CN104557945A - 依鲁替尼合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了依鲁替尼合成方法。该方法使用Suzuki偶联以及Kumada偶联反应，不需要分离中间体，一锅煮(one-pot)高产率得到中间体(9)，用混酐代替丙烯酰氯；本发明工艺运用价格便宜的4-卤代二苯甲醚为起始原料，通过Suzuki偶联以及Kumada偶联反应，利用一锅煮(one-pot)方法,整体路线如下：

Description

依鲁替尼合成方法
技术领域
本发明涉及化学药合成领域，特别涉及依鲁替尼。
背景技术
美国Pharmacyclics公司和强生公司开发联合研究开发新药依鲁替尼(Ibrutinib)，2013年11月13日获得美国食品药品管理局(FDA)批准上市。依鲁替尼的化学名称：1-[(3R)-3-[4-Amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one,CAS号：936563-96-1)，用于治疗一种罕见的侵袭性血癌——套细胞淋巴瘤(MCL)和白血病(CLL)。依鲁替尼是一种口服的名为布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂的首创新药,该药通过与靶蛋白BTK活性位点半胱氨酸残基(Cys-481)选择性地共价结合,不可逆性地抑制BTK,从而有效地阻止肿瘤从B细胞迁移到适应于肿瘤生长环境的淋巴组织。套细胞淋巴瘤(MCL)常见于中老年，是一种罕见但进展迅速的非霍奇金B细胞淋巴瘤(NHL)。
目前文献报道合成依鲁替尼的路线如下：
1.潘峥婴等人利用4-苯甲氧基苯甲酸为起始原料，首先和SOCl2反应，得到相应的酰氯。然后酰氯和丙二腈作用，得到中间体4。中间体4和TMSCH2N2反应得到中间体5，它和水合肼反应得到咪唑中间体6。化合物6在甲酰胺中加热成环得到中间体7。中间体7和哌啶醇8缩合得到中间体(9)。然后，脱保护得到中间体(10)，再与丙烯酰氯(11)进行酰胺化反应得到依鲁替尼(Pan,Z.,ChemMedChem.，2007,2,58-61)。
2.D.M.Goldentein等人利用1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(12)为起始原料，使用N-碘代丁二酰亚胺进行碘代反应，得到碘代物13。碘代物13和哌啶醇8进行Mitsunobu缩合反应，得到中间体(14)。在金属钯催化下中间体(14)和4-苯氧基苯硼酸(15)进行Suzuki偶联反应，得到中间体(9)。然后，脱去Boc保护基，得到中间体(10)，再与丙烯酰氯(11)进行酰胺化反应得到依鲁替尼(Goldentein,D.M.et al,WO2012158795，2012)。
3.Honigberg，L.等人利用1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(12)为起始原料，使用N-碘代丁二酰亚胺进行碘代反应，得到碘代物13。碘代物13先与硼酸化合物15进行Suzuki偶联反应，得到中间体7。然后，化合物7和哌啶醇8进行Mitsunobu缩合反应，得到中间体(9)。脱去Boc保护基，得到中间体(10)，再与丙烯酰氯(11)进行酰胺化反应得到依鲁替尼(Honigberg，L.，US 7514444，2009)。
目前为止，文献报道路线存在问题如下：
1.合成路线-1步骤较长，共需要进行9歩反应。其中,第6步合成中间体7时，关环反应需要180℃的高温条件下进行，反应条件苛刻，产率低，难于进行工业放大生产。
2.路线-3进行第2步Suzuki偶联反应时，由于六元环上氨基未进行保护，能够和Pd(0)络合，影响Suzuki偶联反应有效进行，导致此步反应产率较低。另外，路线-3需要微波照射和180℃高温，工业放大生产比较困难。
3.路线1,2和3最后一步需要使用丙烯酰氯生产酰胺，反应条件剧烈，产率较低，副产物较多，产品难于纯化。可能原因：由于丙烯酰氯反应活性较高，中间体(10)有2个氨基的反应位点，丙烯酰氯能够和哌啶环上氨基以及六元杂环上氨基同时反应，导致反应体系复杂，副产物较多，产物难于纯化，不适合工业化生产。
发明内容
本发明的目的是为了解决上述方法存在的一种或者多种问题。
根据本发明的一个方面，提供了依鲁替尼合成方法，成方法如下：
(a)采用一锅煮法，使用4-卤代二苯醚为起始原料与中间体(14)一锅煮反应得中间体(9)，反应式如下
(b)使用中间体(9)在室温酸性条件下反应，中和萃取得中间体(10)，反应式如下
(c)中间体(10)与丙烯酸(18)混酐反应生成依鲁替尼，反应式为
在一些实施方式中，(a)步骤方法为：
4-卤代二苯醚溶解于1,4-二氧六环，加入频呐醇二硼酸酯,醋酸钾；然后，加入催化剂；搅拌下，加热到100℃，反应检测原料消失；然后，加入中间体(14)，保持100℃确认原料消失；然后，蒸去有机溶剂后，得中间体(9)，所述催化剂为[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯[Pd(dppf)2Cl2]或者三(二亚苄基丙酮)二钯[Pd2(dba)3]。
在一些实施方式中，(a)步骤方法为：
四氢呋喃加入金属镁,加入碘作为引发剂，加热到40～60℃，滴加4-卤代二苯醚溶解于四氢呋喃的溶液；加热回流检测原料消失；加入氯化锌,20℃搅拌，然后加入催化剂；搅拌下，加入中间体(14)，20℃反应检测原料14消失；然后，蒸去有机溶剂后，得中间体(9)，所述为入催化剂三(二亚苄基丙酮)二钯[Pd2(dba)3],4,5-双(二苯基瞵)-9，9-二甲基三环二苯并(Xantphos)或者1,2-双(二苯基膦乙烷)氯化镍[NiCl2(dppe)2]。
在一些实施方式中，(b)步骤方法为：中间体(9)加入三氟乙酸，室温反应确认反应完成；然后，用碱性溶液中和，用CH2Cl2萃取,有机相合并后，无水硫酸钠干燥，浓缩得中间体(10)；
或者使用如下方法：中间体(9)加入1,4-二氧六环，然后加入4N盐酸，室温搅拌反应确认反应完成；然后用Na2CO3溶液中和后，用CH2Cl2萃取,有机相合并后，无水硫酸钠干燥，浓缩得中间体(10)。
在一些实施方式中，(c)步骤中混酐为特戊酰氯、对甲基苯磺酰氯、苯磺酰氯、和甲磺酰氯。
在一些实施方式中，(c)步骤方法为：特戊酰氯,K2CO3加入到1,4-二氧六环，在10℃将丙烯酸加入到反应液中，搅拌；将中间体(10)加入到上述制备好的混酐溶液中，在10℃搅拌检测原料消失；加入水搅拌，使用乙酸乙酯萃取分层；有机相，使用无水硫酸钠干燥后，浓缩得到最终产物依鲁替尼。
在一些实施方式中，(c)步骤方法为：对甲基苯磺酰氯,Cs2CO3加入甲基叔丁基醚，在0℃搅拌,将丙烯酸加入到反应液中，搅拌。将中间体(10)加入到上述制备好的混酐溶液中，在0℃搅拌检测原料消失；加入水洗，分层萃取；有机相使用无水硫酸钠干燥后，浓缩得到最终产物依鲁替尼。
在一些实施方式中，(c)步骤方法为：苯磺酰氯,Cs2CO3加入甲基叔丁基醚，在0℃搅拌,将丙烯酸加入到反应液中，搅拌。将中间体(10)加入到上述制备好的混酐溶液中，在0℃搅拌检测原料消失；加入水洗，分层萃取；有机相使用无水硫酸钠干燥后，浓缩得到最终产物依鲁替尼。
在一些实施方式中，(c)步骤方法为：甲磺酰氯,Li2CO3加入到乙腈，在50℃搅拌,将丙烯酸加入到反应液中，搅拌；将中间体(10)加入到上述制备好的混酐溶液中，在50℃搅拌TLC检测，原料反应完毕；加入水洗搅拌，水相再用乙酸乙酯萃取2次；合并有机相，无水硫酸钠干燥后，浓缩得到依鲁替尼。
在一些实施方式中，(c)步骤方法为：将苯甲酰氯,NaHCO3加入到二氯甲烷，在0℃将丙烯酸加入到反应液中，搅拌；将中间体(10)加入到上述制备好的混酐溶液中，室温搅拌检测原料消失；加入水搅拌，然后分层；使用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩得到依鲁替尼。
本发明的主旨如下：
(1)Suzuki偶联以及Kumada偶联反应，不需要分离中间体，一锅煮(one-pot)高产率得到中间体(9)(化学纯度和光学纯度>＝99％)。
(2)用混酐代替丙烯酰氯，避免中间体(10)的多位点发生酰胺化反应，减少副产物产生。
发明的整体反应流程如下：
1.本工艺运用价格便宜的4-卤代二苯甲醚为起始原料，通过Suzuki偶联以及Kumada偶联反应，利用一锅煮(one-pot)方法，不需要分离纯化中间体，高产率得到中间体(9)(化学纯度和光学纯度>＝99％)。
2.本工艺避免微波以及高温高压等特殊反应条件。
3.最后一步使用丙烯酸与酰氯和磺酰氯生成的混酐代替丙烯酰氯，避免中间体(10)的多位点发生酰胺化反应，减少副产物产生，从而实现高收率、高纯度地得到依鲁替尼。
4.本工艺路线简短，成本较低，有益环境，适合工业化放量生产。
具体实施方式
中间体(13)的合成
实施例1中间体(13)的合成
将1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(12)(13.5g，0.1mol)、N-碘代丁二酰亚胺(NIS)(25.8g，0.15mol)加入250ml三口瓶中，加入DMF(100mL)，升温至50℃，然后50℃下反应18h(TLC检测确认原料消失)。降温至0℃析晶，过滤烘干后得到中间体(13)(黄色固体，20.9g，收率80％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz，δppm):8.17(s,1H)。
中间体(14)的合成
实施例2中间体(14)的合成
将中间体(13)(10g，0.038mol)，哌啶醇(8)(17g，0.085mol)，三苯基膦(20g，0.076mol)加入250ml三口瓶中，加入THF(150mL)，降温至0℃，滴加DIAD(15.2g，0.076mol)和THF(50mL)混合液。滴加完毕后，缓慢升至室温搅拌20h(TLC确认原料消失)。反应完成后，将反应液蒸干，加入MTBE(100mL)搅拌，降温至0℃，待有大量固体析出后继续搅拌2h，抽滤，烘干后得中间体(14)(12.6g，收率75％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz，δppm)：1.35(s,9H),1.56-1.85(m,2H),1.96-2.16(m,2H),2.63-2.78(m,2H),2.25-2.35(m,1H),3.02-3.14(m,2H),3.19-3.24(m,2H),4.76(m,1H),8.22(s,1H)。
中间体(9)的合成
实施例3中间体(9)的合成
4-溴二苯醚(X＝Br)(3.74g，15mmol)溶解1，4-二氧六环(50ml)，加入频呐醇二硼酸酯(4.52g,18mmol),醋酸钾(1.78g,18mmol)。然后，加入催化剂[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯[Pd(dppf)2Cl2](1.5mmol,1.11g)。搅拌下，加热到100℃，反应5h(TLC检测原料消失)。然后，加入中间体(14)(4.44g，10mmol)，保持100℃反应22h(TLC确认原料14消失)。然后，蒸去有机溶剂后，得中间体(9)(黄色固体，3.41g,收率70％，化学纯度和光学纯度>＝99％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz，δppm)：1.33(s,9H),1.56-1.82(m,2H),1.94-2.16(m,2H),2.60-2.72(m,2H),2.20-2.30(m,1H),3.00-3.12(m,2H),3.15-3.20(m,2H),4.74(m,1H),7.15(m,5H),7.40(t,J＝8.2Hz,2H),7.64(d,J＝8.2Hz,2H),8.24(s,1H).。
实施例4中间体(9)的合成
将4-碘二苯醚(X＝I)(4.44g,15mmol)溶解1,4-二氧六环(60ml)，加入频呐醇二硼酸酯(4.52g,18mmol),醋酸钾(1.78g,18mmol)。然后，再加入催化剂三(二亚苄基丙酮)二钯[Pd2(dba)3](1.37g,1.5mmol),三环己基膦(1.0g,3.47mmol)。搅拌加热到100℃，反应8h(TLC检测原料消失)。然后，加入中间体(14)(4.44g，10mmol)，保持100℃反应20h(TLC确认原料14消失)。然后，蒸去有机溶剂后，得中间体(9)(黄色固体，3.21g,收率65％，化学纯度和光学纯度>＝99％)。
实施例5中间体(9)的合成
四氢呋喃(50ml)加入金属镁(0.48g,20mmol),一粒碘作为引发剂。加热到40℃，滴加4-溴二苯醚(X＝Br)(3.74g,15mmol)溶解于四氢呋喃(10ml)的溶液。加热回流2h(TLC检测原料消失)。加入氯化锌(2.07g,15mmol)),20℃搅拌3h。然后加入催化剂三(二亚苄基丙酮)二钯[Pd2(dba)3](1.37g,1.5mmol),4,5-双(二苯基瞵)-9，9-二甲基三环二苯并(Xantphos)(1.73g,3.0mmol)。搅拌下，加入中间体(14)(4.44g，10mmol)，20℃反应8h(TLC检测原料14消失)。然后，蒸去有机溶剂后，得中间体(9)(黄色固体，3.0g,收率61.5％，化学纯度和光学纯度>＝99％)。
实施例6中间体(9)的合成
四氢呋喃(80ml)加入金属镁(0.48g,20mmol),一粒碘作为引发剂。加热到40℃，滴加4-碘二苯醚(X＝I)(4.44g,15mmol)溶解于四氢呋喃(10ml)的溶液。加热回流1h(TLC检测原料消失)。加入氯化锌(2.07g,15mmol)),20℃搅拌2h。然后加入1,2-双(二苯基膦乙烷)氯化镍[NiCl2(dppe)2](0.53g,0.45mmol)，中间体(14)(4.44g，10mmol)。保持0℃反应14h(TLC确认原料14消失)。蒸去有机溶剂后得中间体(9)(黄色固体，3.33g,收率68.3％，化学纯度和光学纯度>＝99％)。
实施例7
中间体(9)的合成四氢呋喃(80ml)加入金属镁(0.48g,20mmol),一粒碘作为引发剂。加热到50℃，滴加4-碘二苯醚(X＝Br)(3.74g,15mmol)溶解于四氢呋喃(10ml)的溶液。加热回流2h(TLC检测原料消失)。加入氯化锌(2.07g,15mmol)),20℃搅拌3h。然后加入1,2-双(二苯基膦乙烷)氯化镍[NiCl2(dppe)2](0.53g,0.45mmol)，中间体(14)(4.44g，10mmol)。保持0℃反应14h(TLC确认原料14消失)。蒸去有机溶剂后得中间体(9)(黄色固体，3.13g,收率64.2％，化学纯度和光学纯度>＝99％)。
实施例8中间体(9)的合成
四氢呋喃(80ml)加入金属镁(0.48g,20mmol),一粒碘作为引发剂。加热到60℃，滴加4-氯二苯醚(X＝Cl)(3.07g,15mmol)溶解于四氢呋喃(10ml)的溶液。加热回流4h(TLC检测原料消失)。加入氯化锌(2.07g,15mmol)),20℃搅拌5h。然后加入1,2-双(二苯基膦乙烷)氯化镍[NiCl2(dppe)2]搅拌下(0.53g,0.45mmol)，中间体(14)(4.44g，10mmol)，保持0℃反应14h(TLC确认原料14消失)。蒸去有机溶剂后得中间体(9)(黄色固体，3.03g,收率61.7％，化学纯度和光学纯度>＝99％)。
中间体(10)的合成：
实施例9中间体(10)的合成：
中间体(9)(48.6g,0.1mol)加入三氟乙酸(200mL)，室温反应12h(TLC确认反应完成)。然后，用Na2CO3溶液中和后，用CH2Cl2萃取,有机相合并后，无水硫酸钠干燥，浓缩得中间体(10)(3.40g,收率88％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz，δppm)：1.59-1.83(m,2H),1.99-2.18(m,2H),2.60-2.75(m,2H),2.22-2.33(m,1H),3.00-3.10(m,2H),3.17-3.21(m,2H),4.78(m,1H),7.17(m,5H),7.44(t,J＝8.4Hz,2H),7.67(d,J＝8.4Hz,2H),8.25(s,1H)。
实施例10中间体(10)的合成：
中间体(9)(48.6g,0.1mol)加入1,4-二氧六环(200mL)，然后加入4N盐酸(50ml)，室温搅拌反应20h(TLC确认反应完成)。然后用Na2CO3溶液中和后，用CH2Cl2萃取,有机相合并后，无水硫酸钠干燥，浓缩得中间体(10)(3.22g,收率83.3％)。
依鲁替尼的合成：
实施例11依鲁替尼的合成：
特戊酰氯(3.37g,28mmol),K2CO3(4.13g,30mmol)加入到1,4-二氧六环(60mL)，在10℃将丙烯酸(2.02g,28mmol)加入到反应液中，搅拌15h。将中间体(10)(5g,13mmol)加入到上述制备好的混酐溶液中，在10℃搅拌50分钟后(TLC检测原料消失)。加入水搅拌，使用乙酸乙酯萃取分层。有机相，使用无水硫酸钠干燥后，浓缩得到最终产物依鲁替尼(白色固体，4.8g产率：84.4％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz，δppm)：1.52-1.64(m,1H),1.91-1.95(m,1H),2.11-2.14(m,1H),2.22-2.33(m,1H),3.01(t,J＝10Hz,0.5H),3.16-3.24(m,1H),3.71(t,J＝10.4Hz,0.5H),4.08(d,J＝14.4Hz,0.5H),4.21(m,1H),4.56(d,J＝12Hz,0.5H),4.71(m,1H),5.65(dd,J1＝10.4Hz,J2＝46Hz,1H),6.05-6.16(m,1H),6.69-6.91(m,1H),7.12-7.21(m,5H),7.44(t,J＝8.4Hz,2H),7.67(d,J＝8.0Hz,2H),8.26(s,1H)。
实施例12依鲁替尼的合成：
对甲基苯磺酰氯(5.4g,28mmol),Cs2CO3(9.75g,30mmol)加入甲基叔丁基醚(80mL)，在0℃搅拌,将丙烯酸(2.02g,28mmol)加入到反应液中，搅拌20h。将中间体(10)(5g,13mmol)加入到上述制备好的混酐溶液中，在0℃搅拌1h后(TLC检测原料消失)。加入水洗，分层萃取。有机相使用无水硫酸钠干燥后，浓缩得到最终产物依鲁替尼(白色固体,4.3g,产率：75.6％)。
实施例13依鲁替尼的合成：
苯磺酰氯(4.98g,28mmol),Cs2CO3(9.75g,30mmol)加入甲基叔丁基醚(80mL)，在0℃搅拌,将丙烯酸(2.02g,28mmol)加入到反应液中，搅拌20h。将中间体(10)(5g,13mmol)加入到上述制备好的混酐溶液中，在0℃搅拌1h后(TLC检测原料消失)。加入水洗，分层萃取。有机相使用无水硫酸钠干燥后，浓缩得到最终产物依鲁替尼(白色固体,4.4g,产率：77％)。
实施例14依鲁替尼的合成：
甲磺酰氯(3.2g,28mmol),Li2CO3(2.21g,30mmol)加入到乙腈(100mL)，在50℃搅拌,将丙烯酸(2.02g,28mmol)加入到反应液中，搅拌10h。将中间体(10)(5g,13mmol)加入到上述制备好的混酐溶液中，在50℃搅拌30分钟后，TLC检测，原料反应完毕。加入水洗搅拌，水相再用乙酸乙酯萃取2次。合并有机相，无水硫酸钠干燥后，浓缩得到依鲁替尼(白色固体,4.9g,产率：86.1％)。
以上所述的仅是本发明的一些实施方式。对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。

Claims (9)

1.依鲁替尼合成方法，其特征在于依鲁替尼合成方法如下：
(a)采用一锅煮法，使用4-卤代二苯醚(16)为起始原料反应,与中间体(14)一锅煮反应得中间体(9)，反应式如下
(b)使用中间体(9)在室温酸性条件下反应，中和萃取得中间体(10)，反应式如下
(c)中间体(10)与丙烯酸(18)的混酐反应生成依鲁替尼，反应式为
2.据权利要求1所述的依鲁替尼合成方法，其特征在于，所述(a)步骤方法为：
4-卤代二苯醚溶解于1,4-二氧六环，加入频呐醇二硼酸酯,醋酸钾；然后，加入催化剂；搅拌下，加热到100℃，反应检测4-卤代二苯醚原料消失；然后，加入中间体(14)，保持100℃，确认中间体(14)消失；然后，蒸去有机溶剂后，得中间体(9)，本段所述催化剂为[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯或者三(二亚苄基丙酮)二钯。
3.据权利要求1所述的依鲁替尼合成方法，其特征在于，所述(a)步骤方法为：
四氢呋喃加入金属镁,加入碘作为引发剂，加热到40～60℃，滴加4-卤代二苯醚溶解于四氢呋喃的溶液；加热回流；加入氯化锌,20℃搅拌，然后加入催化剂；搅拌下，加入中间体(14)，20℃反应检测原料中间体(14)消失；然后，蒸去有机溶剂后，得中间体(9)，本段所述催化剂为三(二亚苄基丙酮)二钯,4,5-双(二苯基瞵)-9，9-二甲基三环二苯并或者1,2-双(二苯基膦乙烷)氯化镍。
4.据权利要求1所述的依鲁替尼合成方法，其特征在于，所述(b)步骤方法为：中间体(9)加入三氟乙酸，室温反应确认反应完成；然后，用碱性溶液中和，用CH2Cl2萃取,有机相合并后，无水硫酸钠干燥，浓缩得中间体(10)；
或者使用如下方法：中间体(9)加入1,4-二氧六环，然后加入4N盐酸，室温搅拌反应确认反应完成；然后用Na2CO3溶液中和后，用CH2Cl2萃取,有机相合并后，无水硫酸钠干燥，浓缩得中间体(10)。
5.根据权利要求1所述的依鲁替尼合成方法，其特征在于，所述(c)步骤中混酐为特戊酰氯、对甲基苯磺酰氯、苯磺酰氯、或甲磺酰氯。
6.根据权利要求5所述的依鲁替尼合成方法，其特征在于，所述(c)步骤方法为：苯磺酰氯,Cs2CO3加入甲基叔丁基醚中，在0℃搅拌,将丙烯酸加入到上述溶液中，搅拌，制成混酐溶液，将中间体(10)加入到上述制备好的混酐溶液中，在0℃搅拌检测中间体(10)原料消失；加入水洗，分层萃取；有机相使用无水硫酸钠干燥后，浓缩得到最终产物依鲁替尼。
7.根据权利要求5所述的依鲁替尼合成方法，其特征在于，所述(c)步骤方法为：特戊酰氯,K2CO3加入到1,4-二氧六环中，在10℃将丙烯酸加入到上述溶液中，搅拌，制成混酐溶液；将中间体(10)加入到上述制备好的混酐溶液中，在10℃搅拌检测中间体(10)原料消失；加入水搅拌，使用乙酸乙酯萃取分层；有机相，使用无水硫酸钠干燥后，浓缩得到最终产物依鲁替尼。
8.根据权利要求5所述的依鲁替尼合成方法，其特征在于，所述(c)步骤方法为：对甲基苯磺酰氯或苯磺酰氯,Cs2CO3加入甲基叔丁基醚中，在0℃搅拌,将丙烯酸加入到上述溶液中，搅拌，制成混酐溶液。将中间体(10)加入到上述制备好的混酐溶液中，在0℃搅拌检测中间体(10)原料消失；加入水洗，分层萃取；有机相使用无水硫酸钠干燥后，浓缩得到最终产物依鲁替尼。
9.据权利要求5所述的依鲁替尼合成方法，其特征在于，所述(c)步骤方法为：甲磺酰氯,Li2CO3加入到乙腈中，在50℃搅拌,将丙烯酸加入到上述溶液中，搅拌，制成混酐溶液；将中间体(10)加入到上述制备好的混酐溶液中，在50℃搅拌TLC检测，中间体(10)原料反应完毕；加入水洗搅拌，水相再用乙酸乙酯萃取2次；合并有机相，无水硫酸钠干燥后，浓缩得到依鲁替尼。
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