CN103570724B - ponatinib 的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种ponatinib的合成方法，该合成方法是以咪唑并[1,2-b]哒嗪为原料与N-卤代丁二酰亚胺反应得到3-卤代咪唑并[1,2-b]哒嗪，3-碘-4-R-苯甲酸酯反应生成4-R-3-三甲基硅基乙炔基苯甲酸酯，再脱去三甲基硅基得到3-乙炔基-4-R苯甲酸酯，3-卤代咪唑并[1,2-b]哒嗪和3-乙炔基-4-R苯甲酸酯反应得到3-(咪唑[1,2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-R苯甲酸酯，产物与4-((4-甲基哌嗪-1-基)亚甲基)-3-三氟甲基苯胺反应得到ponatinib，上述R为甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，叔丁基中的一种。该路线工艺简单，条件温和，产品纯度高，收率高，成本较低，利于工业化生产。

Description

ponatinib 的合成方法

技术领域

本发明属于生物制药领域，具体涉及抗慢性粒细胞白血病药物野生型或T315I突变型Bcr-abl融合蛋白抑制剂ponatinib的合成方法。

背景技术

慢性粒（髓）细胞白血病(chronicmyelocyticleukemia，CML)是一种造血干细胞克隆增生性疾病，骨髓以髓系增生，外周血白细胞增多及脾脏肿大为主要特征。

CML的分子病理学，1960年，Nowell和Hungerfor描述了CML相关的Ph染色体，这是首次发现的与特异人类肿瘤相关的非随机染色体异常。1973年Rowley采用奎宁和姬姆萨染色技术首次证实CML中发现的Ph染色体(22q-异常)是t(9;22)(q34;q11)染色体易位所致。1982年在9q34断裂区克隆出了ABL基因。1983年证实位于q34的基因片段易位到22号染色体上与22q11断裂区一个称为BCR的基因形成BCR-ABL融合基因。

Ponatinib是一种CML药物野生型或T315I突变型BCR-ABL融合蛋白抑制剂，结构式如式Ⅰ：

Ponatinib,化学名称3-（咪唑[1,2-b]哒嗪-3-乙炔基）-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺，是阿里亚德（Ariad）公司研发的一种口服野生型或T315I突变型Bcr-abl融合蛋白抑制剂，用于治疗慢性粒细胞白血病（CML），目前处于II期临床实验阶段。

目前文献报道的Ponatinib的合成方法主要有以下两种：

1.（JMC,2010,53:4701-19;WO2007075869）合成路线如下：

该路线以咪唑并[1，2-b]哒嗪为原料与三甲基炔丙基硅烷反应生成3-三甲基硅基乙炔基咪唑并[1,2-b]哒嗪，脱去三甲基硅基得到3-炔基咪唑并[1,2-b]哒嗪。3-碘-4-甲基苯甲酸经酰氯化，与4-((4-甲基哌嗪-1-基)亚甲基)-3-三氟甲基苯胺缩合得到3-碘-4-甲基-N-（4-（（4-甲基哌嗪-1-基）甲基）-2-（三氟甲基）苯基）苯甲酰胺，再与3-炔基咪唑并[1,2-b]哒嗪耦合反应得到ponatinib。

此路线酰氯化和缩合反应产率较低，二氯亚砜污染严重，且合成路线最后一步使用金属耦合剂，不利于工业化生产和目标化合物的纯化。

2.（WO2011053938）合成路线如下：

该路线同样以咪唑并[1,2-b]哒嗪为原料与三甲基炔丙基硅烷反应生成3-三甲基硅基乙炔基咪唑并[1,2-b]哒嗪，脱去三甲基硅基得到3-炔基咪唑并[1,2-b]哒嗪，再与3-碘-4-甲基苯甲酸耦合反应生成3-（咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-乙炔基）-4-甲基苯甲酸，再经酰氯化，缩合得到目标物ponatinib。

此路线虽然避免了最后一步使用金属耦合剂，但酰氯化、缩合反应产率仍较低，且高污染，不适合工业化生产。

发明内容

本发明的目的是提供了一种CML治疗药物野生型或T315I突变型BCR-ABL融合蛋白抑制剂ponatinib的新方法，该方法的工艺简单，条件温和，产品纯度高，收率高，成本较低，利于工业化生产。

实现上述目的的技术方案如下：

一种合成ponatinib的新方法，包括如下步骤：

a）在有机溶剂中，咪唑并[1,2-b]哒嗪（1）与N-卤代丁二酰亚胺反应得到中间体3-卤代咪唑并[1,2-b]哒嗪（2）；

b）在有机溶剂中，结构式如式Ⅱ的中间体（3）反应生成结构如式Ⅲ的中间体（4）；

c）在有机溶剂中，中间体（4）在脱保护剂作用下脱去三甲基硅基得到结构式为式Ⅳ的中间体（5）；

d）在有机溶剂中，中间体（2）和中间体（5）反应得到结构式为Ⅴ的中间体（6）；

e）在有机溶剂中，中间体（6）和4-((4-甲基哌嗪-1-基)亚甲基)-3-三氟甲基苯胺（7）在碱的作用下反应得到ponatinib；上述R为甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，叔丁基中的一种。

在其中一个实施例中，所述的步骤a），有机溶剂为二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳，四氢呋喃，二氧六环中的一种；咪唑并[1,2-b]哒嗪和N-卤代丁二酰亚胺的摩尔比为1：1-1.2；卤原子为溴或碘；反应时间为10-30小时

在其中一个实施例中，所述的步骤b），有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，二甲基亚砜，乙腈，乙酸乙酯中的一种；反应时间为10-30小时。

在其中一个实施例中，所述的R为甲基。

在其中一个实施例中，所述的步骤c），有机溶剂为甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，四氢呋喃中的一种；脱保护试剂为碳酸钾，碳酸钠，碳酸锂，四丁基氟化铵中的一种；反应温度在20-40℃之间；反应时间为10-30小时。

在其中一个实施例中，所述的步骤d），有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，二甲基亚砜，乙腈，乙酸乙酯中的一种；反应温度在50-80℃之间；反应时间为10-30小时。

在其中一个实施例中，所述的步骤e），有机溶剂为四氢呋喃，二氧六环，2-甲基四氢呋喃，乙二醇二甲醚中的一种；反应温度在0-30℃之间；反应时间为10-30小时。

在其中一个实施例中，所述步骤b），还加入催化剂二三苯基膦二氯化钯，碘化亚铜，三甲基硅乙炔，三乙胺或二异丙基乙基胺中的一种或多种；步骤d），还加入催化剂二三苯基膦二氯化钯，碘化亚铜，三乙胺或二异丙基乙基胺中的一种或多种。

在其中一个实施例中，所述的步骤a)的有机溶剂为三氯甲烷；步骤b)的溶剂为乙酸乙酯；步骤c）的有机溶剂为甲醇；脱保护试剂为碳酸钾；步骤d）的有机溶剂为N-甲基吡咯烷酮；步骤e）的有机溶剂为四氢呋喃。

本发明的合成方法具有如下优点和创新点：

1、本发明选用廉价易得的3-碘-4-甲基苯甲酸酯为起始原料，经偶合、脱保护等步骤后，直接与3-卤代咪唑并[1,2-b]哒嗪偶合反应，避免了最后一步使用金属催化剂，利于工业化生产和目标物的纯化。

2、本发明采用酯的胺解反应构建酰胺功能基团得到目标物，避免使用二氯亚砜酰化，大大提高反应产率，同时减少污染。

3本发明所公开的一种合成ponatinib的新方法，该方法路线工艺简单，条件温和，产品纯度高，收率高，成本较低，利于工业化生产。

具体实施方式

一、合成方法及路线：

1、合成方法如下：

以咪唑并[1,2-b]哒嗪（1）为原料与N-卤代丁二酰亚胺反应得到3-卤代咪唑并[1,2-b]哒嗪（2），3-碘-4-甲基苯甲酸酯（3）反应生成4-甲基-3-三甲基硅基乙炔基苯甲酸酯（4），（4）在脱保护试剂作用下脱去三甲基硅基得到3-乙炔基-4-甲基苯甲酸酯（5），中间体（2）和中间体（5）反应得到中间体3-(咪唑[1,2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基苯甲酸酯（6），最后中间体（6）和中间体4-((4-甲基哌嗪-1-基)亚甲基)-3-三氟甲基苯胺（7）在碱的条件下反应得到ponatinib。

2、合成路线如下：

二、合成步骤：

一种合成ponatinib的方法，按如下步骤操作：

A、3-咪唑并[1,2-b]哒嗪（2）的制备

将咪唑并[1,2-b]哒嗪（1）200g溶于2L氯仿中，加入N-溴代丁二酰亚胺328.8g，加热回流（61℃）过夜，有机相水洗1L×2，饱和食盐水洗1L×1，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得321g浅黄色固体2，收率96.7%。

B、4-甲基-3-三甲基硅基乙炔基苯甲酸甲酯（4）的制备

5L三颈瓶中，加入3-碘-4-甲基苯甲酸甲酯（3）300g，碘化亚铜2.06g，二三苯基膦二氯化钯7.63g，乙酸乙酯4L，三乙胺329.3g，三甲基硅乙炔159.8g，置换氩气，封闭反应体系，室温搅拌过夜。TLC（薄层色谱法）显示反应完全。过滤反应液，滤液水洗1L×2，饱和食盐水洗1L×1，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得267.4g红色固体4，收率100%。

C、3-乙炔基-4-甲基苯甲酸甲酯（5）的制备

5L三颈瓶中，加入4-甲基-3-三甲基硅基乙炔基苯甲酸甲酯（4）267.4g，再加入4L甲醇，机械搅拌使其溶解，加入225g碳酸钾，室温机械搅拌的同时TLC监控反应（1分钟一次），5-10min反应完毕，将反应液倾入5L水中，搅拌均匀，过滤沉淀，水洗3L×1，固体真空干燥，得到180g棕色固体5。收率95%。

D、3-(咪唑[1,2-b]哒嗪-3-乙炔基)-4-甲基苯甲酸甲酯（6）的制备

5L三颈瓶中，加入3-乙炔基-4-甲基苯甲酸甲酯（5）180g，3-咪唑并[1,2-b]哒嗪（2）198g，碘化亚铜1.9g，二三苯基膦二氯化钯7g，N-甲基吡咯烷酮3L，二异丙基乙基胺193.4g，置换氩气,70℃下机械搅拌过夜，TLC显示原料反应完全，把反应液倾入12L水中，搅拌均匀，过滤，滤得固体干燥后加入1L乙酸乙酯，搅拌1h，过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼200mL×2，真空干燥得到灰褐色固体283g，用4L乙酸乙酯溶解，加入38g活性炭，加热回流1h，热过滤，滤液静置析晶，得到185g浅黄色晶体6，收率63.6%。

E、ponatinib的合成

2L三颈瓶中，加入4-((4-甲基哌嗪-1-基)亚甲基)-3-三氟甲基苯胺（7）50g，3-(咪唑[1,2-b]哒嗪-3-乙炔基)-4-甲基苯甲酸酯（6）53.3g,四氢呋喃500mL，机械搅拌，冷却至0℃，将叔丁醇钾123g溶于500mL无水THF中，机械搅拌下缓慢滴加到前述混合液中，滴加完毕后维持低温10min，移至室温，搅拌过夜。将反应液倾入3L水中，搅拌均匀，乙酸乙酯萃取1L×3，合并有机相，水洗1L×3，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，得到黄色固体，加入100mL乙酸乙酯，搅拌2h，过滤，干燥，1,4-二氧六环/水=1:1重结晶得到浅黄色固体ponatinib73g,收率71.9%。

HPLC:99.65%(面积归一法)。¹HNMR(400MHz,d-DMSO),d2.15(s,3H),2.33(m,4H),2.38(m,4H),2.60(s,3H),3.56(s,2H),7.39(dd,J=4.4,9.2Hz,1H),7.54(d,J=8.0Hz,1H),7.70(d,J=8.4Hz,1H),7.95(dd,J=1.6,8.0Hz,1H),8.06(dd,J=2.0,8.58Hz,1H),8.21(d,J=1.6Hz,2H),8.23(s,1H),8.26(dd,J=1.6,9.2Hz,1H),8.72(dd,J=1.6,4.4Hz,1H),10.56(s,1H).MS:m/z533.3[M+H].

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (8)

1.一种ponatinib的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：

a)在有机溶剂中，咪唑并[1,2-b]哒嗪与N-卤代丁二酰亚胺反应得到3-卤代咪唑并[1,2-b]哒嗪；

b)在有机溶剂中，结构式如式Ⅱ的中间体(3)反应生成结构如式Ⅲ的中间体(4)；所述有机溶剂为乙酸乙酯；反应时间为10-30小时；

c)在有机溶剂中，中间体(4)在脱保护剂作用下脱去三甲基硅基得到结构如式Ⅳ的中间体(5)；

d)在有机溶剂中，3-卤代咪唑并[1,2-b]哒嗪和中间体(5)反应得到结构如式Ⅴ的中间体(6)；所述有机溶剂为N-甲基吡咯烷酮；反应温度在50-80℃之间；反应时间为10-30小时；

e)在有机溶剂中，中间体(6)和4-((4-甲基哌嗪-1-基)亚甲基)-3-三氟甲基苯胺在碱的作用下反应得到ponatinib；

上述R为甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，叔丁基中的一种。

2.根据权利要求1所述的ponatinib的合成方法，其特征在于，所述的步骤a)中的有机溶剂为二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳，四氢呋喃，二氧六环中的一种；咪唑并[1,2-b]哒嗪和N-卤代丁二酰亚胺的摩尔比为1：1-1.2；卤原子为溴或碘；反应时间为10-30小时。

3.根据权利要求1所述的ponatinib的合成方法，其特征在于，所述的R为甲基。

4.根据权利要求1所述的ponatinib的合成方法，其特征在于，所述的步骤c)中的有机溶剂为甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，四氢呋喃中的一种；脱保护试剂为碳酸钾，碳酸钠，碳酸锂，四丁基氟化铵中的一种；反应温度在20-40℃之间。

5.根据权利要求1所述的ponatinib的合成方法，其特征在于，所述的步骤e)中的有机溶剂为四氢呋喃，二氧六环，2-甲基四氢呋喃，乙二醇二甲醚中的一种；反应温度在0-30℃之间；反应时间为10-30小时。

6.根据权利要求1-5任一项所述的合成方法，其特征在于，所述的步骤b)中还加入催化剂二三苯基膦二氯化钯，碘化亚铜，三乙胺或二异丙基乙基胺中的一种或多种。

7.根据权利要求1-5任一项所述的合成方法，其特征在于，步骤d)中还加入催化剂二三苯基膦二氯化钯，碘化亚铜，三乙胺或二异丙基乙基胺中的一种或多种。

8.根据权利要求1-5任一项所述的合成方法，其特征在于，步骤a)的有机溶剂为三氯甲烷；步骤c)的溶剂为甲醇，脱保护试剂为碳酸钾；步骤e)溶剂为四氢呋喃。