CN103910671B - Vismodegib及其中间体的制备方法 - Google Patents
Vismodegib及其中间体的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103910671B CN103910671B CN201310019450.0A CN201310019450A CN103910671B CN 103910671 B CN103910671 B CN 103910671B CN 201310019450 A CN201310019450 A CN 201310019450A CN 103910671 B CN103910671 B CN 103910671B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- solvent
- compound
- formula
- reducing agent
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 0 C*c(cc1)cc(-c(cccc2)[n+]2O)c1Cl Chemical compound C*c(cc1)cc(-c(cccc2)[n+]2O)c1Cl 0.000 description 7
- BPQMGSKTAYIVFO-UHFFFAOYSA-N CS(c(cc1)cc(Cl)c1C(Nc(cc1)cc(-c2ccccn2)c1Cl)=O)(=O)=O Chemical compound CS(c(cc1)cc(Cl)c1C(Nc(cc1)cc(-c2ccccn2)c1Cl)=O)(=O)=O BPQMGSKTAYIVFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWVLHTCIAZPQAY-UHFFFAOYSA-N Nc(cc1)cc(-c2ncccc2)c1Cl Chemical compound Nc(cc1)cc(-c2ncccc2)c1Cl QWVLHTCIAZPQAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHMLIVZAXLCGFK-UHFFFAOYSA-N CC(c1ccc(C(Nc(cc2-c3ccccn3)ccc2Cl)=O)c(Cl)c1)=O Chemical compound CC(c1ccc(C(Nc(cc2-c3ccccn3)ccc2Cl)=O)c(Cl)c1)=O OHMLIVZAXLCGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCIOXAFPSLDAHM-UHFFFAOYSA-N CC1(C)OB(c(cc(cc2)NC(c(c(Cl)c3)ccc3S(C)(=O)=O)=O)c2Cl)OC1(C)C Chemical compound CC1(C)OB(c(cc(cc2)NC(c(c(Cl)c3)ccc3S(C)(=O)=O)=O)c2Cl)OC1(C)C NCIOXAFPSLDAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SABJNNQBPHTDRL-UHFFFAOYSA-N [O-][N+](c(cc1)cc(-c(cccc2)[n+]2O)c1Cl)=O Chemical compound [O-][N+](c(cc1)cc(-c(cccc2)[n+]2O)c1Cl)=O SABJNNQBPHTDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKVCBZWZBMTKMQ-UHFFFAOYSA-N [O-][N+](c(cc1)cc(-c2ccccn2)c1Cl)=O Chemical compound [O-][N+](c(cc1)cc(-c2ccccn2)c1Cl)=O AKVCBZWZBMTKMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N [O-][n+]1ccccc1 Chemical compound [O-][n+]1ccccc1 ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了Vismodegib及其中间体的制备方法，即2‑氯‑N‑(4‑氯‑3‑(吡啶‑2‑基)苯基)‑4‑(甲基磺酰基)苯甲酰胺及其中间体的制备方法。本发明的方法是以2‑卤素‑1‑氯‑4‑硝基苯为原料制备得中间体N‑氧代‑2‑(2‑氯‑5‑硝基苯基)吡啶，再经过还原反应与酰化反应，制备得2‑氯‑N‑(4‑氯‑3‑(吡啶‑2‑基)苯基)‑4‑(甲基磺酰基)苯甲酰胺。本发明涉及的制备方法具有操作简单，所使用的原料价格低廉、反应条件对无水无氧等环境要求低等特点，能够有效降低生产成本。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体而言，本发明涉及2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺(Vismodegib)及其中间体的制备方法。
背景技术
在胚胎发育过程中，Hedgehog信号通路在细胞分化、组织发育及器官形成中扮演重要角色。在成年人体中，Hedgehog信号通道主要处于沉睡状态，但是在组织生长以及自我修复异常时，Hedgehog通路有可能被激活。随着对肿瘤深入研究，众多证据表明肿瘤的发生与Hedgehog信号通路的异常存在密切关系，比如偶发基底细胞癌、髓母细胞瘤、小细胞肺癌以及胃肠道癌症等疾病，因此Hedgehog信号通路的靶向抑制剂成为抗癌治疗的热点。
Vismodegib的化学名称为2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺，是由罗氏的基因技术公司(Genentech)开发的Hedgehog通路抑制剂，能够通过结合并抑制7次跨膜蛋白Smoothened(Smo)，从而阻止信号传导。Vismodegib胶囊于2012年1月份被美国食品与药品监督管理局批准上市，商品名为Erivedge，用于治疗成人最常见的皮肤癌-基底细胞癌。该药预期用于不能手术或放疗的局部晚期皮肤基底细胞癌患者和肿瘤已转移的患者。这是第一个被批准用于治疗基底细胞癌的药物。
WO2006028958公开了以下几种合成Vismodegib的路线：
路线一Negishi偶联反应
其中，X1为氯、溴或碘；X2为溴、碘或对甲苯磺酸酯。该路线以2-卤素吡啶为原料制备有机锌化合物，然后通过Negishi偶联反应制备得2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶。2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶再依次经过还原反应与酰化反应，得到终产物Vismodegib。该路线的关键偶联步骤使用有机锌试剂，需在严格无水、无氧条件下进行反应。
路线二Suzuki偶联反应
其中，X2为溴、碘或对甲苯磺酸酯。该路线以3-卤素-4-氯硝基苯为原料，与2-氯-5-硝基苯硼酸频那醇酯反应后，再与2-卤素吡啶反应，制备得2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶。2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶再经过还原反应与酰化反应，得到终产物Vismodegib。该路线的关键偶联步骤采用Suzuki偶联反应，使用的有机硼试剂价格昂贵，生产成本较高。
路线三Suzuki偶联反应
其中，X2为溴、碘或对甲苯磺酸酯。与路线二相似，该路线关键偶联步骤仍采用Suzuki偶联反应，同样需使用价格昂贵的有机硼试剂，生产成本较高。
路线四Stille偶联反应
该路线以2-对甲苯磺酰基吡啶为原料，与有机锡试剂反应，制备得吡啶-2-基三甲基锡，再经Stille偶联反应，制备得2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶，然后依次经还原反应、酰化反应，制备得Vismodegib。该路线的关键步骤采用Stille偶联反应，此步骤需使用昂贵且有毒的有机锡试剂，且需在严格无水、无氧条件下进行反应。
发明内容
本发明的一个方面在于提供了一种制备Vismodegib的方法，包括：
以式III化合物为原料，制备式II化合物；
然后，式II化合物与式I化合物反应，得到Vismodegib，
其中，R1是卤素或羟基，优选Cl或羟基。
其中，以式III化合物为原料，可以通过一步或两步反应来制备式II化合物。
一种优选的制备式II化合物的方法包括用还原剂还原式III化合物，经一步反应得到式II化合物。
在一些实施方式中，所述的还原剂可以是铁粉、锡粉或锌粉，优选铁粉或锌粉；还原反应可以在溶剂中进行，所述的溶剂可以是盐酸、乙酸、甲酸、丙酸、水或上述溶剂两种以上的混合溶剂；
在另一些实施方式中，所述的还原剂可以是二氯化锡、硫代硫酸钠、硫化钠、FeOOH/水合肼、FeOOH/活性炭/水合肼、FeCl3/水合肼或FeCl3/活性炭/水合肼，优选FeOOH/活性炭/水合肼或FeCl3/活性炭/水合肼；还原反应可以在溶剂中进行，所述的溶剂可以是水、甲醇、乙醇或上述溶剂两种以上的混合溶剂。
另一种优选的制备式II化合物的方法包括两步反应：先将式III化合物用还原剂还原制备得式V化合物；
然后，用还原试剂还原式V化合物得到式II化合物
其中，以式III化合物制备式V化合物的反应可以在溶剂和还原剂存在的条件下进行，所述的溶剂可以是二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、二甲苯或上述溶剂两种以上的混合溶剂；所述还原剂可以是三氯化磷或三苯基膦。
其中，由式V化合物制备式II化合物的反应优选在溶剂和还原剂存在的条件下进行：
在一些实施方式中，所述的还原剂可以是铁粉、锡粉或锌粉，优选铁粉或锌粉；还原反应可以在溶剂中进行，所述的溶剂可以是盐酸、乙酸、甲酸、丙酸、水或上述溶剂两种以上的混合溶剂；
在另一些实施方式中，所述的还原剂可以是二氯化锡、硫代硫酸钠、硫化钠、FeOOH/水合肼、FeOOH/活性炭/水合肼、FeCl3/水合肼或FeCl3/活性炭/水合肼，优选FeOOH/活性炭/水合肼或FeCl3/活性炭/水合肼；还原反应可以在溶剂中进行，所述的溶剂可以是水、甲醇、乙醇或上述溶剂两种以上的混合溶剂。
其中，式II化合物与式I化合物反应得到Vismodegib的步骤中：
当R1是羟基时，式I化合物可在缩合剂和有机碱的存在的条件下，在溶剂中与式II化合物直接反应，其中，所述缩合剂优选为EDCI或DCC，所述有机碱优选为三乙胺或DMAP，所述溶剂优选为二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃或上述溶剂两种以上的混合溶剂；式I化合物也可以先与酰化试剂反应生成酰卤，再与式II化合物反应，所述的酰化试剂优选为草酰氯或二氯亚砜，所述溶剂优选为二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃或上述溶剂两种以上的混合溶剂；
当R1是卤素时，式I化合物与式II化合物可以在碱和溶剂存在的条件下反应，制备得终产物Vismodegib。所述的碱优选为三乙胺、二异丙基乙胺(DIEA)、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠，所述溶剂优选为二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃或上述溶剂两种以上的混合溶剂。
式II化合物与式I化合物反应得到Vismodegib的一种实施方案中，R1为Cl，式I化合物与式II化合物在碱和溶剂存在的条件下反应，制备得终产物Vismodegib。所述的碱优选为三乙胺、二异丙基乙胺(DIEA)、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠，所述溶剂优选为二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃或上述溶剂两种以上的混合溶剂。
本发明还提供了结构式如下的式III化合物，
本发明还提供了式III化合物在制备Vismodegib中的用途。
本发明还提供了式III化合物的制备方法，包括：式IV化合物与1-氧代吡啶在溶剂中，在无机碱和有机膦配体存在的条件下，经催化剂催化，得到式III化合物，
其中，X为卤素，优选为溴或碘。
所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠；
所述催化剂选自醋酸钯、氯化钯或三氟磺酸钯，优选醋酸钯；
所述溶剂选自甲苯、二甲苯、DMF、DMA、DMPU或上述溶剂两种以上的混合溶剂，优选甲苯、二甲苯或DMF，进一步优选二甲苯；
所述有机膦配体选自三叔丁基膦、三叔丁基膦四氟硼酸盐、三丁基膦或三丁基膦四氟硼酸盐，优选三叔丁基膦或三叔丁基膦四氟硼酸盐，进一步优选三叔丁基膦四氟硼酸盐。
制备式III化合物的另一种实施方式包括：式IV化合物与1-氧代吡啶在溶剂中，在配体和碱存在的条件下，经有机铜催化剂催化，反应得到式III化合物。
其中，所述碱选自有机碱或无机碱，所述有机碱选自叔丁醇锂、叔丁醇钠或叔丁醇钾；所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠或磷酸三钾；
所述有机铜催化剂选自醋酸亚铜、碘化亚铜或三氟磺酸亚铜，优选碘化亚铜；
所述配体选自1，10-菲啰啉、2，2’-联吡啶、5，5’-二羧基-2，2’-联吡啶、2-吡啶羧酸、2，6-二羧基吡啶、8-羟基喹啉、2-甲基-8-羟基喹啉、脯氨酸、N，N-四甲基乙二胺或N，N-二甲基乙二胺，优选1，10-菲啰啉或8-羟基喹啉，进一步优选1，10-菲啰啉；
所述溶剂选自甲苯、二甲苯、DMF、DMA、DMPU或上述溶剂两种以上的混合溶剂，优选甲苯或DMF，进一步优选甲苯。
本发明的一种优选的Vismodegib的合成路线为：
其中，X为卤素，优选为溴或碘；R1为羟基或卤素，优选羟基或氯。
式IV化合物与1-氧代吡啶在溶剂中，在无机碱和有机膦配体存在的条件下，经催化剂催化，得到式III化合物，
所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠；
所述催化剂选自醋酸钯、氯化钯或三氟磺酸钯，优选醋酸钯；
所述溶剂选自甲苯、二甲苯、DMF、DMA、DMPU或上述溶剂两种以上的混合溶剂，优选甲苯、二甲苯或DMF，进一步优选二甲苯；
所述有机膦配体选自三叔丁基膦、三叔丁基膦四氟硼酸盐、三丁基膦或三丁基膦四氟硼酸盐，优选三叔丁基膦或三叔丁基膦四氟硼酸盐，进一步优选三叔丁基膦四氟硼酸盐。
式IV化合物与1-氧代吡啶还可以在溶剂中，在配体和碱存在的条件下，经有机铜催化剂催化，反应得到式III化合物。
其中，所述碱选自有机碱或无机碱，所述有机碱选自叔丁醇锂、叔丁醇钠或叔丁醇钾；所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠或磷酸三钾；
所述有机铜催化剂选自醋酸亚铜、碘化亚铜或三氟磺酸亚铜，优选碘化亚铜；
所述配体选自1，10-菲啰啉、2，2’-联吡啶、5，5’-二羧基-2，2’-联吡啶、2-吡啶羧酸、2，6-二羧基吡啶、8-羟基喹啉、2-甲基-8-羟基喹啉、脯氨酸、N，N-四甲基乙二胺或N，N-二甲基乙二胺，优选1，10-菲啰啉或8-羟基喹啉，进一步优选1，10-菲啰啉；
所述溶剂选自甲苯、二甲苯、DMF、DMA、DMPU或上述溶剂两种以上的混合溶剂，优选甲苯或DMF，进一步优选甲苯。
式III化合物制备式V化合物的反应可以在溶剂和还原剂存在的条件下进行，所述的溶剂可以是二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、二甲苯或上述溶剂两种以上的混合溶剂；所述还原剂可以是三氯化磷或三苯基膦。
式V化合物制备式II化合物的反应优选在溶剂和还原剂存在的条件下进行：
在一些实施方式中，所述的还原剂可以是铁粉、锡粉或锌粉，优选铁粉或锌粉；还原反应可以在溶剂中进行，所述的溶剂可以是盐酸、乙酸、甲酸、丙酸、水或上述溶剂两种以上的混合溶剂；
在另一些实施方式中，所述的还原剂可以是二氯化锡、硫代硫酸钠、硫化钠、FeOOH/水合肼、FeOOH/活性炭/水合肼、FeCl3/水合肼或FeCl3/活性炭/水合肼，优选FeOOH/活性炭/水合肼或FeCl3/活性炭/水合肼；还原反应可以在溶剂中进行，所述的溶剂可以是水、甲醇、乙醇或上述溶剂两种以上的混合溶剂。
式II化合物与式I化合物反应得到Vismodegib的步骤中：
当R1是羟基时，式I化合物可在缩合剂和有机碱的存在的条件下，在溶剂中与式II化合物直接反应，其中，所述缩合剂优选为EDCI或DCC，所述有机碱优选为三乙胺或DMAP，所述溶剂优选为二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃或上述溶剂两种以上的混合溶剂；式I化合物也可以先与酰化试剂反应生成酰卤，再与式II化合物反应，所述的酰化试剂优选为草酰氯或二氯亚砜，所述溶剂优选为二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃或上述溶剂两种以上的混合溶剂；
当R1是卤素时，式I化合物与式II化合物可以在碱和溶剂存在的条件下反应，制备得终产物Vismodegib。所述的碱优选为三乙胺、二异丙基乙胺(DIEA)、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠，所述溶剂优选为二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃或上述溶剂两种以上的混合溶剂。
式II化合物与式I化合物反应得到Vismodegib的一种实施方案中，R1为Cl，式I化合物与式II化合物在碱和溶剂存在的条件下反应，制备得终产物Vismodegib。所述的碱优选为三乙胺、二异丙基乙胺(DIEA)、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠，所述溶剂优选为二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃或上述溶剂两种以上的混合溶剂。
本发明的另一种优选的Vismodegib的合成路线为：
其中，X为卤素，优选为溴或碘；R1为羟基或卤素，优选羟基或氯。
式IV化合物与1-氧代吡啶在溶剂中，在无机碱和有机膦配体存在的条件下，经催化剂催化，得到式III化合物，
所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠；
所述催化剂选自醋酸钯、氯化钯或三氟磺酸钯，优选醋酸钯；
所述溶剂选自甲苯、二甲苯、DMF、DMA、DMPU或上述溶剂两种以上的混合溶剂，优选甲苯、二甲苯或DMF，进一步优选二甲苯；
所述有机膦配体选自三叔丁基膦、三叔丁基膦四氟硼酸盐、三丁基膦或三丁基膦四氟硼酸盐，优选三叔丁基膦或三叔丁基膦四氟硼酸盐，进一步优选三叔丁基膦四氟硼酸盐。
式IV化合物与1-氧代吡啶还可以在溶剂中，在配体和碱存在的条件下，经有机铜催化剂催化，反应得到式III化合物。
其中，所述碱选自有机碱或无机碱，所述有机碱选自叔丁醇锂、叔丁醇钠或叔丁醇钾；所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠或磷酸三钾；
所述有机铜催化剂选自醋酸亚铜、碘化亚铜或三氟磺酸亚铜，优选碘化亚铜；
所述配体选自1，10-菲啰啉、2，2’-联吡啶、5，5’-二羧基-2，2’-联吡啶、2-吡啶羧酸、2，6-二羧基吡啶、8-羟基喹啉、2-甲基-8-羟基喹啉、脯氨酸、N，N-四甲基乙二胺或N，N-二甲基乙二胺，优选1，10-菲啰啉或8-羟基喹啉，进-步优选1，10-菲啰啉；
所述溶剂选自甲苯、二甲苯、DMF、DMA、DMPU或上述溶剂两种以上的混合溶剂，优选甲苯或DMF，进一步优选甲苯。
制备式II化合物的方法包括用还原剂还原式III化合物，经一步反应得到式II化合物。
在一些实施方式中，所述的还原剂可以是铁粉、锡粉或锌粉，优选铁粉或锌粉；还原反应可以在溶剂中进行，所述的溶剂可以是盐酸、乙酸、甲酸、丙酸、水或上述溶剂两种以上的混合溶剂；
在另一些实施方式中，所述的还原剂可以是二氯化锡、硫代硫酸钠、硫化钠、FeOOH/水合肼、FeOOH/活性炭/水合肼、FeCl3/水合肼或FeCl3/活性炭/水合肼，优选FeOOH/活性炭/水合肼或FeCl3/活性炭/水合肼；还原反应可以在溶剂中进行，所述的溶剂可以是水、甲醇、乙醇或上述溶剂两种以上的混合溶剂。
式II化合物与式I化合物反应得到Vismodegib的步骤中：
当R1是羟基时，式I化合物可在缩合剂和有机碱的存在的条件下，在溶剂中与式II化合物直接反应，其中，所述缩合剂优选为EDCI或DCC，所述有机碱优选为三乙胺或DMAP，所述溶剂优选为二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃或上述溶剂两种以上的混合溶剂；式I化合物也可以先与酰化试剂反应生成酰卤，再与式II化合物反应，所述的酰化试剂优选为草酰氯或二氯亚砜，所述溶剂优选为二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃或上述溶剂两种以上的混合溶剂；
当R1是卤素时，式I化合物与式II化合物可以在碱和溶剂存在的条件下反应，制备得终产物Vismodegib。所述的碱优选为三乙胺、二异丙基乙胺(DIEA)、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠，所述溶剂优选为二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃或上述溶剂两种以上的混合溶剂。
式II化合物与式I化合物反应得到Vismodegib的一种实施方案中，R1为Cl，式I化合物与式II化合物在碱和溶剂存在的条件下反应，制备得终产物Vismodegib。所述的碱优选为三乙胺、二异丙基乙胺(DIEA)、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠，所述溶剂优选为二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃或上述溶剂两种以上的混合溶剂。
本发明中，除非另有说明，
术语“DMF”是指N，N-二甲基甲酰胺；
术语“DMA”是指N，N-二甲基乙酰胺；
术语“DCC”是指N，N’-二环己基碳二亚胺；
术语“EDCI”是指1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐；
术语“DIEA”是指N，N-二异丙基乙胺；
术语“DMPU”是指1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2-嘧啶酮
术语“DMAP”是指4-二甲氨基吡啶。
本发明提供的Vismodegib及其中间体的制备方法，具有操作简单，所使用的原料价格低廉、反应条件对无水无氧等环境要求低等特点，能够有效降低生产成本。更重要的是，本发明可以高产率、高纯度地获得Vismodegib。
具体实施方式
下面的具体实施例，其目的是使本领域的技术人员能更清楚地理解和实施本发明。它们不应该被认为是对本发明范围的限制，而只是本发明的示例性说明和典型代表。本发明中使用的溶剂、试剂和原料等均为市售化学纯或分析纯产品。
实施例1：N-氧代-2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶的制备
向100ml的三口烧瓶分别加入30mmol1-氧代吡啶、10mmol2-溴-1-氯-4-硝基苯、12mmol碳酸钾、0.05mmol醋酸钯和0.15mmol三叔丁基磷四氟硼酸盐、40ml甲苯，氩气交换三次后，在氩气保护下回流2天，然后把反应液倒入100ml的乙酸乙酯中，过滤，滤液使用饱和食盐水洗，干燥，减压蒸除溶剂，柱层析(流动相V/V：甲醇/二氯甲烷＝1/50)，收集组分并减压蒸除溶剂，得到淡黄色固体，收率60％。
1HNMR(500Hz，DMSO-d6)：8.35(m，3H)，7.90(d，1H)，7.62(q，1H)，7.55(m，1H)，7.48(m，1H)；
MS：251.1，253.1([M+H]+)。
实施例2：N-氧代-2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶的制备
向100ml的三口烧瓶中加入30mmol1-氧代吡啶、10mmol2-溴-1-氯-4-硝基苯、12mmol的碳酸钾、0.05mmol碘化亚铜和0.10mmol1，10-菲啰啉、40ml二甲苯，氩气交换三次后，在氩气保护下回流2天，降温到室温，然后反应体系倒入100ml的二氯甲烷中，过滤，滤液使用饱和食盐水洗，干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，柱层析(流动相V/V：甲醇/二氯甲烷＝1/50)，得到淡黄色固体，收率42％。。
实施例3：2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶的制备
向100ml的茄形瓶中加入3.0mmol N-氧代-2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶、15mmol三氯化磷和30ml氯仿，加热回流12h后，把反应液倒入100ml的水中，乙酸乙酯萃取(50ml×2)，合并有机相，干燥，减压蒸除溶剂，柱层析(流动相V/V：石油醚/乙酸乙酯＝20/1)，收集组分，减压蒸除溶剂，得到白色固体，收率95％。
1HNMR(500Hz，CDCl3)：8.78(d，1H)，8.51(d，1H)，8.20(m，1H)，7.85(m，1H)，7.72(d，1H)，7.65(d，1H)，7.40(m，1H)；
MS：235.1，237.1([M+H]+)。
实施例4：4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺的制备
向100ml的茄形瓶中加入20mmol2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶、50ml乙酸，加热到80℃并搅拌，然后缓慢加入100mmol铁粉，反应0.5h后把反应液倒入200ml水中，二氯甲烷萃取(150ml×3)，合并有机相，饱和碳酸钠溶液洗涤有机相(50ml×3)，干燥有机相，减压蒸馏，得到粗品，正丙醇重结晶，得到淡黄色固体，收率75％。
1HNMR(500Hz，DMSO-d6)：8.63(m，1H)，7.84(m，1H)，7.56(d，1H)，7.37(m，1H)，7.13(d，1H)，6.76(d，1H)，6.61(q，1H)，5.32(s，2H)；
MS：205.1，207.1([M+H]+)。
实施例5：4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺的制备
向100ml的茄形瓶中加入20mmol2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶、50ml甲醇、1g活性炭、2mmol FeOOH和60mmol85％的水合肼，加热到回流并搅拌6～8h，反应结束后，过滤，旋干溶剂，用150ml二氯甲烷溶解，饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机相(20ml×3)，干燥有机相，减压蒸馏，得到粗品，正丙醇重结晶，得到淡黄色固体，收率96％。
实施例6：4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺的制备
向100ml的茄形瓶中加入20mmol N-氧代-2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶、50ml醋酸，加热到80℃并搅拌，然后慢慢加入100mmol铁粉，反应0.5h后把反应液倒入200ml水中，二氯甲烷萃取(150ml×3)，合并有机相，饱和碳酸钠溶液洗涤(50ml×3)，干燥有机相，减压蒸馏，得到粗品，正丙醇重结晶，得到白色固体，收率70％。
实施例7：4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺的制备
向100ml的茄型瓶中加入20mmol N-氧代-2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶、50ml甲醇、1g活性炭、2mmol FeOOH和60mmol85％的水合肼，加热至回流并搅拌6～8h，反应结束后，过滤，旋干溶剂，用150ml二氯甲烷溶解，饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机相(20ml×3)，干燥有机相，减压蒸馏，得到粗品，正丙醇重结晶，得到白色固体，收率82％。
实施例8：Vismodegib的制备
在50ml的茄形瓶中，将1.50mmol2-氯-4-甲磺酰基苯甲酰氯溶于15ml无水四氢呋喃中，冰浴降温至0～10℃，滴加4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺的无水四氢呋喃溶液(1.47mmol/10ml)，滴加完后再加入2.5mmol的三乙胺，滴加完后，在常温下反应4h，反应结束，把反应体系倒入50ml的水中并搅拌，析出固体，过滤，水洗，干燥，得到白色固体产物，收率88％。
1HNMR(500Hz，DMSO-d6)：10.90(s，1H)，8.70(d，1H)，8.12(d，1H)，8.01(t，2H)，7.92(m，2H)，7.74(q，1H)，7.69(d，1H)，7.58(d，1H)，7.44(m，1H)，3.34(s，3H)。
MS：421.1，423.1([M+H]+)。
实施例9：Vismodegib的制备
在50ml的茄形瓶中，将1.50mmol2-氯-4-甲磺酰基苯甲酸、1.47mmol4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺和2.5mmol的三乙胺溶于25ml无水四氢呋喃中，冰浴降温至0～10℃，分批加入N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)1.50mmol，加完后，在常温下反应6h，反应结束后，过滤除去白色固体，把滤液倒入50ml的水中并搅拌，析出固体，过滤，水洗，干燥，得到白色固体产物，收率84％。
实施例10：Vismodegib的制备
在50ml的茄形瓶中，将1.50mmol2-氯-4-甲磺酰基苯甲酸溶于15ml二氯甲烷中，冰浴降温至0～5℃，滴加3.0mmol二氯亚砜，常温搅拌30min后，旋转蒸发除去二氯甲烷和过量的二氯亚砜，再加入15ml无水四氢呋喃，冰浴降温至0～10℃，滴加4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺的无水THF溶液(1.47mmol/10ml)，滴加完后再加入2.5mmol的三乙胺，滴加完后，在常温下反应4h，反应结束，把反应体系倒入50ml的水中并搅拌，析出固体，过滤，水洗，干燥，得到白色固体产物，收率88％。
Claims (22)
1.一种制备2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺的方法，包括：
其中，X为溴或碘；R1是卤素或羟基；
其特征在于：式Ⅳ化合物与1-氧代吡啶在溶剂中，在无机碱和有机膦配体存在的条件下，经催化剂催化，得到式Ⅲ化合物，其中，无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠；催化剂选自醋酸钯、氯化钯或三氟磺酸钯；溶剂选自甲苯、二甲苯、DMF、DMA、DMPU或上述溶剂两种以上的混合溶剂；有机膦配体为三叔丁基膦四氟硼酸盐；
式Ⅲ化合物制备式Ⅴ化合物的反应在溶剂和还原剂存在的条件下进行，所述还原剂是三氯化磷或三苯基膦。
2.一种制备2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺的方法，包括：
其中，X为溴或碘；R1是卤素或羟基；
其特征在于：式Ⅳ化合物与1-氧代吡啶在溶剂中，在无机碱和有机膦配体存在的条件下，经催化剂催化，得到式Ⅲ化合物，其中，无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠；催化剂选自醋酸钯、氯化钯或三氟磺酸钯；溶剂选自甲苯、二甲苯、DMF、DMA、DMPU或上述溶剂两种以上的混合溶剂；有机膦配体为三叔丁基膦四氟硼酸盐；
用还原剂还原式Ⅲ化合物，经一步反应得到式Ⅱ化合物，所述的还原剂是铁粉、锡粉或锌粉。
3.权利要求2所述的方法，其中用还原剂还原式Ⅲ化合物，经一步反应得到式Ⅱ化合物的反应中，所述的还原剂采用以下试剂替代：二氯化锡、硫代硫酸钠、硫化钠、FeOOH/水合肼、FeOOH/活性炭/水合肼、FeCl3/水合肼或FeCl3/活性炭/水合肼。
4.权利要求1-3任一项所述的方法，其中R1是氯或羟基。
5.权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于：所述催化剂为醋酸钯。
6.权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于：式Ⅳ化合物与1-氧代吡啶的反应中，所述溶剂为甲苯、二甲苯或DMF。
7.权利要求6所述的方法，其特征在于：式Ⅳ化合物与1-氧代吡啶的反应中，所述溶剂为二甲苯。
8.权利要求1所述的方法，其特征在于：
式Ⅲ化合物制备式Ⅴ化合物的反应中，所述的溶剂是二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、二甲苯或上述溶剂两种以上的混合溶剂。
9.权利要求1所述的方法，其特征在于：
由式Ⅴ化合物制备式Ⅱ化合物的反应在溶剂和还原剂存在的条件下进行：
所述的还原剂是铁粉、锡粉或锌粉；所述的溶剂是盐酸、乙酸、甲酸、丙酸、水或上述溶剂两种以上的混合溶剂。
10.权利要求9所述的方法，其特征在于，所述的还原剂是铁粉或锌粉。
11.权利要求1所述的方法，其特征在于：
由式Ⅴ化合物制备式Ⅱ化合物的反应在溶剂和还原剂存在的条件下进行：
所述的还原剂是二氯化锡、硫代硫酸钠、硫化钠、FeOOH/水合肼、FeOOH/活性炭/水合肼、FeCl3/水合肼或FeCl3/活性炭/水合肼；所述的溶剂是水、甲醇、乙醇或上述溶剂两种以上的混合溶剂。
12.权利要求11所述的方法，其特征在于：所述的还原剂是FeOOH/活性炭/水合肼或FeCl3/活性炭/水合肼。
13.权利要求2所述的方法，其特征在于：
由式Ⅲ化合物经一步反应得到式Ⅱ化合物，所述的还原剂是铁粉或锌粉；还原反应在溶剂中进行，所述的溶剂是盐酸、乙酸、甲酸、丙酸、水或上述溶剂两种以上的混合溶剂。
14.权利要求3所述的方法，其特征在于：
所述的还原反应在溶剂中进行，所述的溶剂是水、甲醇、乙醇或上述溶剂两种以上的混合溶剂。
15.权利要求14所述的方法，其特征在于：所述还原剂是FeOOH/活性炭/水合肼或FeCl3/活性炭/水合肼。
16.权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于：
其中，式Ⅱ化合物与式Ⅰ化合物反应的步骤中：
R1是羟基，式Ⅰ化合物在缩合剂和有机碱的存在的条件下，在溶剂中与式Ⅱ化合物直接反应，其中，所述缩合剂为EDCI或DCC，所述有机碱为三乙胺或DMAP，所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃或上述溶剂两种以上的混合溶剂。
17.权利要求1或2所述的方法，其特征在于：
其中，式Ⅱ化合物与式Ⅰ化合物反应的步骤中：
R1是羟基，式Ⅰ化合物先与酰化试剂反应生成酰卤，再与式Ⅱ化合物反应，所述的酰化试剂为草酰氯或二氯亚砜，所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃或上述溶剂两种以上的混合溶剂。
18.权利要求1或2所述的方法，其特征在于：
其中，式Ⅱ化合物与式Ⅰ化合物反应的步骤中：
R1是卤素，式Ⅰ化合物与式Ⅱ化合物在碱和溶剂存在的条件下反应；所述的碱为三乙胺、二异丙基乙胺(DIEA)、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠，所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃或上述溶剂两种以上的混合溶剂。
19.权利要求18所述的方法，其特征在于：所述R1为Cl。
20.式Ⅲ化合物，
21.式Ⅲ化合物在制备2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺中的用途；
22.一种式Ⅲ化合物的制备方法，包括：式Ⅳ化合物与1-氧代吡啶在溶剂中，在无机碱和有机膦配体存在的条件下，经催化剂催化，得到式Ⅲ化合物，
其中，X为溴或碘。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310019450.0A CN103910671B (zh) | 2013-01-08 | 2013-01-08 | Vismodegib及其中间体的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310019450.0A CN103910671B (zh) | 2013-01-08 | 2013-01-08 | Vismodegib及其中间体的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103910671A CN103910671A (zh) | 2014-07-09 |
| CN103910671B true CN103910671B (zh) | 2016-08-10 |
Family
ID=51036722
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310019450.0A Active CN103910671B (zh) | 2013-01-08 | 2013-01-08 | Vismodegib及其中间体的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103910671B (zh) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104496889A (zh) * | 2014-11-20 | 2015-04-08 | 成都平和安康医药科技有限公司 | 一种工业化合成维莫地尼的方法 |
| CN104693111B (zh) * | 2014-11-25 | 2017-04-05 | 安阳师范学院 | 一种脱氢偶联制备芳基胺的方法 |
| CN104961644B (zh) * | 2015-05-20 | 2017-04-12 | 上海交通大学 | 一种制备n‑芳基酰胺化合物的方法 |
| CN104926714B (zh) * | 2015-07-02 | 2017-07-28 | 天津大学 | 2‑氯‑n‑(4‑氯‑3‑(2‑吡啶基)苯基)‑4‑甲基砜苯基苯甲酰胺的制备方法 |
| CN106632006B (zh) * | 2016-10-25 | 2019-01-11 | 安徽科技学院 | 一种杂环化合物3-甲氧基吡啶的合成方法 |
| CN107200708B (zh) * | 2017-05-27 | 2020-03-20 | 新发药业有限公司 | 一种维莫德吉的制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101072755A (zh) * | 2004-09-02 | 2007-11-14 | 遗传技术研究公司 | Hedgehog信号转导的吡啶基抑制剂 |
| US20080132698A1 (en) * | 2006-11-30 | 2008-06-05 | University Of Ottawa | Use of N-oxide compounds in coupling reactions |
| US20090076266A1 (en) * | 2007-09-11 | 2009-03-19 | The University Of Houston System | Copper-catalyzed c-h bond arylation |
| CN102731373A (zh) * | 2012-07-19 | 2012-10-17 | 南京药石药物研发有限公司 | 抗肿瘤药物gdc-0449中间体的制备方法 |
-
2013
- 2013-01-08 CN CN201310019450.0A patent/CN103910671B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101072755A (zh) * | 2004-09-02 | 2007-11-14 | 遗传技术研究公司 | Hedgehog信号转导的吡啶基抑制剂 |
| US20080132698A1 (en) * | 2006-11-30 | 2008-06-05 | University Of Ottawa | Use of N-oxide compounds in coupling reactions |
| US20090076266A1 (en) * | 2007-09-11 | 2009-03-19 | The University Of Houston System | Copper-catalyzed c-h bond arylation |
| CN102731373A (zh) * | 2012-07-19 | 2012-10-17 | 南京药石药物研发有限公司 | 抗肿瘤药物gdc-0449中间体的制备方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Second generation 2-pyridyl biphenyl amide inhibitors of the hedgehog pathway;Georgette M. Castanedo，等;《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》;20100915;第20卷;6748-6753 * |
| Vismodegib 的合成;曹萌，等;《第十一届全国青年药学工作者最新科研成果交流会论文集》;20120621;全文 * |
| Vismodegib;耿一丁;《中国药物化学杂志》;20120620;第22卷(第3期);全文 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103910671A (zh) | 2014-07-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103910672B (zh) | Vismodegib的制备方法 | |
| CN103910671B (zh) | Vismodegib及其中间体的制备方法 | |
| CN108047261A (zh) | 一种克立硼罗的制备方法 | |
| CN102485718B (zh) | 西他列汀的中间体及其制备方法 | |
| CN104513187A (zh) | 依折麦布及其中间体的合成方法 | |
| CN101665484A (zh) | 一种制备来那度胺的方法 | |
| CN105658629A (zh) | 用于制备pde4抑制剂的方法 | |
| CN105254589B (zh) | 一种制备心力衰竭药物中间体的方法 | |
| CN103664776A (zh) | 一种酪氨酸激酶抑制剂及其中间体的制备方法 | |
| CN106188062A (zh) | 依鲁替尼的制备方法、依鲁替尼的中间体及中间体的制备方法 | |
| CN102617434B (zh) | 一锅法制备维达列汀 | |
| CN112279753A (zh) | 一种γ-溴-β,γ-烯基氟代酮类衍生物的制备方法 | |
| CN102367260A (zh) | 2-氨基嘧啶-5-硼酸的合成方法 | |
| CN103601645B (zh) | 1-(苯乙基氨基)丙烷-2-醇类化合物或其盐的制备方法 | |
| EP2883870B1 (en) | Method for producing 1,4-benzoxazine compound | |
| CN104163786B (zh) | 一种制备5-甲基-3-溴甲基吡啶氢溴酸盐的方法 | |
| CN105873904B (zh) | 2‑氨基烟酸苄酯衍生物的制造方法 | |
| CN106831397B (zh) | 一种蒽醌类化合物及其制备方法和医用用途 | |
| CN110305122B (zh) | 一种吡啶环C4位磺酰基、磷氧基官能团化的Pybox配体及其合成方法和应用 | |
| WO2020118597A1 (en) | Process for making 1- [ (3r, 4s) -4-cyanotetrahydropyran-3-yl] -3- [ (2-fluoro-6-methoxy-4-pyridyl) amino] pyrazole-4-carboxamide | |
| CN106496109A (zh) | 一种草酰胺衍生物的合成方法 | |
| CN104136422B (zh) | 化合物、化合物的制造方法、以及化合物的精制方法 | |
| CN106243079B (zh) | 双环醇的制备方法及其中间体化合物 | |
| CN103664951B (zh) | 一种治疗慢性粒细胞白血病药物的制备方法 | |
| CN113227077A (zh) | 一种制备1-[(3r,4s)-4-氰基四氢吡喃-3-基]-3-[(2-氟-6-甲氧基-4-吡啶基)氨基]吡唑-4-甲酰胺的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |