成方法存在工艺复杂、环境污染严重、产品收率低、 产品纯度低的缺点。
发明内容
[0017] 针对现有技术存在的上述不足,本发明的目的是提供一种工艺简单、减少污染、适 于工业化生产的非布索坦的合成方法。
[0018] 实现上述目的,本发明采用如下技术方案:
[0019] 一种非布索坦的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
[0020]
Figure CN103910695BD00071
[0022] 进一步,具体包括如下步骤:
[0023] 1)制备2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯盐酸盐(环化反应):
[0024] 按照质量体积比为1~2kg: 5~6L的比例,将式II化合物4-羟基硫代苯甲酰胺 溶解于无水乙醇中,边搅拌边升温至70~80°C,在升温的过程中向体系中加入2-氯乙酰乙 酸乙酯回流反应3~5h,待反应结束后,将体系温度降至10~20°C,搅拌析晶,过滤,热风 烘干,得到式III化合物;
[0025] 其中,式II化合物与2-氯乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1 :1~1. 2 ;
[0026] 2)制备2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4_甲基噻唑-5-羧酸乙酯(亲电芳香取代反 应):
[0027] 将步骤1)得到的式III化合物和乌洛托品按摩尔比为1:0. 5~2. 5的比例混合均 匀,备用;
[0028] 在室温下,将硫酸和磷酸搅拌混合均匀,再在混合溶液中加入五氧化二磷,边搅 拌边加热,待反应体系温度升至70~90°C时,向体系中加入上述混合物,控制体系温度为 90 ± 5°C,回流反应5~6h后,将体系温度降至70°C向其中滴加溶剂量2~3倍的纯净水以 终止反应,滴加完毕后将体系温度降至10~20°C,继续搅拌5h,离心分离,用水洗至pH = 5~7,热风烘干,得到式IV化合物;
[0029] 其中硫酸、磷酸和五氧化二磷的用量比为IL : 10~30L:1~3. 5kg ;
[0030] 3)制备2-(3-醛基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(取代反应):
[0031] 在避光条件下,按照质量体积比为1~2kg:6~IOL的比例,在搅拌条件下将步骤 2)得到的式IV化合物加入DMF中,继续搅拌至反应体系溶清,然后向体系中按照质量比为 18~22:1~2的比例加入无水碳酸钾和碘化钾,避光反应并升温;在升温的过程中,按照 质量体积比为1~2kg:0. 6~0. 8L的比例,将卤代异丁烷和DMF混合,得到的卤代异丁烷 /DMF溶液,避光放置;当体系温度升至70 ± 5°C后,在避光条件下将卤代异丁烷/DMF溶液滴 加入反应体系中,滴加完毕后在70 ±5°C下保温反应5~7h,反应结束后趁热过滤反应液, 收集滤液并将其降至室温,再继续用盐水降至-5~5°C后,搅拌析晶至少6h,过滤,热风烘 干,得到式V化合物;
[0032] 4)制备2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4_甲基噻唑-5-羧酸乙酯(氰基化反 应):
[0033] 将乙酸和乙酸酐按照体积比为22~27:1~2的比例搅拌混合均匀,再向混合溶 液中加入步骤3)得到的式V化合物,其中混合溶液和式V化合物的体积质量比为10~ 12L:1 ~2kg ;
[0034] 搅拌并升温至反应体系温度为45°C后,向反应体系中加入质量比为1~2:1. 2~ 1. 7的盐酸羟胺和无水乙酸钠,其中盐酸羟胺和无水乙酸钠的总质量与V化合物的质量的 比为1~1. 2:1~L 3 ;
[0035] 继续搅拌并升温至100~110°C,回流反应3~5h后,反应结束,将反应体系降温 至10~20°C,再向其中加入混合溶剂量3~4倍量的纯净水,打浆搅拌5~6h,离心分离, 热风烘干,得到式VI化合物;
[0036] 5)制备2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸(水解反应):
[0037] 在搅拌条件下,向四氢呋喃中加入式VI化合物,再加入无水乙醇,其中四氢呋喃、 式V化合物和无水乙醇的用量比例为50L :25kg : 100L ;
[0038] 继续搅拌升温至反应体系温度为60~70°C时,按照VI化合物和氢氧化钠溶液的 体积质量比为3~4L: 1~2kg的比例向体系中滴加 lmol/L的氢氧化钠溶液,继续回流反 应,待反应液澄清后,再向反应体系中倒入氢氧化钠体积0. 16倍量lmol/L的盐酸;然后降 温至30~40°C,再以20L/h的滴加速度向体系中滴加碱液体积0. 84倍量的lmol/L的盐 酸,滴加完毕后,搅拌析晶3~5h,过滤,用蒸馏水洗至pH = 5~7,热风干燥,得式I化合 物非布索坦。
[0039] 作为优化,所述步骤1)中2-氯乙酰乙酸乙酯的加入分两次进行,首先在体系温度 升至70~75°C时,滴加2-氯乙酰乙酸乙酯总质量的1/3,同时停止外浴加热,待回流反应 稳定后,外浴加热至体系温度达到80°C时,再向反应体系中滴加完剩余的2-氯乙酰乙酸乙 酯。
[0040] 作为优化,所述步骤2)中化合物II和乌洛托品的混合物分多次加入反应体系中, 每次添加5kg,间隔时间无限制,以控制温度为原则。
[0041] 作为优化,所述步骤3)中卤代异丁烷为溴代异丁烷或者氯代异丁烷。
[0042] 作为优化,所述步骤3)中卤代异丁烷/DMF溶液的滴加速度为40L/h。
[0043] 相比现有技术,本发明具有如下有益效果:
[0044] (1)制备式IV化合物的过程中采用无机酸磷酸和硫酸作为溶剂,提高了对原料的 利用率,降低了物料成本,简化了后处理方式,相比于现有技术中以有机酸作为溶剂,本发 明具有废液处理简单的优点。
[0045] (2)制备中间体式VI化合物的过程中以乙酸和乙酸酐混合液作为溶剂体系,去除 了繁琐的中间体和溶剂体系的无水操作,使合成工艺更为简单,缩短了生产周期,提高了产 品收率,节约了成本。
[0046] (3)本发明的合成过程中,均采用环境友好的溶剂体系,而且对部分溶剂进行回收 利用,从而节约了成本,减少了溶剂挥发对环境产生的危害,达到了绿色环保化工的目的。
[0047] (4)制备式III化合物的过程中,2-氯乙酰乙酸乙酯的加入分两次进行,在体系温 度达到70~75°C时首先添加2-氯乙酰乙酸乙酯总质量的1/3,同时停止外浴加热,待20~ 30min后回流反应稳定后,再向体系中加入剩余的2-氯乙酰乙酸乙酯,这样份分两次加入 可以避免反应温度过高导致反应不稳定问题,从而保证了产物的纯度和收率。
[0048] (5)制备式IV化合物的过程中,化合物II 2- (4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸 乙酯盐酸盐和乌洛托品的混合物分多次加入反应体系中,每次添加5kg,这样可以使加入 的物料之间反应完全,提高了反应物料的利用率、提高了产物的收率,同时避免反应剧烈放 热。
具体实施方式
[0049] 下面结合具体实施例对本发明做进一步详细说明。
[0050] 一种非布索坦的制备方法,包括如下步骤:
Figure CN103910695BD00091
[0052] 实例 1 :
[0053] 1)制备2-(4-羟基苯基)-4_甲基噻唑-5-羧酸乙酯盐酸盐:
[0054] 向干燥洁净装有温度计、搅拌器的500L搪瓷反应釜内抽入250L无水乙醇,开启搅 拌,从固体加料口向反应釜内加入50kg的4-羟基硫代苯甲酰胺,继续搅拌并开启外浴升 温,升温过程中向100L干燥洁净的高位罐中抽入59kg的2-氯乙酰乙酸乙酯,当体系温度 升至50°C左右时体系溶清,继续升温至体系温度为70°C时开始滴加20kg的2-氯乙酰乙酸 乙酯,当体系浑浊(体系浑浊是由于回流反应剧烈,并且洗出大量固体,此时应保证匀速搅 拌)立即停止滴加,同时停止外浴加热,待回流稳定(过程大概持续10~20min),外浴加热 至体系温度为80°C时保温,并继续滴加完剩余的2-氯乙酰乙酸乙酯,在75°C下回流5h完 成反应,HPLC跟踪反应体系原料含量< 0. 5%,将体系温度逐步降至10°C后,搅拌析晶2h, 过滤(压滤),滤饼用25L无水乙醇淋洗后,将滤饼在50°C下热风烘干得到黄色固体77kg, 即为式III化合物2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯盐酸盐,其收率为90 %,HPLC 纯度多99%,产品干燥密封保存备用。
[0055]
Figure CN103910695BD00101
[0056] 2)制备2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯:
[0057] 取步骤1)得到的式III化合物2- (4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯盐酸盐 50kg和40kg的乌洛托品HMTA充分混匀,备用。
[0058] 在室温下,向干燥洁净装有温度计、推进式搅拌器的500L搪瓷反应釜内抽入150L 体积比为1:10的硫酸和磷酸,开启搅拌,然后向反应釜内加入13. 65kg五氧化二磷,继续 搅拌并升温,待反应体系温度升至70°C时,从固体加料漏斗分次加入上述混合物,每次加 5kg,在加入混合物的过程中反应体系会剧烈放热,所以此过程需要控制体系温度不能高于 110°C,在加入混合物后接下来过程中温度下降到88°C时,继续进行分批投料工作,直至混 合物加入完毕后;控制反应体系在90±5°C保温反应5h,HPLC跟踪反应直至原料含量小于 1%,将反应体系温度降至70°C后,停止加热,以50L/h的滴加速度向体系中缓慢滴加纯净 水300L以终止反应,控制内温小于100°C,滴加完将体系温度降至10°C后继续搅拌5h,将 反应液离心分离,离心后的固体用300L纯净水打浆后再次离心(视离心固体状态定),用 水洗至pH = 7,将离心固体在75±5°C下热风干燥得到土黄色固体44kg,即为式IV化合物 2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯,收率80 %,HPLC纯度彡90 %,产品 干燥密封保存备用。
[0059]
Figure CN103910695BD00102
[0060] 3)制备2-(3-醛基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯:
[0061] 向干燥洁净装有温度计、推进式搅拌器的500L搪瓷反应釜内抽入180L DMF,开启 搅拌,加入步骤2)得到的式IV化合物2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙 醋30kg继续搅拌至体系溶清后,向其中加入无水碳酸钾35. 6kg和碘化钾I. 71kg,体系黄 色浑浊,避光反应并加热,将反应体系温度升至70°C,在升温的过程中将35. 3kg溴代异丁 烷21. 20LDMF抽入高位瓶中充分混合,避光放置;当反应体系的温度升至68°C后,以40L/ h的速度向反应体系中滴加溴代异丁烷/DMF溶液(滴加的过程和反应过程都应避光,以防 止溴代异丁烷见光分解),滴加完毕后在70±5°C下保温反应5h,HPLC跟踪原料剩余小于 1 %,反应结束,趁热过滤反应液以滤掉固体无机盐,然后用70°C的DMF27L淋洗滤饼并收集 滤液,然后将滤液转入另一台带-10~100°C温度计、推进式搅拌500L搪瓷反应釜中搅拌 下自然降温至室温后,用盐水降温,控制体系温度为-5~5°C后,继续搅拌析晶7h,过滤、 50 ±5°C下热风干燥得到黄色固体产物32. 2kg,即为式V化合物2-(3-醛基-4-异丁氧基苯 基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯,收率90%,HPLC纯度彡95%。
[0062]
Figure CN103910695BD00111
[0063] 4)制备2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4_甲基噻唑-5-羧酸乙酯:
[0064] 向干燥洁净装有温度计、搅拌的500L搪瓷反应釜内抽入150L体积比22:1的乙酸 和乙酸酐,开启搅拌,向体系中加入20kg步骤3)得到的式V化合物2-(3-醛基-4-异丁 氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯升温,升温至45°C时反应体系溶清,再向反应体系中 加入6kg盐酸羟胺和7. 8kg无水乙酸钠,继续搅拌并升温至100°C体系溶清,回流反应3h, HPLC跟踪原料< 0. 5%,反应结束后用水浴将反应液降至18°C,降温过程中析出大量白色 固体,注意搅拌情况,降至室温后加入450L纯净水,打衆搅拌5h,离心分离,在75 ± 5°C热风 烘干得到类白色固体产品19. 43kg,即为式VI化合物2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲 基噻唑-5-羧酸乙酯,收率98%,HPLC纯度95±5%。
Figure CN103910695BD00112
[0066] 5)制备2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸:
[0067] 向干燥洁净装有温度计、推进式搅拌的500L搪瓷反应釜内抽入50L四氢呋喃,开 启搅拌加入25kg式VI化合物2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯, 再向反应釜中抽入IOOL无水乙醇,体系为白色浑浊液,继续搅拌并升温,当温度升至50°C 时体系溶清为黄绿色清液,继续升温至反应体系温度为60°C (此时外部温度为75~80°C ) 时,以150L/h的滴加速度向反应体系中滴加 lmol/L的氢氧化钠水溶液87. 2L,滴加完毕 后60°C下保温回流反应,反应过程中时刻注意观察体系情况,反应体系溶清后立即向体系 中倾倒入lmol/L的盐酸13. 95L,HPLC检测反应情况,然后水浴降温至体系温度为30°C,以 20L/h的滴加速度向体系中继续滴加 lmol/L的盐酸73. 24L,在滴加过程中会生成大量白色 固体时,此时应搅拌均匀缓慢滴加,滴毕降温至KTC后,搅拌析晶3h,将反应液离心分离, 并用纯净水洗至PH = 7,最后在50±5°C下热风烘干得到白色固体22. 5kg,即为式I化合物 非布索坦,收率 98 % ; IHNMR (CDC13) δ : L 12 (d, 6H),2. 16 ~2. 32 (m, 1H),2. 84 (s, 3H),3. 90 (d, 2H), 7. 04 (d, 1H), 8. 10 (m, 1H), 8. 20 (d, 1H) ;IR(KBr) v (cm-1) :3459. 7, 2962. 2, 2875. 4, 2 227. 4, 1700. 9, 1681. 6, 1604. 5, 1427. I, 1128. 2, 827. 3 ;HRMS(m/z) = 316. 08〇
Figure CN103910695BD00121
[0069] 实例 2 :
[0070] 1)制备2-(4-羟基苯基)-4_甲基噻唑-5-羧酸乙酯盐酸盐:
[0071] 向干燥洁净装有温度计、搅拌器的500L搪瓷反应釜内抽入260L无水乙醇,开启搅 拌,从固体加料口向反应釜内加入50kg的4-羟基硫代苯甲酰胺,继续搅拌并开启外浴升 温,升温过程中向100L干燥洁净的高位罐中抽入60kg的2-氯乙酰乙酸乙酯,当体系温度 升至50°C左右时体系溶清,继续升温至体系温度为72°C时开始滴加20kg的2-氯乙酰乙酸 乙酯,当体系浑浊(体系浑浊是由于回流反应剧烈,并且洗出大量固体,此时应保证匀速搅 拌)立即停止滴加,同时停止外浴加热,待回流稳定(过程大概持续10~20min),外浴加 热至体系温度为80°C时保温,并继续滴加完剩余的2-氯乙酰乙酸乙酯,在77°C下回流4h 完成反应,HPLC跟踪反应体系原料含量< 0. 5%,将体系温度逐步降至15°C后,搅拌析晶 2h,过滤(压滤),滤饼用25L无水乙醇淋洗后,将滤饼在50±5°C下热风烘干得到黄色固体 78. lkg,即为式III化合物2- (4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯盐酸盐,其收率91 %, HPLC纯度多99 %,产品干燥密封保存备用。
[0072]
Figure CN103910695BD00122
[0073] 2)制备2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4_甲基噻唑-5-羧酸乙酯:
[0074] 取步骤1)得到的式III化合物2- (4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯盐酸盐 50kg和50kg的乌洛托品HMTA充分混匀,备用。
[0075] 在室温下,向干燥洁净装有温度计、推进式搅拌器的500L搪瓷反应釜内抽入150L 体积比为1:15的硫酸和磷酸,开启搅拌,然后向反应釜内加入15. 47kg五氧化二磷,继续 搅拌并升温,待反应体系温度升至78°C时,从固体加料漏斗分次加入上述混合物,每次加 5kg,在加入混合物的过程中反应体系会剧烈放热,所以此过程需要控制体系温度不能高于 110°C,在加入混合物后接下来过程中温度下降到90°C时,继续进行分批投料工作,直至混 合物加入完毕后;控制反应体系在90±5°C保温反应5h,HPLC跟踪反应直至原料含量小于 1%,将反应体系温度降至70°C后,停止加热,以50L/h的滴加速度向体系中缓慢滴加纯净 水300L以终止反应,控制内温小于100°C,滴加完将体系温度降至16°C后继续搅拌5h,将反 应液离心分离,离心后的固体用300L纯净水打浆后再次离心(视离心固体状态定),用水洗 至pH = 6,离心母液暂存至产品检验合格后中和排放;将离心固体在75 ± 5 °C下热风干燥得 到土黄色固体45kg,即为式IV化合物2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙 酯,收率81. 8 %,HPLC纯度彡90 %,产品干燥密封保存备用。
[0076:
Figure CN103910695BD00131
[0077] 3)制备2-(3-醛基-4-异丁氧基苯基)-4_甲基噻唑-5-羧酸乙酯:
[0078] 向干燥洁净装有温度计、推进式搅拌器的500L搪瓷反应釜内抽入210L DMF,开启 搅拌,加入步骤2)得到的式IV化合物2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙 醋30kg继续搅拌至体系溶清后,向其中加入无水碳酸钾34. 2kg和碘化钾I. 71kg,体系黄 色浑浊,避光反应并加热,将反应体系温度升至70°C,在升温的过程中将35. 3kg溴代异丁 烷28. 24LDMF抽入高位瓶中充分混合,避光放置;当反应体系的温度升至70°C后,以40L/ h的速度向反应体系中滴加溴代异丁烷/DMF溶液(滴加的过程和反应过程都应避光,以防 止溴代异丁烷见光分解),滴加完毕后在70±5°C下保温反应5h,HPLC跟踪原料剩余小于 1 %,反应结束,趁热过滤反应液以滤掉固体无机盐,然后用70°C的DMF27L淋洗滤饼并收集 滤液,然后将滤液转入另一台带-10~100°C温度计、推进式搅拌500L搪瓷反应釜中搅拌 下自然降温至室温后,用盐水降温,控制体系温度为-5~5°C后,继续搅拌析晶8h,过滤、 50 ±5°C下热风干燥得到黄色固体产物32. 02kg,即为式V化合物2-(3-醛基-4-异丁氧基 苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯,收率89. 5%,HPLC纯度彡95%。
[0079]
Figure CN103910695BD00141
[0080] 4)制备2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯:
[0081] 向干燥洁净装有温度计、搅拌的500L搪瓷反应釜内抽入150L体积比为27:2的 乙酸和乙酸酐,开启搅拌,向体系中加入步骤3)得到的式V化合物2- (3-醛基-4-异丁 氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯升温,升温至45°C时反应体系溶清,再向反应体系 中加入6kg盐酸羟胺和3. 9kg无水乙酸钠,继续搅拌并升温至105°C体系溶清,回流反应 4h,HPLC跟踪原料< 0. 5%,反应结束后用水浴将反应液降至室温20°C,降温过程中析出 大量白色固体,注意搅拌情况,降至室温后加入500L纯净水,打浆搅拌5. 5h,离心分离,在 75±5°C热风烘干得到类白色固体产品14. 87kg,即为式VI化合物2-(3-氰基-4-异丁氧基 苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯,收率98 %,HPLC纯度95 ± 5 %。
[0082]
Figure CN103910695BD00142
[0083] 5)制备2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4_甲基噻唑-5-羧酸:
[0084] 向干燥洁净装有温度计、推进式搅拌的500L搪瓷反应釜内抽入50L四氢呋喃,开 启搅拌加入25kg式VI化合物2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯, 再向反应釜中抽入100L无水乙醇,体系为白色浑浊液,继续搅拌并升温,当温度升至50°C 时体系溶清为黄绿色清液,继续升温至反应体系温度为60°C (此时外部温度为75~80°C ) 时,以150L/h的滴加速度向反应体系中添加 lmol/L的氢氧化钠水溶液75L,滴加完毕后 60°C下保温回流反应,反应过程中时刻注意观察体系情况,反应体系溶清后立即向体系中 倾倒入lmol/L的盐酸12L,HPLC检测反应情况,然后水浴降温至体系温度为30~40°C,以 20L/h的滴加速度向体系中继续滴加 lmol/L的盐酸63L,在滴加过程中会生成大量白色固 体时,此时应搅拌均匀缓慢滴加,滴毕降温至17°C后,搅拌析晶3. 5h,将反应液离心分离, 并用纯净水洗至pH = 6,最后在50±5°C下热风烘干得到白色固体22. 45kg,即为式I化合 物非布索坦,收率97. 8%。
[0085]
Figure CN103910695BD00151
[0086] 实例 3 :
[0087] 1)制备2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯盐酸盐:
[0088] 向干燥洁净装有温度计、搅拌器的500L搪瓷反应釜内抽入250L无水乙醇,开启搅 拌,从固体加料口向反应釜内加入50kg的4-羟基硫代苯甲酰胺,继续搅拌并开启外浴升 温,升温过程中向100L干燥洁净的高位罐中抽入65kg的2-氯乙酰乙酸乙酯,当体系温度 升至50°C左右时体系溶清,继续升温至体系温度为75°C时开始滴加22kg的2-氯乙酰乙酸 乙酯,当体系浑浊(体系浑浊是由于回流反应剧烈,并且洗出大量固体,此时应保证匀速搅 拌)立即停止滴加,同时停止外浴加热,待回流稳定(过程大概持续10~20min),外浴加热 至体系温度为80°C时保温,并继续滴加完剩余的2-氯乙酰乙酸乙酯,在80°C下回流3h完 成反应,HPLC跟踪反应体系原料含量< 0. 5%,将体系温度逐步降至20°C后,搅拌析晶2h, 过滤(压滤),将滤饼在50°C下热风烘干得到黄色固体79kg,即为式III化合物2- (4-羟基苯 基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯盐酸盐,其收率92%,HPLC纯度彡99%,产品干燥密封保存
Figure CN103910695BD00152
备用。
[0089]
[0090] 2)制备2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯:
[0091 ] 取步骤1)得到的式III化合物2- (4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯盐酸盐 50kg和125kg的乌洛托品HMTA充分混匀,备用。
[0092] 在室温下,向干燥洁净装有温度计、推进式搅拌器的500L搪瓷反应釜内抽入150L 体积比为1:30的硫酸和磷酸,开启搅拌,然后向反应釜内加入34. 84kg五氧化二磷,继续 搅拌并升温,待反应体系温度升至90°C时,从固体加料漏斗分次加入上述混合物,每次加 5kg,在加入混合物的过程中反应体系会剧烈放热,所以此过程需要控制体系温度不能高于 110°C,在加入混合物后接下来过程中温度下降到95°C时,继续进行分批投料工作,直至混 合物加入完毕后;控制反应体系在90±5°C保温反应5h,HPLC跟踪反应直至原料含量小于 1%,将反应体系温度降至70°C后,停止加热,以50L/h的滴加速度向体系中缓慢滴加纯净 水450L以终止反应,控制内温小于100°C,滴加完将体系温度降至20°C后继续搅拌5h,将反 应液离心分离,离心后的固体用450L纯净水打浆后再次离心(视离心固体状态定),用水洗 至pH = 7,离心母液暂存至产品检验合格后中和排放;将离心固体在75±5°C下热风干燥得 到土黄色固体44. 5kg,即为式IV化合物2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙 酯,收率80. 9 %,HPLC纯度彡90 %,产品干燥密封保存备用。
[0093]
Figure CN103910695BD00161
[0094] 3)制备2-(3-醛基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯:
[0095] 向干燥洁净装有温度计、推进式搅拌器的500L搪瓷反应釜内抽入300L DMF,开启 搅拌,加入步骤2)得到的式IV化合物2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙 醋30kg继续搅拌至体系溶清后,向其中加入无水碳酸钾37. 62kg和碘化钾I. 71kg,体系黄 色浑浊,避光反应并加热,将反应体系温度升至70°C,在升温的过程中将35. 3kg溴代异丁 烷12. 36LDMF抽入高位瓶中充分混合,避光放置;当反应体系的温度升至75°C后,以40L/ h的速度向反应体系中滴加溴代异丁烷/DMF溶液(滴加的过程和反应过程都应避光,以防 止溴代异丁烷见光分解),滴加完毕后在70±5°C下保温反应5h,HPLC跟踪原料剩余小于 1 %,反应结束,趁热过滤反应液以滤掉固体无机盐,然后用70°C的DMF27L淋洗滤饼并收集 滤液,然后将滤液转入另一台带-10~100°C温度计、推进式搅拌500L搪瓷反应釜中搅拌 下自然降温至室温后,用盐水降温,控制体系温度为-5~5°C后,继续搅拌析晶12h,过滤、 50 ±5°C下热风干燥得到黄色固体产物32. 6kg,即为式V化合物2-(3-醛基-4-异丁氧基苯 基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯,收率90%,HPLC纯度彡95%。
[0096]
Figure CN103910695BD00162
[0097] 4)制备2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4_甲基噻唑-5-羧酸乙酯:
[0098] 向干燥洁净装有温度计、搅拌的500L搪瓷反应釜内抽入150L体积比为27:2的乙 酸和乙酸酐,开启搅拌,向体系中加入20kg步骤3)得到的式V化合物2-(3-醛基-4-异 丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯升温,升温至45°C时反应体系溶清,再向反应体 系中加入6kg盐酸羟胺和10. 2kg无水乙酸钠,继续搅拌并升温至IKTC体系溶清,回流反 应5h,HPLC跟踪原料< 0. 5%,反应结束后用水浴将反应液降至室温20°C,降温过程中析 出大量白色固体,注意搅拌情况,降至室温后加入600L纯净水,打浆搅拌6h,离心分离,在 75 ± 5°C热风烘干得到类白色固体产品19. 5kg,即为式VI化合物2- (3-氰基-4-异丁氧基苯 基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯,收率98. 3%,HPLC纯度95±5%。
[0099]
Figure CN103910695BD00171
[0100] 5)制备2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸:
[0101] 向干燥洁净装有温度计、推进式搅拌的500L搪瓷反应釜内抽入50L四氢呋喃,开 启搅拌加入25kg式VI化合物2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯, 再向反应釜中抽入100L无水乙醇,体系为白色浑浊液,继续搅拌并升温,当温度升至50°C 时体系溶清为黄绿色清液,继续升温至反应体系温度为60°C (此时外部温度为75~80°C ) 时,以150L/h的滴加速度向反应体系中添加 lmol/L的氢氧化钠水溶液100L,滴加完毕后 60°C下保温回流反应,反应过程中时刻注意观察体系情况,反应体系溶清后立即向体系中 倾倒入lmol/L的盐酸16L,HPLC检测反应情况,然后水浴降温至体系温度为30~40°C,以 20L/h的滴加速度向体系中继续滴加 lmol/L的盐酸84L,在滴加过程中会生成大量白色固 体时,此时应搅拌均匀缓慢滴加,滴毕降温至20°C后,搅拌析晶5h,将反应液离心分离,并 用纯净水洗至pH = 5,最后在50±5°C下热风烘干得到白色固体22. 66kg,即为式I化合物 非布索坦,收率98. 7%。
[0102]
Figure CN103910695BD00172
[0103] 实例 4:
[0104] 1)制备2-(4-羟基苯基)-4_甲基噻唑-5-羧酸乙酯盐酸盐:
[0105] 向干燥洁净装有温度计、搅拌器的500L搪瓷反应釜内抽入250L无水乙醇,开启搅 拌,从固体加料口向反应釜内加入50kg的4-羟基硫代苯甲酰胺,继续搅拌并开启外浴升 温,升温过程中向100L干燥洁净的高位罐中抽入55kg的2-氯乙酰乙酸乙酯,当体系温度 升至50°C左右时体系溶清,继续升温至体系温度为75°C时开始滴加18kg的2-氯乙酰乙酸 乙酯,当体系浑浊(体系浑浊是由于回流反应剧烈,并且洗出大量固体,此时应保证匀速搅 拌)立即停止滴加,同时停止外浴加热,待回流稳定(过程大概持续10~20min),外浴加热 至体系温度为80°C时保温,并继续滴加完剩余的2-氯乙酰乙酸乙酯,在80°C下回流3h完 成反应,HPLC跟踪反应体系原料含量< 0. 5%,将体系温度逐步降至18°C后,搅拌析晶2h, 过滤(压滤),滤饼用25L无水乙醇淋洗后,将滤饼在55°C下热风烘干得到黄色固体76kg, 即为式III化合物2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯盐酸盐,其收率89 %,HPLC纯 度多99 %,产品干燥密封保存备用。
[0106]
Figure CN103910695BD00181
[0107] 2)制备2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯:
[0108] 取步骤1)得到的式III化合物2- (4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯盐酸盐 50kg和50kg的乌洛托品HMTA充分混匀,备用。
[0109] 在室温下,向干燥洁净装有温度计、推进式搅拌器的500L搪瓷反应釜内抽入150L 体积比为1:25的硫酸和磷酸,开启搅拌,然后向反应釜内加入20. 19kg五氧化二磷,继续 搅拌并升温,待反应体系温度升至83°C时,从固体加料漏斗分次加入上述混合物,每次加 5kg,在加入混合物的过程中反应体系会剧烈放热,所以此过程需要控制体系温度不能高于 110°C,在加入混合物后接下来过程中温度下降到90°C时,继续进行分批投料工作,直至混 合物加入完毕后;控制反应体系在90±5°C保温反应5h,HPLC跟踪反应直至原料含量小于 1%,将反应体系温度降至70°C后,停止加热,以50L/h的滴加速度向体系中缓慢滴加纯净 水400L以终止反应,控制内温小于100°C,滴加完将体系温度降至17°C后继续搅拌5h,将反 应液离心分离,离心后的固体用400L纯净水打浆后再次离心(视离心固体状态定),用水洗 至pH = 6,离心母液暂存至产品检验合格后中和排放;将离心固体在75 ± 5 °C下热风干燥得 到土黄色固体43. 8kg,即为式IV化合物2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙 酯,收率79. 6 %,HPLC纯度彡90 %,产品干燥密封保存备用。
[0110]
Figure CN103910695BD00182
[0111] 3)制备2-(3-醛基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯:
[0112] 向干燥洁净装有温度计、推进式搅拌器的500L搪瓷反应釜内抽入240L DMF,开启 搅拌,加入步骤2)得到的式IV化合物2- (3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯 30kg继续搅拌至体系溶清后,向其中加入无水碳酸钾35. 91kg和碘化钾I. 71kg,体系黄色 浑浊,避光反应并加热,将反应体系温度升至70°C,在升温的过程中将35. 3kg氯代异丁烷 和18. 90L DMF抽入高位瓶中充分混合,避光放置;当反应体系的温度升至75°C后,以40L/ h的速度向反应体系中滴加氯代异丁烷/DMF溶液(滴加的过程和反应过程都应避光),滴 加完毕后在70±5°C下保温反应5h,HPLC跟踪原料剩余小于1%,反应结束,趁热过滤反应 液以滤掉固体无机盐,然后用70°C的DMF27L淋洗滤饼并收集滤液,然后将滤液转入另一台 带-10~KKTC温度计、推进式搅拌500L搪瓷反应釜中搅拌下自然降温至室温后,用盐水 降温,控制体系温度为-5~5°C后,继续搅拌析晶7h,过滤、50±5°C下热风干燥得到黄色固 体产物32. 42kg,即为式V化合物2-(3-醛基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙 酯,收率90. 05%,HPLC纯度彡95%。
[0113]
Figure CN103910695BD00191
[0114] 4)制备2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯:
[0115] 向干燥洁净装有温度计、搅拌的500L搪瓷反应釜内抽入150L体积比为27:1的乙 酸和乙酸酐,开启搅拌,向体系中加入20kg步骤3)得到的式V化合物2-(3-醛基-4-异丁 氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯升温,升温至45°C时反应体系溶清,再向反应体系中 加入6kg盐酸羟胺和9kg无水乙酸钠,继续搅拌并升温至107°C体系溶清,回流反应3. 5h, HPLC跟踪原料< 0. 5%,反应结束后用水浴将反应液降至20°C,降温过程中析出大量白色 固体,注意搅拌情况,降至室温后加入480L纯净水,打衆搅拌6h,离心分离,在75 ± 5°C热风 烘干得到类白色固体产品19. 45kg,即为式VI化合物2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲 基噻唑-5-羧酸乙酯,收率98. 1%,HPLC纯度95±5%。
[0116]
Figure CN103910695BD00192
[0117」 5)制爸2-以-氰.-4-并」'氧.本.)-4-中.嗤哗-5-羧酸:
[0118] 向干燥洁净装有温度计、推进式搅拌的500L搪瓷反应釜内抽入50L四氢呋喃,开 启搅拌加入25kg式VI化合物2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯, 再向反应釜中抽入100L无水乙醇,体系为白色浑浊液,继续搅拌并升温,当温度升至50°C 时体系溶清为黄绿色清液,继续升温至反应体系温度为60°C (此时外部温度为75~80°C ) 时,以150L/h的滴加速度向反应体系中添加 lmol/L的氢氧化钠水溶液46. 27L,滴加完毕后 60°C下保温回流反应,反应过程中时刻注意观察体系情况,反应体系溶清后立即向体系中 倾倒入lmol/L的盐酸7. 4L,HPLC检测反应情况,然后水浴降温至体系温度为40°C,以20L/ h的滴加速度向体系中继续滴加 lmol/L的盐酸38. 9L,在滴加过程中会生成大量白色固体 时,此时应搅拌均匀缓慢滴加,滴毕降温至18°C后,搅拌析晶4h,将反应液离心分离,并用 纯净水洗至pH = 7,最后在50±5°C下热风烘干得到白色固体22. 54kg,即为式I化合物非 布索坦,收率98. 2%。
[0119]
Figure CN103910695BD00201
[0120] 最后说明的是,以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制,尽管参照较 佳实施例对本发明进行了详细说明,本领域的普通技术人员应当理解,可以对本发明的技 术方案进行修改或者等同替换,而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围,其均应涵盖在本 发明的权利要求范围当中。

Claims (5)

1. 一种非布索坦的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
Figure CN103910695BC00021
具体包括如下步骤: 1) 制备2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯盐酸盐: 按照质量体积比为1~2kg: 5~6L的比例,将式II化合物4-羟基硫代苯甲酰胺溶解 于无水乙醇中,边搅拌边升温至70~80°C,在升温的过程中向体系中加入2-氯乙酰乙酸乙 酯回流反应3~5h,待反应结束后,将体系温度降至10~20°C,搅拌析晶,过滤,热风烘干, 得到式III化合物; 其中,式II化合物与2-氯乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1:1~1.2 ; 2) 制备2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯: 将步骤1)得到的式III化合物和乌洛托品按摩尔比为1:0. 5~2. 5的比例混合均勾,备 用; 在室温下,将硫酸和磷酸搅拌混合均匀,再在混合溶液中加入五氧化二磷,边搅拌 边加热,待反应体系温度升至70~90°C时,向体系中加入上述混合物,控制体系温度为 90 ± 5°C,回流反应5~6h后,将体系温度降至70°C向其中滴加溶剂量2~3倍的纯净水以 终止反应,滴加完毕后将体系温度降至10~20°C,继续搅拌5h,离心分离,用水洗至pH = 5~7,热风烘干,得到式IV化合物; 其中硫酸、磷酸和五氧化二磷的用量比为1L: 10~30L: 1~3. 5kg ; 3) 制备2-(3-醛基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯: 在避光条件下,按照质量体积比为1~2kg: 6~IOL的比例,在搅拌条件下将步骤2)得 到的式IV化合物加入DMF中,继续搅拌至反应体系溶清,然后向体系中按照质量比为18~ 22:1~2的比例加入无水碳酸钾和碘化钾,避光反应并升温;在升温的过程中,按照质量体 积比为1~2kg: 0. 6~0. 8L的比例,将卤代异丁烷和DMF混合,得到的卤代异丁烷/DMF溶 液,避光放置;当体系温度升至70 ± 5°C后,在避光条件下将卤代异丁烷/DMF溶液滴加入反 应体系中,滴加完毕后在70 ± 5°C下保温反应5~7h,反应结束后趁热过滤反应液,收集滤 液并将其降至室温,再继续用盐水降至-5~5°C后,搅拌析晶至少6h,过滤,热风烘干,得到 式V化合物; 4) 制备2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯: 将乙酸和乙酸酐按照体积比为22~27:1~2的比例搅拌混合均匀,再向混合溶 液中加入步骤3)得到的式V化合物,其中混合溶液和式V化合物的体积质量比为10~ 12L:1 ~2kg ; 搅拌并升温至反应体系温度为45°C后,向反应体系中加入质量比为1~2:1. 2~1. 7 的盐酸羟胺和无水乙酸钠,其中盐酸羟胺和无水乙酸钠的总质量与式V化合物的质量比为 1 ~1. 2:1 ~1. 3 ; 继续搅拌并升温至100~ll〇°C,回流反应3~5h后,反应结束,将反应体系降温至 10~20°C,再向其中加入混合溶剂量3~4倍量的纯净水,打浆搅拌5~6h,离心分离,热 风烘干,得到式VI化合物; 5) 制备2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸: 在搅拌条件下,向四氢呋喃中加入式VI化合物,再加入无水乙醇,其中四氢呋喃、式V 化合物和无水乙醇的用量比例为50L :25kg : 100L ; 继续搅拌升温至反应体系温度为60~70°C时,按照氢氧化钠溶液和VI化合物的体积 质量比为3~4L: 1~2kg的比例向体系中滴加 lmol/L的氢氧化钠溶液,继续回流反应,待 反应液澄清后,再向反应体系中倒入氢氧化钠体积0. 16倍量lmol/L的盐酸;然后降温至 30~40°C,再以20L/h的滴加速度向体系中滴加碱液体积0. 84倍量的lmol/L的盐酸,滴 加完毕后,搅拌析晶3~5h,过滤,用蒸馏水洗至pH = 5~7,热风干燥,得式I化合物非布 索坦。
2. 根据权利要求1所述的非布索坦的制备方法,其特征在于,所述步骤1)中2-氯乙酰 乙酸乙酯的加入分两次进行,首先在体系温度升至70~75°C时,滴加2-氯乙酰乙酸乙酯总 质量的1/3,同时停止外浴加热,待回流反应稳定后,外浴加热至体系温度达到80°C时,再 向反应体系中滴加完剩余的2-氯乙酰乙酸乙酯。
3. 根据权利要求1所述的非布索坦的制备方法,其特征在于,所述步骤2)中式III化合 物和乌洛托品的混合物分多次加入反应体系中,每次添加5kg,间隔时间无限制,以控制温 度为原则。
4. 根据权利要求1所述的非布索坦的制备方法,其特征在于,所述步骤3)中卤代异丁 烷为溴代异丁烷或者氯代异丁烷。
5. 根据权利要求1所述的非布索坦的制备方法,其特征在于,所述步骤3)中卤代异丁 烷/DMF溶液的滴加速度为40L/h。
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