CN103664776A - 一种酪氨酸激酶抑制剂及其中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种酪氨酸激酶抑制剂及其中间体的制备方法。本发明的方法是以化合物1，1-环丙烷二羧酸二酯为原料，通过两种途径制备得1-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)氨甲酰基)环丙烷甲酸酯；经水解后，与对氟苯胺反应，制备得Cabozantinib。本发明涉及的制备方法反应条件温和，操作简便，降低了合成成本，适合工业化生产。

Description

一种酪氨酸激酶抑制剂及其中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及有机化学和药物化学领域，具体而言，本发明涉及N-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(Cabozantinib)及其中间体的制备方法。
背景技术
肝细胞生长因子(HGF)是由间充质细胞分泌的一种具有多种生物学活性的细胞因子，可以促进多种细胞生长分裂、形态发生，并参与血管形成和胚胎发育。HGF的特异性膜受体是由原癌基因c-Met编码的一种酪氨酸激酶受体。在多种肿瘤组织中发现HGF/c-Met信号通路异常活化，这种异常活化参与并调控这些肿瘤的发生、发展或转移，阻断HGF/c-Met信号途径可以有效抑制肿瘤细胞生长、侵袭和转移。因而c-Met已成为抗肿瘤转移治疗的一个极有希望的新靶点。
目前已经报道多种喹啉类衍生物可作为c-Met抑制剂。其中，喹啉基氧基二苯基环丙烷二甲酰胺类衍生物Cabozantinib(代号XL-184、BMS-907351)是由Exelixis公司开发的MET、VEGFR2、RET、Kit与Fit3等酪氨酸激酶的抑制剂，有望用于治疗原发性髓状甲状腺肿瘤与转移的不可去势的前列腺肿瘤。它具有以下化学结构：
Figure BSA00000785541300011
WO2005030140公开了一种合成Cabozantinib的方法：
Figure BSA00000785541300012
Figure BSA00000785541300021
该路线以环丙烷-1，1-二羧酸、4-氟苯胺为原料，反应得到中间体1-(4-氟苯基)氨甲酰基环丙烷甲酸，然后与O-苄基对氨基苯酚盐酸盐反应，得到中间体N-(4-苄氧基苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，再经Pd/C脱苄基保护，得到中间体N-(4-羟基苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺。最后，N-(4-羟基苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺与原料6，7-二甲氧基喹啉-4-基三氟甲磺酸酯反应，得到目标化合物Cabozantinib。
此路线所采用的起始原料环丙烷-1，1-二羧酸与6，7-二甲氧基喹啉-4-基三氟甲磺酸酯的价格较为昂贵；此外，合成过程还需用到价格较为昂贵的1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)；且合成过程涉及苄基保护及脱苄基保护，步骤繁琐。
WO2011017639公开了Cabozantinib的另一种合成方法：
Figure BSA00000785541300022
此路线先通过两种途径合成6，7-二甲氧基-4-(4-氨基苯基)氧基喹啉；同时，以环丙烷-1，1-二羧酸、4-氟苯胺为原料，反应得到中间体1-(4-氟苯基)氨甲酰基环丙烷甲酸，接着与草酰氯反应，制备得1-(4-氟苯基)氨甲酰基环丙烷甲酰氯；然后，6，7-二甲氧基-4-(4-氨基苯基)氧基喹啉与1-(4-氟苯基)氨甲酰基环丙烷甲酰氯反应，制备得Cabozantinib。此路线同样需用到价格昂贵的环丙烷-1，1-二羧酸，且第一条路径还增加了硝基还原的步骤，较为繁琐。
发明内容
一方面，本发明提供了一种制备化合物Cabozantinib的方法，包括：式VI化合物与对氟苯胺反应，得到化合物Cabozantinib。
Figure BSA00000785541300031
另一方面，本发明提供了一种制备化合物Cabozantinib的方法，包括：水解式V化合物，得到式VI化合物，
Figure BSA00000785541300032
接着式VI化合物与对氟苯胺反应，得到化合物Cabozantinib，
其中，R1为C1～C10的烷基，优选C1～C6的烷基，较优选C1～C4的烷基，最优选甲基、乙基、丙基或异丙基。
式VI化合物与对氟苯胺反应时，其中式VI化合物可先与酰化试剂反应，所述的酰化试剂包括但不限于草酰氯、二氯亚砜，然后再与对氟苯胺反应；或者在缩合剂存在下，式VI化合物与对氟苯胺反应，制备得到Cabozantinib，所述缩合剂包括但不限于EDCI或DCC。在一些实施方案中，式VI化合物与对氟苯胺反应时，其中式VI化合物先与草酰氯反应，然后再与对氟苯胺反应。
式V化合物脱除保护基制备式VI化合物时，可按照本领域常用的已知方法来脱保护基，或者也可在碱性条件下水解。在一些实施方案中，可在氢氧化钠、甲醇、水的条件下水解，制备得到式VI化合物。
本发明还提供了上述式V化合物的制备方法，包括：
A)式II化合物与4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯胺反应，得到式V化合物；
Figure BSA00000785541300041
Figure BSA00000785541300042
4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯胺或者
B)式II化合物与4-氨基苯酚反应，得到式III化合物，
Figure BSA00000785541300043
接着式III化合物与式IV化合物反应，得到式V化合物；
Figure BSA00000785541300044
其中，X为离去基团，包括F、Cl、Br、I、三氟甲磺酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基，优选F、Cl、Br、I、三氟甲磺酰基，较优选F、Cl、Br、I，最优选Cl、Br；R1为C1～C10的烷基，优选C1～C6的烷基，较优选C1～C4的烷基，最优选甲基、乙基、丙基或异丙基。
本发明的方法A)中，4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯胺可按照现有文献WO2011017639公开的方法来制备，或者通过式IV化合物与对羟基苯胺反应制备得到。在一些实施方案中，式IV化合物可在强碱如叔丁醇钠或叔丁醇钾存在下，在合适的溶剂中如N，N-二甲基乙酰胺进行反应制备4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯胺。在一些实施方案中，式II化合物可以先与酰化试剂中反应，所述的酰化试剂包括但不限于草酰氯、二氯亚砜，然后再与4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯胺反应。
本发明的方法B)中，式II化合物可以先与酰化试剂如氯化亚砜反应，然后与4-氨基苯酚反应，制备式III化合物；式III化合物与式IV化合物反应时，可在合适的溶剂，例如二苯醚、2，6-二甲基吡啶或氯苯存在下进行反应，制备得式V化合物。
在本发明中，式II化合物可通过市售购买得到；或者参照本领域公知的方法由现有的已知化合物制备得到，例如以1，1-环丙烷二羧酸二酯为起始原料经选择性水解，得到单酯化合物。
本发明中的式II化合物也可按照下述路线制备得到：
Figure BSA00000785541300051
其中R1取代基可以相同或不同，R1独立选自C1～C10的烷基，优选C1～C6的烷基，较优选C1～C4的烷基，最优选甲基、乙基、丙基或异丙基；可在碱性条件下，例如在氢氧化钠、乙醇、水的条件下，选择性水解生成式II单酯化合物。在一个优选的实施方案中，其中R1取代基相同，为乙基。
本发明的一个优选的实施方案中，提供了Cabozantinib的制备方法为：
Figure BSA00000785541300052
其中R1取代基可以相同或不同，R1独立选自C1～C10的烷基，优选C1～C6的烷基，较优选C1～C4的烷基，最优选甲基、乙基、丙基或异丙基，在一个优选的实施方案中，其中R1取代基相同，为乙基；X为离去基团，包括F、Cl、Br、I、三氟甲磺酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基，优选F、Cl、Br、I、三氟甲磺酰基，较优选F、Cl、Br、I，最优选Cl、Br，在一个优选的实施方案中，X为Cl。
其中，式I化合物可在碱性条件下(例如氢氧化钠、乙醇、水)经选择性水解，生成式II单酯化合物；
式II化合物可以先与酰化试剂如氯化亚砜反应，然后与4-氨基苯酚反应，制备式III化合物，在一个特定的实施方案中，反应时使用的有机溶剂为四氢呋喃；
式III化合物与式IV化合物反应时，可在合适的溶剂，例如二苯醚、2，6-二甲基吡啶或氯苯存在下进行反应，制备式V化合物；
式V化合物脱除保护基制备式VI化合物时，可按照本领域常用的已知方法来脱保护基，在一些实施方案中，可在氢氧化钠、甲醇、水的条件下水解，制备得到式VI化合物；
式VI化合物与对氟苯胺反应时，其中式VI化合物可先与酰化试剂如草酰氯、二氯亚砜反应，然后再与对氟苯胺反应；或者在缩合剂存在下，式VI化合物与对氟苯胺反应，制备得到Cabozantinib，所述缩合剂包括但不限于EDCI或DCC；在一个优选的实施方案中，式VI化合物先与草酰氯反应，然后再与对氟苯胺反应。
本发明的另一个优选的实施方案中，提供了Cabozantinib的制备方法为：
Figure BSA00000785541300061
其中R1取代基可以相同或不同，R1独立选自C1～C10的烷基，优选C1～C6的烷基，较优选C1～C4的烷基，最优选甲基、乙基、丙基或异丙基，在一个优选的实施方案中，其中R1取代基相同，为乙基。
其中，式I化合物可在碱性条件下(例如氢氧化钠、乙醇、水)经选择性水解，生成式II单酯化合物；
4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯胺可按照现有文献WO2011017639公开的方法来制备，或通过4位为离去基团取代的6，7-二甲氧基喹啉(即上文提到的式IV化合物，离去基团包括F、Cl、Br、I、三氟甲磺酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基)与对羟基苯胺反应制备得到4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯胺；在一些实施方案中，式IV化合物可在强碱如叔丁醇钠或叔丁醇钾存在下，在合适的溶剂如N，N-二甲基乙酰胺中与对羟基苯胺反应，制备4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯胺。在一些实施方案中，式II化合物先与酰化试剂如草酰氯反应，然后再与4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯胺反应；
式V化合物脱除保护基制备式VI化合物时，可按照本领域常用的已知方法来脱保护基，在一些实施方案中，可在氢氧化钠、甲醇、水的条件下水解，制备得到式VI化合物；
式VI化合物与对氟苯胺反应时，其中式VI化合物可先与酰化试剂如草酰氯、二氯亚砜反应，然后再与对氟苯胺反应；或者在缩合剂如EDCI或DCC的存在下，式VI化合物与对氟苯胺反应，制备得到Cabozantinib；在一个优选的实施方案中，式VI化合物先与草酰氯反应，然后再与对氟苯胺反应。
本发明还提供了式III的化合物
Figure BSA00000785541300071
其中，R1为C1～C10的烷基，优选C1～C6的烷基，较优选C1～C4的烷基，最优选甲基、乙基、丙基或异丙基。
本发明还提供了下式结构的化合物：
Figure BSA00000785541300072
本发明还提供了式V的化合物
Figure BSA00000785541300081
其中，R1为C1～C10的烷基，优选C1～C6的烷基，较优选C1～C4的烷基，最优选甲基、乙基、丙基或异丙基。
本发明还提供了下式结构的化合物：
Figure BSA00000785541300082
本发明还提供了式III化合物、式V化合物在制备Cabozantinib中的应用。
本发明中，“EDCI”是指1-乙基-3-(3-二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐。
本发明中，“DCC”是指N，N-二环己基碳二亚胺。
本发明提供了Cabozantinib及其中间体的新的制备方法，各步反应条件温和，操作简便，收率高，降低了合成的成本，适合工业化生产。
具体实施方式
下面的具体实施例，其目的是使本领域的技术人员能更清楚地理解和实施本发明。它们不应该被认为是对本发明范围的限制，而只是本发明的示例性说明和典型代表。本发明中使用的溶剂、试剂和原料等均为市售产品。
实施例1  1-(乙氧羰基)环丙烷甲酸的制备
Figure BSA00000785541300083
向500ml三颈瓶中加入乙醇200ml和1，1-环丙烷二羧酸二乙酯30g(161mmol)，冷却至10℃，搅拌下滴加氢氧化钠溶液(NaOH 6.4g，161mmol；水32ml)。滴毕，室温反应3小时，反应结束，减压蒸除溶剂，得白色固体。固体中加入水200ml和乙酸乙酯100ml，搅拌分层，弃去有机相。水层用2mol/L的盐酸调至pH3～4，乙酸乙酯(100ml×2)萃取，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂，得无色半透明油状物20.0g(78.5％)。
实施例2  1-(甲氧羰基)环丙烷甲酸的制备
采用实施例1的方法，以1，1-环丙烷二羧酸二甲酯为原料制备得1-(甲氧羰基)环丙烷甲酸。
实施例3  1-(异丙氧羰基)环丙烷甲酸的制备
Figure BSA00000785541300092
采用实施例1的方法，以1，1-环丙烷二羧酸二异丙酯为原料制备得1-(异丙氧羰基)环丙烷甲酸。
实施例4  1-(正丙氧羰基)环丙烷甲酸的制备
Figure BSA00000785541300093
采用实施例1的方法，以1，1-环丙烷二羧酸二正丙酯为原料制备得1-(正丙氧羰基)环丙烷甲酸。
实施例5  1-((4-羟基苯基)氨甲酰基)环丙烷甲酸乙酯的制备
Figure BSA00000785541300094
向500ml三颈瓶中加入实施例1制备得的1-(乙氧羰基)环丙烷甲酸20g(126.5mmol)和四氢呋喃200ml，冷却至0～10℃，滴加二氯亚砜18.0ml(252.9mmol)，滴毕，0～10℃下搅拌2h，反应结束后，30～40℃减压蒸除溶剂，得无色半透明油状物。向油状物中加入100ml四氢呋喃备用。
向1L三颈瓶中加入四氢呋喃300ml和4-氨基苯酚27.6g(252.9mmol)，0～10℃下滴加上步反应液，滴毕，室温反应2小时。抽滤，用四氢呋喃100ml洗涤滤饼，合并滤液并减压蒸除溶剂。往残留物中加入乙酸乙酯400ml和2mol/L盐酸200ml，搅拌分层，取有机相，有机相先用2mol/L盐酸200ml洗涤，再用饱和碳酸氢钠溶液(200ml×2)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得粗品。粗品进行柱层析(流动相V/V∶二氯甲烷/甲醇＝20/1)，收集所需组分，减压蒸除溶剂，得黄色固体18.9g(60.0％)。
m.p.140～143℃；
MS：248.2([M-H]-)，272.2([M+Na]+)；
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ10.05(s，1H)，9.17(s，1H)，7.37(d，2H)，6.70(d，2H)，4.13(q，2H)，1.39(m，4H)，1.19(t，3H)。
实施例6  1-((4-羟基苯基)氨甲酰基)环丙烷甲酸甲酯的制备
Figure BSA00000785541300101
采用实施例5的方法，以1-(甲氧羰基)环丙烷甲酸为原料，制备得1-((4-羟基苯基)氨甲酰基)环丙烷甲酸甲酯。
MS：234.2([M-H]-)，258.2([M+Na]+)。
实施例7  1-((4-羟基苯基)氨甲酰基)环丙烷甲酸异丙酯的制备
Figure BSA00000785541300102
采用实施例5的方法，以1-(异丙氧羰基)环丙烷甲酸为原料，制备得1-((4-羟基苯基)氨甲酰基)环丙烷甲酸异丙酯。
MS：262.2([M-H]-)，286.2([M+Na]+)。
实施例8  1-((4-羟基苯基)氨甲酰基)环丙烷甲酸正丙酯的制备
采用实施例5的方法，以1-(正丙氧羰基)环丙烷甲酸为原料，制备得1-((4-羟基苯基)氨甲酰基)环丙烷甲酸正丙酯。
MS：262.2([M-H]-)，286.2([M+Na]+)。
实施例9  1-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)氨甲酰基)环丙烷甲酸乙酯的制备
Figure BSA00000785541300111
向250ml三颈瓶中加入二苯醚50ml、4-氯-6，7-二甲氧基喹啉5g(22.4mmol)和实施例5制备得的1-((4-羟基苯基)氨甲酰基)环丙烷甲酸乙酯11.1g(44.7mmol)，升温至180℃，反应2小时，冷却至室温，柱层析(流动相V/V∶二氯甲烷/乙酸乙酯＝4/1)，收集所需组分，减压蒸除溶剂，得淡黄色固体3.7g(37.8％)
m.p.157～160℃分解，变为深黄色液体；
MS：435.3([M-H]-)，437.2([M+H]+)；
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ10.43(s，1H)，8.47(d，1H)，7.75(d，2H)，7.52(s，1H)，7.40(s，1H)，7.23(d，2H)，6.46(d，1H)，4.17(q，2H)，3.95(s，3H)，3.94(s，3H)1.44(m，4H)，1.21(t，3H)。
实施例10  1-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)氨甲酰基)环丙烷甲酸甲酯的制备
Figure BSA00000785541300112
采用实施例9的方法，以1-((4-羟基苯基)氨甲酰基)环丙烷甲酸甲酯为原料制备得1-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)氨甲酰基)环丙烷甲酸甲酯。
MS：421.4([M-H]-)，423.4([M+H]+)。
实施例11  1-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)氨甲酰基)环丙烷甲酸异丙酯的制备
Figure BSA00000785541300113
采用实施例9的方法，以1-((4-羟基苯基)氨甲酰基)环丙烷甲酸异丙酯为原料制备得1-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)氨甲酰基)环丙烷甲酸异丙酯。
MS：449.4([M-H]-)，451.4([M+H]+)。
实施例12  1-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)氨甲酰基)环丙烷甲酸正丙酯的制备
Figure BSA00000785541300121
采用实施例9的方法，以1-((4-羟基苯基)氨甲酰基)环丙烷甲酸正丙酯为原料制备得1-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)氨甲酰基)环丙烷甲酸正丙酯。
MS：449.4([M-H]-)，451.4([M+H]+)。
实施例13  4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯胺
向1L三颈瓶中加入4-氯-6，7-二甲氧基喹啉35.3g(157.8mmol)，叔丁醇钠21.4g(224.1mmol)和N，N二甲基乙酰胺200ml，搅拌备用。
将N，N-二甲基乙酰胺200ml与4-氨基苯酚24.5g(224.1mmol)混合，加入上述备用反应液中，控制滴加温度小于25℃，滴加完毕，升温至100℃，反应9小时，停止反应，降温至15～20℃，将反应液倒入1600ml冰水中，控制温度15～30℃，加入100ml乙酸乙酯，搅拌有固体析出，抽滤，固体用100ml乙酸乙酯洗，于40℃鼓风干燥12小时，得棕色固体35g(74.8％)。
实施例14  1-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)氨甲酰基)环丙烷甲酸乙酯的制备
Figure BSA00000785541300123
往250ml三颈瓶中加入四氢呋喃60ml，N，N-二甲基甲酰胺3滴和1-(乙氧羰基)环丙烷甲酸5.0g(31.6mmol)，控制温度0～20℃下滴加草酰氯5.3ml(55.3mmol)，滴毕，控温10～20℃反应2小时，反应液待用。
向250ml三颈瓶中加入4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯胺9.4g(31.6mmol)，水30ml，碳酸钾13.1g(94.9mmol)，10～20℃下滴加上步反应液，滴毕，室温反应2小时，往反应液中加入水300ml，室温搅拌5小时，抽滤，滤饼用预先配制的四氢呋喃/水(50ml/100ml)混合液洗，抽滤，所得固体柱层析分离(流动相V/V∶乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/1)，收集所需组分，减压蒸除溶剂，得淡黄色固体7.2g(52.2％)。
m.p.157～160℃分解，变为深黄色液体；
MS：435.3([M-H]-)，437.2([M+H]+)；
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ10.43(s，1H)，8.47(d，1H)，7.75(d，2H)，7.52(s，1H)，7.40(s，1H)，7.23(d，2H)，6.46(d，1H)，4.17(q，2H)，3.95(s，3H)，3.94(s，3H)1.44(m，4H)，1.21(t，3H)。
实施例15  1-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)氨甲酰基)环丙烷甲酸甲酯的制备
Figure BSA00000785541300131
采用实施例14的方法，以1-(甲氧羰基)环丙烷甲酸与4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯胺为原料制备得1-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)氨甲酰基)环丙烷甲酸甲酯。
MS：421.4([M-H]-)，423.4([M+H]+)。
实施例16  1-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)氨甲酰基)环丙烷甲酸异丙酯的制备
Figure BSA00000785541300132
采用实施例14的方法，以1-(异丙氧羰基)环丙烷甲酸与4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯胺为原料制备得1-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)氨甲酰基)环丙烷甲酸异丙酯。
MS：449.4([M-H]-)，451.4([M+H]+)。
实施例17  1-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)氨甲酰基)环丙烷甲酸正丙酯的制备
Figure BSA00000785541300141
采用实施例14的方法，以1-(正丙氧羰基)环丙烷甲酸与4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯胺为原料制备得1-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)氨甲酰基)环丙烷甲酸正丙酯。
MS：449.4([M-H]-)，451.4([M+H]+)。
实施例18  1-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)氨甲酰基)环丙烷甲酸的制备
向500ml三颈瓶中加入1-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)氨甲酰基)环丙烷甲酸乙酯5g(11.5mmol)、甲醇200ml、氢氧化钠0.46g(11.5mmol)和水2.3ml，室温搅拌反应4小时。减压浓缩，往残留物中加入水200ml，用2mol/L盐酸调至pH2～3，析出白色固体，抽滤，滤饼用20ml2mol/L盐酸洗涤，所得固体于45℃鼓风干燥8小时，得米白色固体4.5g(95.8％)。
实施例19N-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺
Figure BSA00000785541300143
向250ml三颈瓶中加入四氢呋喃60ml，搅拌下加入1-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)氨甲酰基)环丙烷甲酸2g(4.9mmol)和N，N二甲基甲酰胺3滴，0～20℃下滴加草酰氯0.81ml(8.57mmol)，滴毕，10～20℃下搅拌反应2小时，反应液待用。
向250ml三颈瓶中加入对氟苯胺0.54g(4.9mmol)，水10ml，碳酸钾2.0g(14.7mmol)和四氢呋喃40ml，10～20℃下滴加上步反应液，滴毕，室温反应2小时。反应结束后，往反应液中加入水250ml，室温搅拌5小时，抽滤，滤饼用预先配制的四氢呋喃/水(30ml/60ml)混合液洗，抽滤，得米白色固体1.2g(48.9％)。
m.p.217～218℃氧化变黑；
MS：500.3([M-H]-)，502.3([M+H]+)；
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ10.18(s，1H)，10.05(s，1H)，8.47(d，1H)，7.77(d，2H)，7.66(m，2H)，7.51(s，1H)，7.40(s，1H)，7.23(d，2H)，7.15(m，2H)，6.44(d，1H)，3.95(s，3H)，3.94(s，3H)，1.50(s，4H)。

Claims (10)

1.一种制备化合物Cabozantinib的方法，包括：式VI化合物与对氟苯胺反应，得到化合物Cabozantinib
Figure FSA00000785541200011
2.一种制备化合物Cabozantinib的方法，包括：水解式V化合物，得到式VI化合物，
Figure FSA00000785541200012
接着式VI化合物与对氟苯胺反应，得到化合物Cabozantinib，其中，R1为C1～C10的烷基。
3.权利要求2中的式V化合物的制备方法，包括：
A)式II化合物与4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯胺反应，得到式V化合物；
Figure FSA00000785541200013
Figure FSA00000785541200014
4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯胺  或者
B)式II化合物与4-氨基苯酚反应，得到式III化合物，
接着式III化合物与式IV化合物反应，得到式V化合物；
Figure FSA00000785541200016
其中，X为离去基团，R1为C1～C10的烷基。
4.一种Cabozantinib的制备方法，包括：
其中R1取代基可以相同或不同，R1独立选自C1～C10的烷基，X为离去基团。
5.一种Cabozantinib的制备方法，包括：
Figure FSA00000785541200022
Figure FSA00000785541200031
其中R1取代基可以相同或不同，R1独立选自C1～C10的烷基。
6.权利要求2-5中任一所述的制备方法，其中R1独立选自C1～C4的烷基。
7.式III的化合物
Figure FSA00000785541200032
其中R1为C1～C10的烷基。
8.式V的化合物
Figure FSA00000785541200033
其中R1为C1～C10的烷基。
9.权利要求7或8的化合物，其中R1为甲基、乙基、丙基、异丙基。
10.权利要求7或8的化合物在制备Cabozantinib中的应用。
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