CN104974073A - 一种制备西洛多辛中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备西洛多辛中间体的方法，所述中间体的结构如式M所示，其中R表示苄基或苯甲酰基。所述制备方法具有反应路线短、操作简单、成本低、收率高、工艺稳定等特点，适合工业化生产，具有极高的工业应用价值。本发明还公开了制备式M所示中间体的中间体化合物。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种制备西洛多辛中间体的方法以及在该方法中涉及的新的中间体化合物。
背景技术
良性前列腺增生（BPH）是中老年男性常见病和多发病，目前临床上用于治疗BPH的药物主要分为两类：α1肾上腺素受体（α-AR）拮抗剂和5α还原酶抑制剂。其中α-AR拮抗剂具有快速、安全、高效的特点。西洛多辛即是一种BPH的α-AR拮抗剂，用于治疗前列腺良性增生所致的排尿困难。
西洛多辛对于尿道平滑肌收缩具有选择性抑制作用，并且降低尿道内压，而对血压没有很大影响，副作用小，因而可用于治疗良性前列腺增生。目前有关西洛多辛的合成方法较多，但缺少工艺简单、收率高、适合工业化大生产的方法。
如下式M的光学活性的R-化合物是制备西洛多辛的关键中间体。
JP2002265444报道了式M所示的R-化合物（R1=苯甲基）的制备方法。该方法通过拆分合成过程的中间体羧酸而得到目标产物。该方法合成路线长，拆分收率低，且所用的拆分试剂不易得。
JP2001199956报道了式M所示的R-化合物（R1=苯甲酰基）的制备方法，该方法通过化合物Ⅱ
与L-苯甘氨醇的不对称还原胺化得到目标产物。该方法采用L-苯甘氨醇，还原胺化得到的非对映异构体混合的下式Ⅲ所示中间体（非对映异构体比例3.8:1），
然后在Pd/C存在下，催化加氢，脱去苯乙醇部分，最后用L-酒石酸进行光学纯化，得到单一的式M所示的R-化合物（R1=苯甲酰基）。该方法采用了较贵的试剂L-苯甘氨醇及L-酒石酸。
JP2006188470报道了式M所示的R-化合物（R1=苯甲基）的制备方法，但该方法中有数步采用柱层析进行纯化，不适于工业化生产。
作为制备西洛多辛的关键中间体，式M的化合物被用以制备西洛多辛在JP2001199956、JP2006188470、WO2011124704中已有报道。
发明内容
基于现有技术在合成西洛多辛时，由于所述关键中间体，即光学活性的化合物M的制备通常使合成工艺复杂化且成本较高，而提出本发明。
本发明的目的在于针对上述不足提供一种西洛多辛中间体的新合成方法。该方法能够提高合成所述化合物的工业化生产可行性，降低危险性和成本。
本发明一个方面提供式M所示化合物的制备方法，依次包括如下5个步骤：
所述方法具体包括下列步骤：
1）将式1的化合物
在存在碱性试剂的碱性条件下，和式2的化合物
反应，得到式3的化合物
2）将所述式3的化合物和三氯氧磷、N,N-二甲基甲酰胺反应，得到式4的化合物
3）将所述式4的化合物和盐酸羟胺反应，得到式5的化合物
4）式6的化合物
与锌粉反应制备出有机锌试剂，所述有机锌试剂在钯催化剂和有机配体的催化下，和式5的化合物反应，得到式7的化合物
5）在酸性条件下，将所述式7的化合物进行脱保护基反应，得到所述式M所示化合物；
其中，R表示苄基或苯甲酰基。
在一些实施方案中，所述步骤1）-5）均在有机溶剂中进行，所述步骤1）-5）中的有机溶剂各自独立地选自由C1-C4的低级醇、甲苯、二甲苯、冰醋酸、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二甲亚砜、三氟乙酸、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺及其组合物组成的组。
在一些实施方案中，步骤1）中的所述碱性试剂选自由氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碘化钾、碳酸氢钠、二异丙基乙二胺、吡啶、胆碱试剂和三乙胺组成的组。
在一些实施方案中，所述步骤4）中的所述钯催化剂选自由醋酸钯、四（三苯基膦）钯、氯化钯、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯、1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物、双(三环己基膦)二氯化钯、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、二(二亚苄基丙酮)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿加合物、二(乙酰丙酮)钯(II)、氢氧化钯炭、钯碳、(1,5-环辛二烯)二氯化钯、二(乙腈)二氯化钯(II)、二(苯腈)二氯化钯(II)及其组合组成的组。
在一些实施方案中，所述步骤4）中的所述有机配体选自由三苯基膦、三环己基膦、二苯基环己基膦、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、2-二环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯、2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯、二叔丁基环己基膦、三（邻甲苯基）膦、2-二环己基膦-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯、1,2,3,4,5-五苯基-1′-（二叔丁基膦）二茂铁、1,1’-双（二苯基膦）二茂铁、2-二叔丁基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯及其组合组成的组。
在一些实施方案中，所述步骤5）中的所述酸性条件通过加入酸或氯化氢气体获得，其中所述酸选自浓盐酸、三氟乙酸、乙酸或甲酸，其中所述浓盐酸是体积浓度为37%的盐酸。
优选地，所述步骤4）中的所述钯催化剂选自醋酸钯、二(二亚苄基丙酮)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿加合物或二(乙酰丙酮)钯(II)。
优选地，所述步骤4）中的所述钯催化剂是二(乙酰丙酮)钯(II)。
优选地，所述步骤4）中的所述有机配体选自三叔丁基膦、2-二环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯、2-二环己基膦-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯、1,2,3,4,5-五苯基-1′-(二叔丁基膦)二茂铁或4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽。
优选地，所述步骤4）中的所述有机配体是1,2,3,4,5-五苯基-1′-(二叔丁基膦)二茂铁。
在一些实施方案中，所述步骤1）、所述步骤2）和所述步骤3）的反应温度为50～200℃，反应时间为1～10h，优选反应温度为60～150℃，反应时间为3～8h。
在一些实施方案中，所述步骤4）和所述步骤5）的反应温度为-20～50℃，反应时间为1～10h，优选反应温度为-10～30℃，反应时间为1～5h。
本发明的一个方面提供了在上述制备方法中涉及的新的中间体化合物：
本发明的一个方面提供一种制备式6所示化合物的方法，包括如下步骤：
所述方法具体包括下列步骤：
1）将由式SLD-9C所示的化合物，在包含有机溶剂、回流的条件下，与氯化亚砜反应3-10个小时，得到式SLD-8C所示的化合物，
2）式SLD-8C所示的化合物在有机溶剂中，碱性条件下，与二碳酸二叔丁酯反应3-7个小时，得到SLD-7C所示的化合物，
3）式SLD-7C所示的化合物在有机溶剂中，碱性条件下，和硼氢化钠反应，得到式SLD-6C所示的化合物，
4）式SLD-6C所示的化合物在三苯基膦、有机溶剂中，与碘反应，得到式6所示的化合物，
本领域技术人员应当了解，上述反应条件，包括前述的合成式M所示化合物的反应条件，并不是实现本发明技术方案的唯一方式。本领域技术人员可以在不脱离本发明宗旨的基础上，按照实际需要对所述反应条件进行更改而实现本发明的技术方案。
本发明的优点在于：通过本发明方法合成的式M所示化合物，可作为中间体化合物用以合成西洛多辛。该方法具有以下优势：
1.缩短了反应路线，降低了生产成本；
2.纯度高，收率好；
3.反应条件温和，并且操作简单、适合于工业化生产。
附图说明
图1是化合物SLD-8C的1H NMR图；
图2是化合物SLD-7C的1H NMR图；
图3是化合物SLD-6C的1H NMR图；
图4是化合物6的1H NMR图；
图5是化合物3-1的MS图；
图6是化合物3-2的MS图；
图7是化合物4-1的MS图；
图8是化合物4-2的MS图；
图9是化合物5-1的MS图；
图10是化合物5-2的MS图；
图11是化合物7-1的1H NMR图；
图12是化合物7-2的1H NMR图；
图13是化合物M-1的1H NMR图；以及
图14是化合物M-2的1H NMR图。
具体实施方式
以下将结合具体实施方案来说明本发明。需要说明的是，下面的实施例为本发明的示例，仅用来说明本发明，而不用来限制本发明。
实施例1
1）化合物SLD-8C的制备
称取107g SLD-9C（市售）加入到2L三口瓶中，加入600mL甲醇，机械搅拌并冰水浴下滴加131mL氯化亚砜，并搭建尾气吸收装置，滴完后回流反应5～8h。
TLC监测反应完全后，直接浓缩蒸除甲醇，用120mL*3甲苯洗涤，浓缩蒸除残留甲苯，油泵抽24h，得到167g白色固体SLD-8C，收率：99.6%。
1H-NMR(d6-DMSO)δ：8.71(s,1H);8.52(s,2H);3.71～4.05(m,1H);3.36～3.46(s,3H);1.19～1.62(d,3H)。
化合物SLD-8C的1H NMR图参见图1。
3）化合物SLD-7C的制备
称取167g SLD-8C，242g三乙胺，1L二氯甲烷加入到2L三口瓶中，滴加313g二碳酸二叔丁酯，再次加入200mL二氯甲烷，室温反应5h。
TLC监测反应完全后，水淬灭，分出二氯甲烷，并用二氯甲烷萃取（500mL*2)，合并有机相，水洗2次，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，柱层析后得到红色液体224g SLD-7C，收率：92.2%。
1H-NMR(d6-DMSO)δ：7.26～7.28(d,1H);3.86～4.18(m,1H);3.61(s,3H);1.33～1.37(s,9H);0.97～1.02(d,3H)。
化合物SLD-7C的1H NMR图参见图2。
4）化合物SLD-6C的制备
称取134g氯化钙研碎后加入到2L三口瓶中，加入400mL甲醇和500mL四氢呋喃，加入甲醇过程中用冰水浴冷却，稍冷后分批加入92g硼氢化钠，搅拌0.5h后滴加224gSLD-7C（溶于200mL四氢呋喃)，室温搅拌1h后慢慢升温至70℃，反应15～20h。
TLC监测反应完全后，倒入大量冰水中淬灭，滤出固体残渣，残渣用二氯甲烷洗三次(500mL*3)，分出有机层，水层用二氯甲烷1L*2萃取，合并有机层，水洗两次，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，得到185g白色固体SLD-6C，收率：95.8%。
1H-NMR(d6-DMSO)δ：6.48～6.51(d,1H);4.56～4.59(m,1H);3.47～3.61(m,1H);3.26～3.45(m,1H);3.11～3.18(m,1H);1.47(s,9H);0.85～0.96(d,3H)。
化合物SLD-6C的1H NMR图参见图3。
5）化合物6的制备
称取187.6g三苯基、48.7g咪唑加入到2L三口瓶中，加入1L二氯甲烷，分批加入200g碘，用冰水浴保持温度在30℃以下，加完搅拌10min后，将125.3g SLD-6C溶于200mL二氯甲烷，滴加入反应液中，滴完后室温反应10～20h。
TLC监测反应完全后，倒入水中淬灭，分出有机层，水层用500mL*2二氯甲烷萃取，合并有机层，水洗两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干溶剂，柱层析得到粗产品，石油醚+二氯甲烷重结晶得到60g白色固体6，收率：29.4%。
1H-NMR(d6-DMSO)δ：6.96(m,1H);3.46～3.51(m,1H);3.19～3.31(m,2H);1.39～1.48(s,9H);0.99～1.12(d,3H)。
化合物6的1H NMR图参见图4。
6）化合物3-1的制备
称取85g化合物1、80g化合物2-1、4g碘化钾、98g K2CO3加入到装有400mL DMF（N,N-二甲基甲酰胺）的三口烧瓶中，升温到120℃，反应5h。反应结束后，加入800mL乙酸乙酯和200mL水，以300mL水洗乙酸乙酯，反复洗4次，干燥，减压浓缩干溶剂，柱层析，得到100g黄色液体（化合物3-1），收率67%。
在此步骤中，将式2-1的化合物替换成式2-2的化合物，通过同样的方法，得到式3-2的化合物
化合物3-1的MS图参见图5；以及
化合物3-2的MS图参见图6。
7）化合物4-1的制备
称取30g三氯氧磷、量取250mL DMF，加入到1L三口瓶中，氮气置换3次。升温到80℃，反应1h，然后加50g化合物3-1，继续反应3h。TCL检测反应结束后，将反应液加到氢氧化钠的水溶液中，乙酸乙酯萃取，干燥，减压浓缩干溶剂，柱层析，得到40g微黄色固体（化合物4-1）。MS m/z：373(M+)，收率：74.1%。
在此步骤中，将式3-1的化合物替换成式3-2的化合物，通过同样的方法，得到式4-2的化合物
化合物4-1的MS图参见图7；以及
化合物4-2的MS图参见图8。
8）化合物5-1的制备
称取40g化合物4-1加入到1L单口瓶中，加入500mL DMSO（二甲基亚砜）、15g盐酸羟胺，升温到100℃，反应8h。TLC监测反应完全后，加大量水，析出大量固体，过滤，柱层析，得到30g白色固体。MS m/z：370(M+)，收率：75%。
在此步骤中，将式4-1的化合物替换成式4-2的化合物，通过同样的方法，得到式5-2的化合物
化合物5-1的MS图参见图9；以及
化合物5-2的MS图参见图10。
9）化合物7-1的制备
称取21gZn粉和25mL干燥过的四氢呋喃，氮气置换气3次，搅拌，冷却到0℃，滴加23g化合物6和25mL干燥过的四氢呋喃的混合溶液，滴毕，室温搅拌反应1.5h。加入30g化合物5-1，1.2g二(乙酰丙酮)钯(II)，6.8g1,2,3,4,5-五苯基-1′-(二叔丁基膦)二茂铁，氮气置换气3次，室温反应1.5h。TCL检测反应结束后，加大量水，析出固体，过滤，乙酸乙酯（25mL）和石油醚（80mL）重结晶。得到28g白色固体（化合物7-1），收率：75%。
1H-NMR(d6-DMSO)δ：7.981(t,2H);7.645(t,1H);7.499(t,2H);7.038(s,1H);6.944(s,1H);6.696(d,1H);4.369(t,2H);3.670(t,2H);3.557(s,2H);2.913(s,2H）;2.506～2.467(m,2H);2.093～1.984(m,2H);1.317(s,9H);1.0(d,3H)。
在此步骤中，将式5-1的化合物替换成式5-2的化合物，通过同样的方法，得到式7-2的化合物
1H-NMR(d6-DMSO)δ：7.265～7.336(m,5H);7.030(s,1H);6.934(s,1H);6.675～6.702(d,1H);3.484～3.575(m,7H);2.866～2.924(t,2H);2.494～2.506(M,2H);1.832～1.879(t,2H);1.324(s,9H);0.981～1.002(d,3H)。
化合物7-1的1H NMR图参见图11；以及
化合物7-2的1H NMR图参见图12。
10）化合物M-1的制备
称取28g化合物7-1加到25mL三氟乙酸中，回流3h，加氢氧化钠的水溶液调pH=10，乙醇萃取，干燥，旋干。得到21g白色固体（化合物M-1），收率：96%。
1H-NMR(d6-DMSO)δ：8.003(d,2H);7.705(t,1H);7.499(t,2H);7.050(s,1H);6.955(s,1H);4.369(t,2H);3.670(t,2H);3.557(s,2H);2.928～2.897(m,3H);2.382(d,2H);2.180～1.985(m,2H);0.938(d,3H)。
在此步骤中，将式7-1的化合物替换成式7-2的化合物，通过同样的方法，得到式M-2的化合物
1H-NMR(d6-DMSO)δ：7.2775～7.333(m,5H);7.032(s,1H);6.938(s,1H);3.480～3.581(m,6H);2.866～2.926(t,3H);2.341～2.363(d,2H);1.862～1.908(t,2H);0.910～0.931(d,3H)。
化合物M-1的1H NMR图参见图13；以及
化合物M-2的1H NMR图参见图14。
Claims (14)
1.一种制备式M所示化合物的方法，
所述方法包括以下步骤：
1）将式1的化合物
在存在碱性试剂的碱性条件下，和式2的化合物
反应，得到式3的化合物
2）将所述式3的化合物和三氯氧磷、N,N-二甲基甲酰胺反应，得到式4的化合物
3）将所述式4的化合物和盐酸羟胺反应，得到式5的化合物
4）式6的化合物
与锌粉反应制备出有机锌试剂，所述有机锌试剂在钯催化剂和有机配体的催化下，和式5的化合物反应，得到式7的化合物
5）在酸性条件下，将所述式7的化合物进行脱保护基反应，得到所述式M所示化合物；
其中，R表示苄基或苯甲酰基。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述步骤1）-5)均在有机溶剂中进行，所述步骤1）-5)中的有机溶剂各自独立地选自由C1-C4的低级醇、甲苯、二甲苯、冰醋酸、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二甲亚砜、三氟乙酸、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺及其组合组成的组。
3.如权利要求1所述的方法，其中步骤1）中的所述碱性试剂选自由氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碘化钾、碳酸氢钠、二异丙基乙二胺、吡啶、胆碱试剂和三乙胺组成的组。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述步骤4）中的所述钯催化剂选自由醋酸钯、四（三苯基膦）钯、氯化钯、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯、1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物、双(三环己基膦)二氯化钯、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、二(二亚苄基丙酮)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿加合物、二(乙酰丙酮)钯(II)、氢氧化钯炭、钯碳、(1,5-环辛二烯)二氯化钯、二(乙腈)二氯化钯(II)、二(苯腈)二氯化钯(II)及其组合组成的组。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述步骤4）中的所述有机配体选自由三苯基膦、三环己基膦、二苯基环己基膦、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、2-二环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯、2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯、二叔丁基环己基膦、三（邻甲苯基）膦、2-二环己基膦-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯、1,2,3,4,5-五苯基-1′-（二叔丁基膦）二茂铁、1,1’-双（二苯基膦）二茂铁、2-二叔丁基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯及其组合组成的组。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述步骤5）中的所述酸性条件通过加入酸或氯化氢气体获得，其中所述酸选自由37%的盐酸、三氟乙酸、乙酸和甲酸组成的组。
7.如权利要求4所述的方法，其中所述步骤4）中的所述钯催化剂选自由醋酸钯、二(二亚苄基丙酮)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿加合物和二(乙酰丙酮)钯(II)组成的组。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述步骤4）中的所述钯催化剂是二(乙酰丙酮)钯(II)。
9.如权利要求5所述的方法，其中所述步骤4）中的所述有机配体选自由三叔丁基膦、2-二环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯、2-二环己基膦-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯、1,2,3,4,5-五苯基-1′-(二叔丁基膦)二茂铁和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽组成的组。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述步骤4）中的所述有机配体是1,2,3,4,5-五苯基-1′-(二叔丁基膦)二茂铁。
11.一种如下式所示的化合物：
12.一种如下式所示的化合物：
13.一种如下式所示的化合物：
14.一种如下式所示的化合物：
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