CN105061230A

CN105061230A - 一种盐酸达泊西汀的制备方法

Info

Publication number: CN105061230A
Application number: CN201510595934.9A
Authority: CN
Inventors: 曾培安; 何�雄; 吴健民; 贺莲; 刘娟
Original assignee: Kamp Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Kamp Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 2015-09-18
Filing date: 2015-09-18
Publication date: 2015-11-18
Anticipated expiration: 2035-09-18
Also published as: CN105061230B

Abstract

本发明涉及医药领域，特别涉及一种盐酸达泊西汀的制备方法，具体包括以下步骤：(1)以手性L-苯丙氨酸酯类盐酸盐为起始原料，采用还原体系还原得到中间体II；(2)中间体II与多聚甲醛或甲醛发生Eschweiler-Clark反应，得到中间体III；(3)中间体III与1-氟萘发生Williamson成醚反应得到盐酸达泊西汀。本发明以手性L-苯丙氨酸酯类盐酸盐为原料避免了最后产物的拆分，并且该原料容易获得，价格相对较低，常规的设备即能满足生产的需要，没有使用昂贵的、有剧毒的试剂，反应条件温和、污染小、易控制，适合工业化生产。

Description

一种盐酸达泊西汀的制备方法

技术领域

本发明涉及医药领域，特别涉及一种盐酸达泊西汀的制备方法。

背景技术

盐酸达泊西汀(dapoxetinehydrochloride)化学名为(S)-(+)-N,N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)-1-丙铵盐酸盐，是一种选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)，由美国礼来制药公司(EliLilly)研制，2009年在欧洲上市，商品名为Priligy，用于治疗男性早泄(PE)。该药半衰期短、不良反应小、效果显著，是世界上第一种被批准治疗PE的经口给药的处方药。2009年初，强生公司宣布：盐酸达泊西汀(dapoxetinehydrochloride)用作PE治疗的新药，通过了欧洲国家芬兰和瑞典的批准，18～64岁男性作为适用人群。达泊西汀在欧洲市场的上市给科研工作者极大地鼓舞，目前美国有60家单位正在进行着将达泊西汀作为治疗男性PE药物的临床研究，如果获得FDA批准，达泊西汀的市场规模将会达到20～50亿美元。所以，达泊西汀市场前景十分广阔。

目前，制备盐酸达泊西汀的方法主要有以下几种：

第一种方法以苯甲醛和丙二酸为原料，具体方法如下：以苯甲醛和丙二酸为原料反应生成3-氨基-3-苯基丙酸(化合物2)，随后用甲醛甲基化得到3-二甲基铵-3-苯基丙酸(化合物3)，后将其生成3-二甲基铵-3-苯基丙酸乙酯(化合物4)，然后，化合物4利用四氢锂铝还原得到3-二甲铵基-3-苯基丙醇(化合物5)，化合物5再在氢化钠的作用下与1-氟萘反应生成3-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基-1-苯基-1-丙铵(化合物6)，最后化合物6用L-(+)-酒石酸拆分得到达泊西汀(化合物1)，工艺路线如下所示。该工艺路线的主要不足为：①该方法中在将酸还原成醇时，使用了价格稍贵且工业上操作不便的还原铝试剂(国内很难买到)；②需要将酸先酯化，使得反应路线稍长；③对产物用L-(+)-酒石酸来拆分解决产物的手性问题，会致使产物的损失严重，产物的e.e％值(手性纯度)不高，最终产率很低，而且手性拆分试剂价格较贵。

第二种方法以1萘酚和3-苯基丙基溴(氯)为原料，具体方法如下：以1萘酚和3-苯基丙基溴为原料经过williamson醚化反应得到1-苯基-3-(1萘氧基)丙烷(化合物7)，继而用NBS溴代得到苄位溴代物(化合物8)，化合物8和二甲胺反应，生成化合物6，最后拆分得到化合物1，工艺路线如下所示。该工艺路线的主要不足为：①该路线中从化合物8生成化合物6的反应中用到的甲基磺酸氯为剧毒化学品，生产上有一定的危险性并且会对环境有害；②该反应会产生副产物(S)-构型的氯代物，此(S)-构型的氯代物和二甲胺进行胺化得到(R)-达泊西汀，从而导致最终产品的光学纯度降低；③化合物8与二甲胺的反应活性不高，需要高压条件，不利于工业化生产；④选用了价格较高的3-苯基丙基溴作为原料；⑤对产物用L-(+)-酒石酸来拆分解决产物的手性问题，会致使产物的损失较大，从而增加了合成成本。

第三种方法以3-苯基-1-丙醇为原料，具体方法如下：以3-苯基-1-丙醇为原料，首先用SOCl₂将羟基氯代，将得到的氯代产物1-氯丙烷和1-萘酚通过威廉姆森反应得到3-苯基-(1-萘氧基)-丙烷，然后用NBS将3-苯基-(1-萘氧基)-丙烷苄位溴化得3-苯基-3-溴-(1-萘氧基)-丙烷，再用叠氮化钠与3-苯基-3-溴-(1-萘氧基)-丙烷反应使得N₃ ^-取代溴原子，再将取代产物酸化得到1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺，再用甲酸甲醛将氨基甲基化生成3-N,N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙铵，最后使用L-(+)-酒石酸拆分得到达泊西汀，工艺路线如下所示。该工艺路线的主要不足为：该方法与以1-萘酚和3-苯基-1-溴丙烷为原料的方法大概相同，只是多了氯取代提高了合成萘氧化合物的产率，但3-苯基-1-丙醇价格偏高，并且该过程中利用叠氮化钠来引入铵基，叠氮化钠为剧毒物质，加大了合成危险。

第四种方法以手性化合物N-Boc-(R)-苯基甘氨酸为原料，具体方法如下：以手性化合物N-Boc-(R)-苯基甘氨酸为原料用硼烷还原得到氨基醇(化合物9)，化合物9与甲磺酰氯反应生成有机物(化合物10)，化合物10再与氰化钠反应生成有机物(化合物11)，化合物11在酸性条件下水解同时脱出N上的保护基Boc得到S-3-氨基-3-苯基丙酸(化合物12)，化合物12用硼烷还原得到S-3-氨基-3-苯基丙醇(化合物13)，化合物13与甲醛反应生成S-3-N,N-二甲基铵-3-苯基丙醇(化合物14)，化合物14与1-氟萘反应生成达泊西汀(化合物1)，工艺路线如下所示。该路线中手性化合物N-Boc-(R)-苯基甘氨酸不易得到并且价格昂高，另外用到了不易得的硼烷和极毒物NaCN，且反应条件苛刻，路线也较繁琐。

同时申请公布号为CN103664660A的发明专利申请还公开了一种达泊西汀盐酸盐的合成方法，包括以下步骤：将(S)-3-氨基-3-苯基丙酸分散于溶剂中，加入还原剂和酸，反应得(S)-3-氨基-3-苯基丙醇；将(S)-3-氨基-3-苯基丙醇溶于甲酸中，加入甲醛反应的(S)-3-二甲基氨基-3-苯丙醇；将(S)-3-二甲基氨基-3-苯丙醇溶于无水溶剂中，氮气保护下，冰浴下边搅拌边加入碱和1-氟萘，升温至90～110℃反应3～5小时，通入干燥的氯化氢气体得最终产品达泊西汀盐酸盐。

由此可见，现有的合成路线具有以下缺点：(1)以非手性试剂为合成原料，最后再对中间体或产物用拆分试剂来拆分解决产物的手性问题，这样会致使产物的损失严重，最终产率很低；(2)整体路线过长、繁琐，降低了产物的总产率，提高了合成成本；(3)使用了危险剧毒的试剂，对设备要求较高，不利于大规模生产。(4)成盐需要通入干燥的氯化氢气体，反应操作和控制比较困难。

发明内容

本发明的目的是提供一种盐酸达泊西汀的制备方法。

为了达到上述目的，具体采用如下的技术方案：

一种盐酸达泊西汀的制备方法，包括以下步骤：

(1)以手性L-苯丙氨酸酯类盐酸盐(化合物I)为起始原料，采用还原体系还原得到中间体II；

(2)中间体II与多聚甲醛或甲醛发生Eschweiler-Clark反应，得到中间体III；

(3)中间体III与1-氟萘发生Williamson成醚反应得到盐酸达泊西汀；

其反应历程如下：

在本发明的制备方法中，步骤(1)的具体反应步骤为：在反应容器中加入手性L-苯丙氨酸酯类盐酸盐和反应溶剂，得反应体系，然后将还原体系滴加至所述反应体系中，滴加完毕后，升温至回流，反应2～6h，待原料反应完毕，去除硼氢化钠，减压浓缩得中间体II。

具体的，去除硼氢化钠的方法为：待原料反应完毕后降温至30～35℃滴加有机溶剂，滴加完毕后回流30～150min，降温，过滤，滤液减压浓缩得中间体II；所述有机溶剂选取无水甲醇、无水乙醇、无水丙酮中的一种或几种。如果滴加的有机溶剂为含水溶剂，例如醋酸水溶液、盐酸、饱和氯化铵等，则不能得到中间体II。

在本发明的制备方法中，所述L-苯丙氨酸酯类盐酸盐选自L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐、L-苯丙氨酸乙酯盐酸盐、L-苯丙氨酸丁酯盐酸盐、L-苯丙氨酸异丙酯盐酸盐、L-苯丙氨酸叔丁酯盐酸盐中的一种或几种，优选为L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐。

所述L-苯丙氨酸酯类盐酸盐可选用市售的所有产品，例如常州吉恩药业有限公司、上海源叶生物科技有限公司等。

步骤(1)中所述还原体系选自硼氢化钠-氯化锌体系、硼氢化钠-碘体系、硼氢化钠-三氟乙酸体系、硼氢化钠-硫酸体系、硼氢化钠-卤化铝体系、氢化铝锂中的一种或几种，优选为硼氢化钠-氯化锌体系。

本发明所述还原体系的制备方法均为本领域的常规技术手段，本发明对此不作特殊限定。

优选的，硼氢化钠-氯化锌体系的制备方法包括以下步骤：

(1)将氯化锌加热熔融，除去结晶水，冷却后得无水氯化锌；

(2)将所述无水氯化锌溶解在溶剂中，然后按摩尔比硼氢化钠：氯化锌为2:1加入硼氢化钠，搅拌2h～5h即得硼氢化钠-氯化锌体系。

在步骤(2)中所述溶剂可选取四氢呋喃、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙醚、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或多种，进一步优选为四氢呋喃。

除去氯化锌中结晶书的目的是防止结晶水对还原性产生影响，最终得到的硼氢化钠-氯化锌体系为白色混悬液，硼氢化钠-氯化锌体系的还原机理如下所述：

本发明采用了价格都很便宜的硼氢化钠和氯化锌组成还原体系，将酯还原到亚甲基。虽然氯化锌的加入增加了硼氢化锌的还原能力，但是对于氨基酸的直接还原，其还原能力还是显得较弱，但是如果底物是氨基酸酯(即本发明的起始原料)再用硼氢化钠和氯化锌组成的还原体系进行还原时，其产物的产率较高，而且还原得到的产物硼醚(中间体II)可以直接使用。在进行第二步反应时，中间体II与CN103664660A中的(S)-3-二甲基氨基-3-苯丙醇相比，反应产生的副产物更少，收率更高(本发明前两步的收率均为98％以上，CN103664660A中两步的总收率最高仅为90％)。

具体的，步骤(1)中L-苯丙氨酸酯类盐酸盐与硼氢化钠的摩尔比为1:(1～8)，优选为1:1～2。

当选用氢化铝锂作为还原剂时，步骤(1)中L-苯丙氨酸酯类盐酸盐与氢化铝锂的摩尔比为1:2～4。

具体的，步骤(1)在溶剂中进行反应，所述溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷中的一种或几种。

在本发明的制备方法中，步骤(2)的具体反应步骤为：在反应容器中加入中间体II，然后依次加入甲酸、水，最后加入甲醛或多聚甲醛，回流7～18h，冷却至室温，调节pH至12～13，经萃取、合并有机相、干燥、过滤、减压浓缩得中间体III。

步骤(2)中中间体II与多聚甲醛或甲醛的摩尔比为1：2～6，当多聚甲醛或甲醛的量增加到一定程度后，产率增加并不明显，本着节省成本的原则，中间体II与多聚甲醛的摩尔比为1:4。

在实际操作中，计算甲醛或多聚甲醛的物质的量时，都以分子量为30.03计算，只不过甲醛为水溶液，需要计算甲醛水溶液中含多少甲醛。

其中，在本发明的步骤(2)中使用多聚甲醛较使用甲醛更加安全，可以减少对工人的身体伤害，更有利于工业化生产。

具体的，步骤(2)的反应温度为30～100℃，反应时间为7～18h；优选地，反应温度为60～100℃，反应时间为10～15h。

在本发明的技术方案中，步骤(3)的具体反应步骤为：

(a)在反应容器中加入反应溶剂和碱，得混合物A；

(b)将中间体III(3-二甲胺基-3-苯基丙醇)溶于所述反应溶剂中，滴加至所述混合物A中，滴加完毕后加入1-氟萘，缓慢升温至80～120℃，在80～120℃反应3～8h，然后将反应液冷却至室温，淬灭反应，经萃取、洗涤、分离出有机相、打浆、离心、干燥得盐酸达泊西汀。

所述反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚、甲苯中的一种或多种，优选为N,N-二甲基甲酰胺。

所述碱选自氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钾、碳酸铯、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、二异丙基氢化铝、甲醇钠、甲醇镁、乙醇钠、乙醇钾、氨基钾、氨基钠、氢氧化钠、氢氧化钾的一种或多种，优选氢化钠或正丁基锂，所述碱的作用是拔氢，其用量为本领域的常规技术手段，本发明对此不作限定。

优选地步骤(b)中缓慢升温至80～105℃，在80～105℃反应4～6h。

步骤(b)中的萃取采用二氯甲烷，洗涤采用10％～20％的稀盐酸，打浆采用乙酸乙酯，其中洗涤过程中直接使用盐酸溶液洗涤成盐相较于使用HC1气体，反应操作和控制更加简单方便。

本发明提供的盐酸达泊西汀的工业化制备方法与现有技术相比，具有以下明显的优势：

(1)直接以手性L-苯丙氨酸酯类盐酸盐为原料避免了最后产物的拆分，解决了拆分导致的产物损失严重的问题；

(2)该手性原料目前已经工业化生产，是市场上容易获取的，且价格相对来说偏低，这也大大节省了成本；

(3)没有使用昂贵的，不便于储存、运输的，对设备要求高的，有剧毒的试剂，在降低生产成本和损耗的同时符合绿色环保的要求，对环境和操作人员不存在危险性；

(4)最后一步直接用稀盐酸洗涤成盐，避免了使用HC1气体进行成盐反应操作和控制比较困难的问题；

(5)合成路线短、收率高、成本低、适合工业化生产。

具体实施方式

图1为实施例1得到的盐酸达泊西汀的XRD图；

图2为实施例1得到的盐酸达泊西汀的液相色谱图。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。在下面的实施中采用的NaBH₄-ZnC1₂体系采用如下的制备方法制备而成：

(1)将市售的氯化锌固体在电炉上加热进行熔融，来除去里面的结晶水防止对其还原性影响，然后冷却得无水氯化锌；

(2)在100mL单口瓶中加入30mL无水四氢映喃，室温下，然后取无水氯化锌(40.12，0.295mo1)溶解在无水四氢呋喃中，加入硼氢化钠(22.4g，0.59mo1)，搅拌2h得到白色混悬液待用。

实施例1

本实施例为一种盐酸达泊西汀的制备方法，具体包括以下步骤：

(1)中间体II的制备

在1000ml三口反应瓶中加入手性L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐(I)57.6g(0.267mol)，加入300ml无水THF搅拌，然后将新制的硼氧化钠-氯化锌混悬液缓慢滴加至反应体系，滴加完后，升温回流4h，TLC跟踪反应进程，待原料反应完毕。降温至30～35℃滴加甲醇255ml，滴加完毕后回流30min，降温，过滤，滤液减压浓缩，得白色固体(中间体II)47.1g，收率99.6％。

(2)中间体III的制备

在500ml三口反应瓶中加入中间体II44.25g(0.25mol)依次加入88％的甲酸111.2g、水111.2g，然后加入多聚甲醛(1.0mol)，回流6h，冷至室温，加50％的氢氧化钠调节pH至13，用乙酸乙酯140ml×3萃取，合并有机相，并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到黄色油状物3-二甲胺基-3-苯基丙醇(III)44.61g，收率99.6％。

(3)盐酸达泊西汀的制备

在2000ml三口反应瓶中，加入DMF600ml，60％氢化钠27.95g，将3-二甲胺基-3-苯基丙醇(III)41.23g(0.23mol)溶于200mlDMF，将该溶液滴加至氢化钠的DMF溶液中，滴加完毕后加入40.34g(0.276mol)1-氟萘，缓慢升温至110℃，并在此温度下反应8h，然后将反应液冷却至室温，淬灭，二氯甲烷200ml×3萃取，合并有机相，稀盐酸(15％)洗涤，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干，加180ml乙酸乙酯，打浆，离心，50℃干燥减压干燥，得粗品77.5g，收率98.6％，纯度99.98％，手性纯度99.6％。

实施例2

本实施例与实施例1的区别仅在于步骤(1)中中间体II的制备方法不同：在本实施例中以L-苯丙氨酸丁酯盐酸盐作为反应原料，其加入量也为0.267mol，最终得到中间体II46.3g，收率97.9％。

实施例3

本实施例与实施例1的区别仅在于步骤(1)中中间体II的制备方法不同：在本实施例中采用硼氢化钠-碘体还原体系。

在本实施例中中间体II的制备方法为：将手性L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐(I)(57.6g，0.267mol)，加入到装有滴液漏斗和冷凝管的1000mI三口反应瓶中，再加入THF(300ml)和硼氢化钠(22.4g，0.59mo1)，搅拌充分而均匀。大约搅拌20min后，在室温下，将滴液漏斗中已配好的I₂(59.9g，0.236mol)/THF(200ml)溶液滴加到三口瓶中，可以看到有大量气泡产生，全过程缓慢滴加，滴加完毕。然后将反应装置移入油浴锅中，回流反应4h，TLC跟踪反应进程，待原料反应完毕。降温至30～35℃滴加甲醇255ml，滴加完毕后回流30min，降温，过滤，滤液减压浓缩，得白色固体(中间体II)45.7g，收率96.7％。

实施例4

本实施例与实施例1的区别仅在于步骤(2)中中间体III的制备方法不同：在本实施例中回流时间为15h，最终得到黄色油状物3-二甲胺基-3-苯基丙醇(III)44.33g，收率98.9％。

实施例5

本实施例与实施例1的区别仅在于步骤(2)中中间体III的制备方法不同：在本实施例中多聚甲醛的加入量为0.85mol，最终得到黄色油状物3-二甲胺基-3-苯基丙醇(III)44.21g，收率98.6％。

实施例6

本实施例与实施例1的区别仅在于步骤(3)中盐酸达泊西汀的制备方法不同：在本实施例中采用的溶剂为N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)，最终得到得粗品77.3g，收率98.3％。

实施例7

本实施例与实施例1的区别仅在于步骤(3)中盐酸达泊西汀的制备方法不同：在本实施例中拔氢所用的碱为正丁基锂溶液。

在本实施例中步骤(3)的具体步骤如下：在2000ml三口反应瓶中将3-二甲胺基-3-苯基丙醇(III)41.23g(0.23mol)溶于800mlDMF，冰浴下边搅拌边分5批加入118g质量分数为25％正丁基锂溶液，搅拌30min左右，加入40.34g(0.276mol)1-氟萘，缓慢升温至110℃，并在此温度下反应8h，然后将反应液冷却至室温，淬灭，二氯甲烷200ml×3萃取，合并有机相，稀盐酸(15％)洗涤，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干，加180ml乙酸乙酯，打浆，离心，50℃干燥减压干燥，得粗品77.8g，收率98.95％。

虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims

1.一种盐酸达泊西汀的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)以手性L-苯丙氨酸酯类盐酸盐为起始原料，采用还原体系还原得到中间体II；

(3)中间体III与1-氟萘发生Williamson成醚反应，得到盐酸达泊西汀；

其反应历程如下：

2.根据权利要求1所述的盐酸达泊西汀的制备方法，其特征在于，步骤(1)的具体反应步骤为：在反应容器中加入手性L-苯丙氨酸酯类盐酸盐和反应溶剂，得反应体系，然后将还原体系滴加至所述反应体系中，滴加完毕后，升温至回流，反应2～6h，待原料反应完毕，去除硼氢化钠，减压浓缩得中间体II。

3.根据权利要求1或2所述的盐酸达泊西汀的制备方法，其特征在于，所述L-苯丙氨酸酯类盐酸盐选自L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐、L-苯丙氨酸乙酯盐酸盐、L-苯丙氨酸丁酯盐酸盐、L-苯丙氨酸异丙酯盐酸盐、L-苯丙氨酸叔丁酯盐酸盐中的一种或几种。

4.根据权利要求1或2所述的盐酸达泊西汀的制备方法，其特征在于，所述还原体系选自硼氢化钠-氯化锌体系、硼氢化钠-碘体系、硼氢化钠-三氟乙酸体系、硼氢化钠-硫酸体系、硼氢化钠-卤化铝体系、氢化铝锂中的一种或几种，优选为硼氢化钠-氯化锌体系。

5.根据权利要求4所述的盐酸达泊西汀的制备方法，其特征在于，L-苯丙氨酸酯类盐酸盐与硼氢化钠的摩尔比为1:(1～8)，优选为1:1～3。

6.根据权利要求1～5任一项所述的盐酸达泊西汀的制备方法，其特征在于，步骤(2)的具体反应步骤为：在反应容器中加入中间体II，然后依次加入甲酸、水，最后加入甲醛或多聚甲醛，回流7～18h，冷却至室温，调节pH至12～13，经萃取、合并有机相、干燥、过滤、减压浓缩得中间体III。

7.根据权利要求6所述的盐酸达泊西汀的制备方法，其特征在于，步骤(2)中中间体II与多聚甲醛或甲醛的摩尔比为1：2～6，优选为1:4。

8.根据权利要求1～7任一项所述的盐酸达泊西汀的制备方法，其特征在于，步骤(3)的具体反应步骤为：

(a)在反应容器中加入反应溶剂和碱，得混合物A；

(b)将中间体III溶于所述反应溶剂中，滴加至所述混合物A中，滴加完毕后加入1-氟萘，缓慢升温至80～120℃，在80～120℃反应3～8h，然后将反应液冷却至室温，淬灭反应，经萃取、洗涤、分离出有机相、打浆、离心、干燥得盐酸达泊西汀；

所述溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚、甲苯中的一种或多种，优选为N,N-二甲基甲酰胺。

9.根据权利要求8所述的盐酸达泊西汀的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述碱选自氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钾、碳酸铯、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、二异丙基氢化铝、甲醇钠、甲醇镁、乙醇钠、乙醇钾、氨基钾、氨基钠、氢氧化钠、氢氧化钾的一种或多种，优选氢化钠或正丁基锂。

10.根据权利要求8所述的盐酸达泊西汀的制备方法，其特征在于，步骤(b)中洗涤采用10％～20％的稀盐酸。