WO2024114710A1 - 一种制备卡博替尼及其中间体的方法 - Google Patents

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陈虹宇
田帅华
李靖
于小飞
张曼曼
魏欣蕊
解双陆
王晶
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江苏奥赛康药业有限公司
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Abstract

本发明提供了一种制备卡博替尼及其中间体的方法。本发明提供的制备方法操作简便，更有利于工业化生产，路线中各步收率高，粗品纯度好，杂质较易清除。

Description

一种制备卡博替尼及其中间体的方法 技术领域
本发明属于医药化学领域，具体地涉及一种制备卡博替尼及其中间体的方法。
背景技术
卡博替尼(Cabozantinib)是一种酪氨酸激酶抑制剂，能够抑制RET、MET、VEGFR-1/2/3、KIT、TRKB、FLT-3、AXL和TIE-2受体的酪氨酸激酶活性。
2012年11月美国FDA批准Exelixis公司开发的卡博替尼用于治疗进展期、转移的甲状腺髓样癌(MTC)患者；商品名为COMETRIQTM。COMETRIQTM的活性成分为卡博替尼的L-苹果酸盐形式，结构如下所示。
文献报道的卡博替尼的制备方法有很多，根据缩合顺序的不同，可将其归纳为以下几类：
第一类，D+C+B最后与A缩合。WO2005/030140公开了一种制备卡博替尼的方法，如路线甲所示。
路线甲所用的原料6,7-二甲氧基喹啉-4-基三氟甲磺酸酯的价格较为昂贵，且最后一步缩合反应需在165℃高温下进行，工艺条件苛刻，高温条件下副产物较多，纯化难度大，难以获得高质量的产品，不便于工业化生产，整体路线收率仅有25％。
第二类，(A+B)与(C+D)缩合。WO2011/017639公开了一种制备卡博替尼的方法，分别如路线乙和路线丙所示。

路线乙和路线丙分别通过两种途径合成4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)苯基胺；同时，以1,1-环丙基二羧酸为起始原料制得1-(4-氟苯基)氨甲酰基环丙烷甲酰氯，最后与4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)苯基胺缩合制得卡博替尼。工艺中涉及萃取、分液、浓缩等操作步骤，较为繁琐，不利于工业化生产。路线乙整体收率仅有35％，路线丙还增加了硝基还原步骤。CN103664778A、CN108264482A、CN109836381A、CN109836382A、CN109988108A、CN110240563A、CN110903240A、CN112390749A均公开了类似的合成思路。
第三类，C+B+A最后与D缩合。CN103667746A公开了一种制备卡博替尼的方法，如路线丁所示。
路线丁是以环丙烷-1,1-二羧酸乙酯为原料，经水解、缩合、水解、缩合等步骤来制备卡博替尼，操作中使用柱层析方法对粗品进行纯化，不适合工业化生产，整体路线收率不到10％。
第四类，A+B+C最后与D缩合。CN109988107A公开了一种制备卡博替尼的方法，如路线戊所示。
式III化合物与式IV化合物反应制备得到式V化合物、式V化合物与对氟苯胺缩合制备得到卡博替尼需要使用诸如EDC盐酸盐、NaHMDS四氢呋喃溶液、KHMDS四氢呋喃溶液或者格氏试剂等价格较为昂贵的试剂，不利于降低生产成本。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术存在的问题，提供一种卡博替尼及其中间体的制备方法。
本发明的第一方面，提供了一种制备式VI化合物的方法，包括以下步骤：
步骤一：式I化合物与式II化合物在碱1的作用下反应制得式III化合物；
步骤二：式IV化合物与氯代试剂1反应，反应物与式III化合物在碱2的作用下缩合制得式VI化合物。
其中，式IV化合物与氯代试剂1反应所得的反应物结构如式V所示：
优选地，步骤一中碱1选自叔丁醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种或多种，优选为叔丁醇钠、氢氧化钠、碳酸钾中的一种或多种，更优选为叔丁醇钠。
优选地，步骤一中反应溶剂选自DMF、DMAC、1,4-二氧六环、二氯甲烷、二氯乙烷中的一种或多种，优选为DMAC。
优选地，步骤一中式I化合物与式II化合物的摩尔比为1:(1～2)，优选为1:(1.2～1.6)，更优选为1:1.4。
优选地，步骤一中式I化合物与碱1的摩尔比为1:(1～2)，优选为1:(1.2～1.6)，更优选为1:1.4。
优选地，步骤一中式I化合物与反应溶剂的质量体积比为1:(6～12)g/ml，优选为1:(8～10)g/ml。
优选地，步骤一中反应时间为11～19小时，优选为11～15小时或15～19小时；反应温度为90～125℃，优选为95～110℃。
优选地，步骤二中氯代试剂1选自氯化亚砜、草酰氯、三氯氧磷中的一种或多种，优选为氯化亚砜。
优选地，步骤二中式IV化合物与氯代试剂1的摩尔比为1:(0.8～2)，优选为1:(1～1.3)。
优选地，步骤二中氯代反应溶剂选自乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、NMP、DMF、二氧六环中的一种或多种，优选为四氢呋喃。
优选地，步骤二中氯代反应时间为0.5～3小时，优选为2～3小时；氯代反应温度为-5～20℃，优选为0～10℃。
优选地，步骤二中碱2选自碳酸钾、三乙胺、DIEA、氢氧化钠、吡啶中的一种或多种，优选为三乙胺和/或DIEA。
优选地，步骤二中式III化合物与式IV化合物的摩尔比为1:(1～2)，优选为1:(1.2～1.5)。
优选地，步骤二中式III化合物与碱2的摩尔比为1:(2～6)，优选为1:(3～5)。
优选地，步骤二中缩合反应溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、DMF、NMP中的一种或多种，优选为二氧六环、二氯甲烷、四氢呋喃中的一种或多种，更优选为二氧六环和/或二氯甲烷；此处缩合反应溶剂指缩合反应新使用的溶剂，在反应体系中的反应溶剂还包括了氯代反应中所使用的溶剂。
优选地，步骤二中缩合反应时间为1～20小时，优选为2～8小时；缩合反应温度为-5～50℃，优选为0～15℃。
本发明的第二方面，提供了一种制备式IX化合物的制备方法，包括以下步骤：将根据本发明第一方面所述方法制得的式VI化合物与氯代试剂2反应，反应物与式VIII化合物在碱3的作用下缩合制得式IX化合物。
其中，式VI化合物与氯代试剂2反应所得的反应物结构如式VII所示：
优选地，氯代试剂2选自氯化亚砜、草酰氯、三氯氧磷中的一种或多种，优选为氯化亚砜。
优选地，式VI化合物与氯代试剂2的摩尔比为1:(1～2)，优选为1:1.5。
优选地，反应溶剂选自乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、NMP、DMF、二氧六环中的一种或多种，优选为二氯甲烷和/或乙腈。
优选地，氯代反应时间为0.5～4小时，优选为2～3小时；氯代反应温度为5～30℃，优选为5～20℃。
优选地，碱3选自碳酸钾、DIEA、DBU、三乙胺、氢氧化钠、吡啶中的一种或多种，优选为三乙胺。
优选地，式VI化合物与式VIII化合物的摩尔比为1:(1～3)，优选为1:1.5。
优选地，式VI化合物与碱3的摩尔比为1:(1～6)，优选为1:2。
优选地，缩合反应时间为1～5小时，优选为2～3小时；缩合反应温度为10～40℃。
本发明的第三方面，同样提供了一种制备式IX化合物的方法，包括以下步骤：将根据本发明第一方面所述方法制得的式VI化合物与式VIII化合物在碱4的存在下加入氯代试剂3制得式IX化合物。
优选地，式VI化合物与式VIII化合物的摩尔比为1:(1～3)，优选为1:1.2。
优选地，碱4选自碳酸钾、DIEA、DBU、三乙胺、氢氧化钠、吡啶中的一种或多种，优选为三乙胺。
优选地，式VI化合物与碱4的摩尔比为1:(1～6)，优选为1:3。
优选地，氯代试剂3选自氯化亚砜、草酰氯、三氯氧磷中的一种或多种，优选为氯化亚砜。
优选地，式VI化合物与氯代试剂3的摩尔比为1:(1～2)，优选为1:1.2。
优选地，反应溶剂选自乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、NMP、DMF、二氧六环中的一种或多种，优选为四氢呋喃。
优选地，反应时间为1～10小时，优选为5～8小时；反应温度为10～70℃，优选为50℃。
本发明的第四方面，提供了一种式IX化合物的精制方法，包括以下步骤：在溶剂A中加入根据本发明的第二方面或者本发明的第三方面所述方法制得的式IX化合 物，升温至45-50℃，至温后加入碱性溶液，搅拌溶清后加入溶剂B，降温析晶，过滤，干燥得式IX化合物精制品。
优选地，溶剂A选自四氢呋喃、甲醇、乙醇、丙酮中的一种或多种，优选为四氢呋喃；溶剂B选自水和/或乙醇，优选为水；溶剂A与溶剂B的体积比为1:(1～3)，优选为1:(1.2～2)。
优选地，所述碱性溶液为碳酸钠溶液，优选为10％碳酸钠溶液；此处“10％”为质量体积百分数，也可表示为“10％(w/v)”或“10％w/v”，表示每100ml溶液中含有10g碳酸钠。优选地，碳酸钠与式VI化合物的摩尔比为1:(1～3)，优选为1:(1～1.5)。
根据本发明的第四方面提供的方法制得的式IX化合物精制品(卡博替尼游离碱精制品)，可进一步加工获得卡博替尼药学上可接受的盐。示例性的卡博替尼药学上可接受的盐，记载于现有技术WO2010/083414、WO2019/241504等中。
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
本发明中，化学试剂的简写具有以下含义：
DMF      N,N-二甲基甲酰胺
DMAC     N,N-二甲基乙酰胺
NMP      N-甲基吡咯烷酮
DIEA     N,N-二异丙基乙胺
DBU      1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯
本发明的有益效果：
(1)本发明制备工艺中不再涉及萃取、分液、浓缩等操作，更有利于工业化生产，有利于降低反应容器的容积，降低工艺复杂性，提高生产批量。
(2)本发明的工艺路线单步合成收率高，整体路线收率较高。
(3)本发明的工艺路线所得粗品纯度较高，杂质较易清除，精制收率高。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，对本发明所做的等同替换或相应改进，仍属于本发明的保 护范围之内。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1式III化合物的制备
将1.69kg DMAC加入反应瓶中，加入4-氯-6,7-二甲氧基喹啉200.0g(0.894mol,1.0eq)，叔丁醇钠120.4g(1.254mol,1.4eq)，室温搅拌30min后分三批加入对氨基苯酚136.6g(1.252mol,1.4eq)，搅拌30min。氮气保护，升温95～110℃反应15h。TLC监测4-氯-6,7-二甲氧基喹啉反应完全后降温至25℃，滴加水6.6kg(滴加时间40-50min，温度不超过35℃)，搅拌析晶1h后抽滤，滤饼用6.0kg水20-30℃打浆，抽滤得到式III化合物粗品。
将式III化合物粗品加入580g四氢呋喃中，加入水660g，升温45-55℃打浆30min后降温至5℃析晶1h，抽滤，滤饼以四氢呋喃/水混合溶剂洗涤，真空干燥后得到式III化合物238.7g，收率90.08％，HPLC纯度99.9％。
实施例2式III化合物的制备
将1.69kg DMAC加入反应瓶中，加入4-氯-6,7-二甲氧基喹啉200.0g(0.894mol,1.0eq)，氢氧化钠50.16g(1.254mol,1.4eq)，室温搅拌30min后分三批加入对氨基苯酚136.6g(1.252mol,1.4eq)，搅拌30min。氮气保护，升温95～110℃反应15h。TLC监测4-氯-6,7-二甲氧基喹啉反应完全后降温至25℃，滴加水6.6kg(滴加时间40-50min，温度不超过35℃)，搅拌析晶1h后抽滤，滤饼用6.0kg水20-30℃打浆，抽滤得到式III化合物粗品。
将式III化合物粗品加入580g四氢呋喃中，加入水660g，升温45-55℃打浆30min后降温至5℃析晶1h，抽滤，滤饼以四氢呋喃/水混合溶剂洗涤，真空干燥后得到式III化合物182.0g，收率68.7％，HPLC纯度96.81％。
实施例3式III化合物的制备
将1.69kg DMAC加入反应瓶中，加入4-氯-6,7-二甲氧基喹啉200.0g(0.894mol,1.0eq)，叔丁醇钠120.4g(1.254mol,1.4eq)，室温搅拌30min后分三批加入对氨基苯酚136.6g(1.252mol,1.4eq)，搅拌30min。氮气保护，升温95～110℃反应11h。降 温至25℃，滴加水6.6kg(滴加时间40-50min，温度不超过35℃)，搅拌析晶1h后抽滤，滤饼用6.0kg水20-30℃打浆，抽滤得到式III化合物粗品。
将式III化合物粗品加入580g四氢呋喃中，加入水660g，升温45-55℃打浆30min后降温至5℃析晶1h，抽滤，滤饼以四氢呋喃/水混合溶剂洗涤，真空干燥后得到式III化合物210.9g，收率79.6％，HPLC纯度98.5％。
实施例4式VI化合物的制备
将1,1-环丙基二羧酸52.7g(0.405mol,1.2eq)，四氢呋喃1.0L加入反应瓶中，降温0-10℃滴加氯化亚砜48.2g(0.405mmol,1.2eq)，滴加过程控制温度不超过10℃，滴毕，维持温度0-10℃反应2h制备酰氯溶液。
将100g(0.338mol,1.0eq)式III化合物加入1.5L二氧六环中，加入三乙胺102.6g(1.014mol,3.0eq)，降温0-10℃，滴加酰氯溶液，滴加过程控制温度不超过10℃，0-10℃反应3h。抽滤，滤饼转入1.0L水中20-30℃打浆1h，抽滤，滤饼用水洗涤，真空干燥后得到式VI化合物131.3g，收率95.3％，HPLC纯度95％。
实施例5式VI化合物的制备
将1,1-环丙基二羧酸52.7g(0.405mol,1.2eq)，四氢呋喃1.0L加入反应瓶中，降温0-10℃滴加氯化亚砜48.2g(0.405mmol,1.2eq)，滴加过程控制温度不超过10℃，滴毕，维持温度0-10℃反应2h制备酰氯溶液。
将100g(0.338mol,1.0eq)式III化合物加入1.5L二氯甲烷中，加入三乙胺102.6g(1.014mol,3.0eq)，降温0-10℃，滴加酰氯溶液，滴加过程控制温度不超过10℃，0-10℃反应3h。抽滤，滤饼转入1.0L水中20-30℃打浆1h，抽滤，滤饼用水洗涤，真空干燥后得到式VI化合物134.6g，收率97.7％。
实施例6式VI化合物的制备
将1,1-环丙基二羧酸52.7g(0.405mol,1.2eq)，四氢呋喃1.0L加入反应瓶中，降温0-10℃滴加氯化亚砜48.2g(0.405mmol,1.2eq)，滴加过程控制温度不超过10℃，滴毕，维持温度0-10℃反应2h制备酰氯溶液。
将100g(0.338mol,1.0eq)式III化合物加入1.5L二氯甲烷中，加入DIEA 131.0g (1.014mol,3.0eq)，降温0-10℃，滴加酰氯溶液，滴加过程控制温度不超过10℃，0-10℃反应3h。抽滤，滤饼转入1.0L水中20-30℃打浆1h，抽滤，滤饼用水洗涤，真空干燥后得到式VI化合物112.4g，收率81.6％。
实施例7卡博替尼粗品的制备
将式VI化合物50g(0.122mol,1.0eq)，二氯甲烷500ml加入反应瓶中，20℃滴加氯化亚砜21.8g(0.184mol,1.5eq)，反应2h后，降温至0-5℃，滴加三乙胺24.8g(0.244mol，2.0eq)，控制温度不超过10℃，搅拌溶清后滴加4-氟苯胺20.4g(0.184mol,1.5eq)，升温40℃反应2h后降温至20℃，加入四氢呋喃250ml，保温析晶1h。抽滤，滤饼用四氢呋喃洗涤，干燥后得到卡博替尼粗品77.62g，HPLC纯度：98.8％，(粗品中包括卡博替尼、卡博替尼盐酸盐以及少量三乙胺盐酸盐)。
实施例8卡博替尼粗品的制备
将式VI化合物50g(0.122mol,1.0eq)，乙腈500ml加入反应瓶中，20℃滴加氯化亚砜21.8g(0.184mol,1.5eq)，反应2h后，降温至0-5℃，滴加三乙胺24.8g(0.244mol，2.0eq)，控制温度不超过10℃，滴加4-氟苯胺20.4g(0.184mol,1.5eq)，升温40℃反应2h后降温至20℃，保温析晶1h。抽滤，滤饼用乙腈洗涤，干燥后得到卡博替尼粗品47.88g，HPLC纯度：96.4％，(粗品中包括卡博替尼、卡博替尼盐酸盐以及少量三乙胺盐酸盐)。
实施例9卡博替尼粗品的制备
将式VI化合物50g(0.122mol,1.0eq)，乙腈500ml加入反应瓶中，20℃滴加草酰氯23.4g(0.184mol,1.5eq)，反应2h后，降温至0-5℃，滴加三乙胺24.8g(0.244mol，2.0eq)，控制温度不超过10℃，搅拌溶清后滴加4-氟苯胺20.4g(0.184mol,1.5eq)，升温40℃反应2h后降温至20℃，保温析晶1h。抽滤，滤饼用乙腈洗涤，干燥后得到卡博替尼粗品50.43g，HPLC纯度：89.6％，(粗品中包括卡博替尼、卡博替尼盐酸盐以及少量三乙胺盐酸盐)。
实施例10卡博替尼的制备
将实施例7制得的卡博替尼粗品50g(0.093mol,1.0eq)，加入反应瓶中，加入 1L四氢呋喃，氮气保护，升温至45-50℃。至温后加入10％碳酸钠溶液300ml(约3.0eq碳酸钠)，搅拌溶清后加入1.2L水，保温30min。降温至0-10℃，析晶1h后抽滤，滤饼用四氢呋喃/水混合溶剂洗涤，得类白色固体，50℃真空干燥，收料得类白色固体38.46g，收率76.9％。
实施例11卡博替尼的制备
(1)式III化合物的制备
将100ml DMAC加入反应瓶中，加入4-氯-6,7-二甲氧基喹啉10.0g(44.71mmol，式I化合物)，叔丁醇钠6.02g(62.59mmol)，室温搅拌30min后分批加入对氨基苯酚6.83g(62.59mmol，式II化合物)，搅拌30分钟。氮气保护，升温95～110℃反应15小时。TLC监测4-氯-6,7-二甲氧基喹啉反应完全后降温至25℃，加入330ml水，搅拌析晶1小时后抽滤，滤饼用300ml水打浆，抽滤得到式III化合物粗品。
将式III化合物粗品加入30ml四氢呋喃中，加入水35ml，升温50℃打浆30分钟后降温至5℃析晶1小时，抽滤，滤饼以四氢呋喃/水混合溶剂洗涤，真空干燥后得到式III化合物11.61g。
(2)式VI化合物的制备
将1,1-环丙基二羧酸5.27g(40.50mmol，式IV化合物)，四氢呋喃30ml加入反应瓶中，10℃以下滴加氯化亚砜4.82g(40.51mmol)，反应2小时制备酰氯溶液。
将10g(33.75mmol)式III化合物加入100ml四氢呋喃中，加入三乙胺17.08g(168.79mmol)，降温10℃以下，搅拌下将酰氯溶液滴入反应瓶中，保温反应3小时，有固体析出。抽滤，滤饼转入100ml水中搅拌，加入1mol/L盐酸调节pH至5-6，抽滤，滤饼用水洗涤，真空干燥后得到式VI化合物11.21g。
(3)卡博替尼的制备
将式VI化合物5g(12.24mmol)，4-氟苯胺1.63g(14.67mmol，式VIII化合物)，四氢呋喃50ml，三乙胺3.72g(36.76mmol)加入反应瓶中，升温至50℃后滴加氯化亚砜1.75g(14.71mmol)，保温反应5小时后降温至10℃，加入水300ml，保温析晶1小时。抽滤，滤饼用水洗涤，得到卡博替尼粗品。
将卡博替尼粗品加入反应瓶中，加入四氢呋喃50ml，升温50℃溶清，溶清后加入水75ml，保温30分钟后降温至5℃析晶，抽滤，滤饼真空干燥得到卡博替尼3.01g。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (36)

  1. 一种制备式VI化合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
    步骤一：式I化合物与式II化合物在碱1的作用下反应制得式III化合物，
    步骤二：式IV化合物与氯代试剂1反应，反应物与式III化合物在碱2的作用下缩合制得式VI化合物，
  2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤一中碱1选自叔丁醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种或多种，优选为叔丁醇钠、氢氧化钠、碳酸钾中的一种或多种，更优选为叔丁醇钠。
  3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤一中反应溶剂选自DMF、DMAC、1,4-二氧六环、二氯甲烷、二氯乙烷中的一种或多种，优选为DMAC。
  4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤一中式I化合物与式II化合物的摩尔比为1:(1～2)，优选为1:(1.2～1.6)，更优选为1:1.4。
  5. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤一中式I化合物与碱1的摩尔比为1:(1～2)，优选为1:(1.2～1.6)，更优选为1:1.4。
  6. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤一中式I化合物与反应溶剂的质量体积比为1:(6～12)g/ml，优选为1:(8～10)g/ml。
  7. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤一中反应时间为11～19小时，优选为11～15小时或15～19小时；反应温度为90～125℃，优选为95～110℃。
  8. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤二中氯代试剂1选自氯化亚砜、草酰氯、三氯氧磷中的一种或多种，优选为氯化亚砜。
  9. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤二中式IV化合物与氯代试剂1的摩尔比为1:(0.8～2)，优选为1:(1～1.3)。
  10. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤二中氯代反应溶剂选自乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、NMP、DMF、二氧六环中的一种或多种，优选为四氢呋喃。
  11. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤二中氯代反应时间为0.5～3小时，优选为2～3小时；氯代反应温度为-5～20℃，优选为0～10℃。
  12. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤二中碱2选自碳酸钾、三乙胺、DIEA、氢氧化钠、吡啶中的一种或多种，优选为三乙胺和/或DIEA。
  13. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤二中式III化合物与式IV化合物的摩尔比为1:(1～2)，优选为1:(1.2～1.5)。
  14. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤二中式III化合物与碱2的摩尔比为1:(2～6)，优选为1:(3～5)。
  15. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤二中缩合反应溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、DMF、NMP中的一种或多种，优选为二氧六环、二氯甲烷、四氢呋喃中的一种或多种。
  16. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤二中缩合反应时间为1～20小时，优选为2～8小时；缩合反应温度为-5～50℃，优选为0～15℃。
  17. 一种制备式IX化合物的方法，其特征在于，将权利要求1～16任意一项所述方法制得的式VI化合物与氯代试剂2反应，反应物与式VIII化合物在碱3的作用下缩合制得式IX化合物，
  18. 根据权利要求17所述的方法，其特征在于，氯代试剂2选自氯化亚砜、草酰氯、三氯氧磷中的一种或多种，优选为氯化亚砜。
  19. 根据权利要求17所述的方法，其特征在于，式VI化合物与氯代试剂2的摩尔比为1:(1～2)，优选为1:1.5。
  20. 根据权利要求17所述的方法，其特征在于，反应溶剂选自乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、NMP、DMF、二氧六环中的一种或多种，优选为二氯甲烷和/或乙腈。
  21. 根据权利要求17所述的方法，其特征在于，氯代反应时间为0.5～4小时，优选为2～3小时；氯代反应温度为5～30℃，优选为5～20℃。
  22. 根据权利要求17所述的方法，其特征在于，碱3选自碳酸钾、DIEA、DBU、三乙胺、氢氧化钠、吡啶中的一种或多种，优选为三乙胺。
  23. 根据权利要求17所述的方法，其特征在于，式VI化合物与式VIII化合物的摩尔比为1:(1～3)，优选为1:1.5。
  24. 根据权利要求17所述的方法，其特征在于，式VI化合物与碱3的摩尔比为1:(1～6)，优选为1:2。
  25. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，缩合反应时间为1～5小时，优选为2～3小时；缩合反应温度为10～40℃。
  26. 一种制备式IX化合物的方法，其特征在于，将权利要求1～16任意一项所述方法制得的式VI化合物与式VIII化合物在碱4的存在下加入氯代试剂3制得式IX化合物，
  27. 根据权利要求26所述的方法，其特征在于，式VI化合物与式VIII化合物的摩尔比为1:(1～3)，优选为1:1.2。
  28. 根据权利要求26所述的方法，其特征在于，碱4选自碳酸钾、DIEA、DBU、三乙胺、氢氧化钠、吡啶中的一种或多种，优选为三乙胺。
  29. 根据权利要求26所述的方法，其特征在于，式VI化合物与碱4的摩尔比为1:(1～6)，优选为1:3。
  30. 根据权利要求26所述的方法，其特征在于，氯代试剂3选自氯化亚砜、草酰氯、三氯氧磷中的一种或多种，优选为氯化亚砜。
  31. 根据权利要求26所述的方法，其特征在于，式VI化合物与氯代试剂3的摩尔 比为1:(1～2)，优选为1:1.2。
  32. 根据权利要求26所述的方法，其特征在于，反应溶剂选自乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、NMP、DMF、二氧六环中的一种或多种，优选为四氢呋喃。
  33. 根据权利要求26所述的方法，其特征在于，反应时间为1～10小时，优选为5～8小时；反应温度为10～70℃，优选为50℃。
  34. 一种式IX化合物的精制方法，其特征在于，在溶剂A中加入权利要求17～33任意一项所述方法制得的式IX化合物，升温至45-50℃，至温后加入碱性溶液，搅拌溶清后加入溶剂B，降温析晶，过滤，干燥得式IX化合物精制品。
  35. 根据权利要求34所述的精制方法，其特征在于，溶剂A选自四氢呋喃、甲醇、乙醇、丙酮中的一种或多种，优选为四氢呋喃；溶剂B选自水和/或乙醇，优选为水；溶剂A与溶剂B的体积比为1:(1～3)，优选为1:(1.2～2)。
  36. 根据权利要求34所述的精制方法，其特征在于，所述碱性溶液为碳酸钠溶液，优选为10％碳酸钠溶液；碳酸钠与式VI化合物的摩尔比为1:(1～3)，优选为1:(1～1.5)。
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