CN104892609A - 一种利拉利汀中间体及其制备方法和应用 - Google Patents

一种利拉利汀中间体及其制备方法和应用 Download PDF

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    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
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    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3

Abstract

本发明涉及一种利拉利汀中间体及其制备方法和应用。本发明的利拉利汀中间体具有通式(II)和式(IV)所示的结构：

Description

一种利拉利汀中间体及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种利拉利汀中间体及其制备方法和应用。
背景技术
利拉利汀(Linagliptin)，化学名称：8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮，结构式如下：
利拉利汀为德国勃林格殷格翰制药公司开发的口服降糖药物，于2011年5月2日经过美国FDA批准上市。利拉利汀主要通过抑制DPP-Ⅳ而控制患者的血糖水平，进而用于结合运动和饮食来控制Ⅱ型糖尿病患者的血糖水平。
目前利拉利汀的主要合成路线有：
美国专利US7407955公开：以(A)为底物与(R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶反应生成化合物(B)，然后用三氟乙酸来脱氨基保护基Boc最后得到利拉利汀。化合物(R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶具有价格昂贵且制备工艺复杂；而且该路线反应过程中容易产生杂质，导致在最终产品中难以移除，分离提纯困难，影响药品的质量；反应中用到三氟乙酸来脱氨基保护基Boc，三氟乙酸用量往往较大，工业化生产成本高。
印度专利IN2013CHO2189公开：化合物(A)与(C)在N,N-二甲基甲酰胺作溶剂，碳酸钾的作用下得到化合物(D)，然后再与甲磺酰氯，三乙胺的作用下得到化合物(E)，进而叠氮化反应得到(F)，最后通过三苯基膦还原得到目标化合物利拉利汀。该方法路线长，成本偏高；而且用到叠氮化反应，工业化生产安全性差，工业化大生产困难。
美国专利US20090192314公开：该路线的优点是提供了一种高化学纯及光学纯的物质(G)；为最终药品的质量提供有利因素。但是在制备化合物(A)与(M)过程中反应温度偏高(达到140℃)，这样的反应条件耗能多，设备要求高，规模化工业生产成本升高，而且容易产生杂质，分离提纯不便；另外，化合物(L)制备过程中使用氯化氢气体，工业化大生产不易控制，容易造成污染，不利于工业化大生产，同时该化合物市场价格贵；因此该路线工业化成本高。
欧洲专利EP2468749A1公开：化合物(A)与(H)反应得到化合物(J)，然后通过重排反应得到一种异氰酸酯中间体(K)，最后在酸的作用下水解得到利拉利汀(Ⅰ)。该路线收率低，反应条件苛刻，成本高；并且该路线用到化合物(H)不易得到，市场价格贵。
综合上述方法可以看出，现有的利拉利汀制备方法存在路线长、安全性较差；原料不易得到，收率低，成本高；反应温度高，耗能大，导致杂质多，不易分离提纯，给工业化大生产带来了困难。因此，提供一条合成收率高，成本低，原料便宜易得；中间体易于分离提纯，安全性高的工业化路线尤为重要。因此，寻找更易于工业化生产和纯化的利拉利汀中间体化合物、发明一条合成收率高，成本低，安全性好，易于分离提纯的制备利拉利汀工业化路线显得尤为重要和迫切。
发明内容
本发明的目的是提供一种利拉利汀中间体及其制备方法和应用，本发明化合物为固体，制备成本低廉，易于纯化和保存，可高效制备得到利拉列汀，更加适合于工业化规模生产。具体而言，本发明的一个目的是提供一种易于工业化生产和纯化的式(II)或式(IV)所示的利拉利汀中间体化合物，本发明的另一个目的是提供一种制备上述式(II)或式(IV)所示的利拉利汀中间体化合物的方法，本发明的又一个目的是提供一种使用上述式(II)或式(IV)所示的利拉利汀中间体化合物以简便的分离纯化方法、较高的收率和较低的生产制造成本制备式(I)所示的利拉利汀的方法。本发明的再一个目的是提供上述式(II)或(IV)所示的利拉利汀中间体化合物在制备利拉利汀中的用途。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一方面，本发明提供一种式(IV)所示的化合物，
该化合物的化学名称为1-[(4-甲基-3-氧喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-邻苯二甲酰亚氨基哌啶-1-基)-黄嘌呤。
此外，本发明还提供一种式(II)所示的化合物，
其中，X为卤素。
优选地，X为F、Cl、Br、I；优选为Cl或Br。
优选地，式(II)所示的化合物为：
另一方面，本发明提供一种式(IV)所示的化合物的制备方法，式(IV)的化合物的制备方法包括使式(II)所示的化合物与式(III)所示的化合物在碱存在下进行反应的步骤；
其中，X为卤素；
优选地，在上式(II)中，X为Cl或Br；
优选地，式(II)所示的化合物、式(III)所示的化合物和碱的摩尔比为1：1：1～1：1.5：2.0，优选为1：1：1～1：1.2：1.5，更优选为1：1.1：1.3；
优选地，所述碱选自无水碳酸钾、无水碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺和二异丙基乙胺中的一种或多种；优选为无水碳酸钾、三乙胺或二异丙基乙胺；更优选为无水碳酸钾；
优选地，所述反应在溶剂的存在下进行，所述溶剂选自DMF、二氯甲烷、DMSO、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、N-甲基-2-吡咯烷酮中的一种或多种，优选为DMF、1,4-二氧六环或N-甲基-2-吡咯烷酮；更优选为DMF；
优选地，所述反应的温度为50～125℃，优选为75～80℃；
优选地，所述式(IV)的化合物的制备方法还包括进行重结晶的步骤，优选地，所述重结晶使用的溶剂选自氯仿、正己烷、甲基叔丁基醚、二氯甲烷中的一种或多种，优选为氯仿-正己烷、氯仿-甲基叔丁基醚、二氯甲烷-甲基叔丁基醚或二氯甲烷-正己烷，更优选为氯仿-正己烷。
根据本发明的具体实施方式，式(III)所示的化合物优选按如下路线进行制备：
又一方面，本发明提供一种式(II)所示的化合物的制备方法，式(II)所示的化合物的制备方法包括使式(VII)所示的化合物与式(VIII)所示的化合物在碱存在下进行反应的步骤：
其中，X、Z各自独立地为卤素；
优选地，X、Z各自独立地为Cl或Br；
优选地，式(VIII)所示的化合物与式(VII)所示的化合物的摩尔比为1：1～1：1.5，优选为1：1～1：1.2，更优选为1：1.05；
优选地，所述碱选自无水碳酸钾、无水碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺和二异丙基乙胺中的一种或多种；优选为无水碳酸钾、三乙胺或二异丙基乙胺；更优选为无水碳酸钾；
优选地，所述反应在溶剂的存在下进行，所述溶剂选自DMF、二氯甲烷、DMSO、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、N-甲基-2-吡咯烷酮中的一种或多种，优选为DMF、1,4-二氧六环或N-甲基-2-吡咯烷酮；更优选为DMF；
优选地，所述反应的温度为65～120℃，优选为75～80℃；
优选地，式(II)所示的化合物的制备方法还包括重结晶的步骤；优选地，所述重结晶溶剂选自氯仿、正己烷、甲基叔丁基醚、环己烷、二氯甲烷中的一种或多种，优选为二氯甲烷-环己烷、二氯甲烷-甲基叔丁基醚、二氯甲烷-正己烷或氯仿-甲基叔丁基醚；更优选为二氯甲烷-甲基叔丁基醚。
优选地，式(VII)所示的化合物的制备方法包括使式(VI)所示的化合物与卤乙酰卤进行反应的步骤，
优选地，在式(VII)所示的化合物的制备方法中，所述卤乙酰卤为氯乙酰氯、溴乙酰溴或溴乙酰氯；
优选地，在式(VII)所示的化合物的制备方法中，式(VI)所示的化合物与卤乙酰卤的摩尔比为1：1～1：2，优选为1：1～1：1.75，更优选为1：1.75；
优选地，在式(VII)所示的化合物的制备方法中，所述反应使用的溶剂为乙酸；
优选地，式(VII)所示的化合物的制备方法还包括在反应完全后，将pH值调节为4.0～6.0，优选为4.0～5.0；
优选地，式(VII)所示的化合物的制备方法还包括结晶及重结晶的步骤；优选地，所述结晶及重结晶的步骤在调节pH值的步骤之后；优选地，所述结晶步骤中使用的结晶溶剂为水；优选地，所述重结晶步骤中，使用的重结晶溶剂为甲基叔丁基醚或异丙醚，优选为甲基叔丁基醚。
优选地，所述式(VI)所示的化合物的制备方法包括使邻氨基苯乙酮和盐酸羟胺进行反应的步骤；
优选地，在式(VI)所示的化合物的制备方法中，所述邻氨基苯乙酮与盐酸羟胺的摩尔比为1：1～1：2，优选为1：1～1：1.33，更优选1：1.33；
优选地，在式(VI)所示的化合物的制备方法中，所述反应所使用的溶剂为无水甲醇、无水乙醇、丙醇、异丙醇中的一种或多种，优选为无水乙醇；
优选地，在式(VI)所示的化合物的制备方法中，所述反应温度为65～100℃，优选为75～100℃，更优选为80～85℃；
优选地，式(VI)所示的化合物的制备方法还包括在反应完全后，将pH值调节为7.0～8.0；
优选地，式(VI)所示的化合物的制备方法还包括结晶的步骤；优选地，所述结晶步骤在调节pH值的步骤之后；优选地，所述结晶步骤中使用的结晶溶剂为水；优选地，所述结晶步骤中使用的洗涤溶液为醇-水体系，优选为乙醇-水、甲醇-水或异丙醇-水。
根据本发明的具体实施方式，本发明上述式(II)所示的利拉利汀中间体化合物的制备方法优选按如下路线进行，所得目标化合物为式(II-a)所示的化合物。
又一方面，本发明提供一种制备式(I)所示化合物的方法，该方法包括如下步骤：
(1)使式(IV)所示的化合物与酸反应形成式(V)所示的化合物；
(2)使式(V)所示的化合物在还原剂作用下还原为式(I)所示的化合物；
优选地，在步骤(1)中，所述酸为盐酸；
优选地，在步骤(1)中，反应温度为50～80℃，优选为65～70℃；
优选地，步骤(1)还包括反应完全后，将pH值调节为7～11，优选为8～9的步骤；
优选地，步骤(1)还包括反应完全后，进行重结晶的步骤；优选地，所述重结晶的溶剂选自氯仿、正己烷、甲基叔丁基醚、二氯甲烷中的一种或多种，优选为氯仿-正己烷、氯仿-甲基叔丁基醚、二氯甲烷-甲基叔丁基醚或二氯甲烷-正己烷，更优选为氯仿-正己烷；
优选地，在步骤(2)中，所述还原剂为铁粉；
优选地，在步骤(2)中，式(V)所示的化合物与所述还原剂的摩尔比为1：1～1：2，优选为1：1～1：1.5，更优选为1：1.5；
优选地，在步骤(2)中，反应温度为50～100℃，优选为75～80℃；
优选地，在步骤(2)中，反应溶剂为冰乙酸与水的混合溶液；
优选地，步骤(2)还包括反应完全后，将pH值调节为6～11，优选为8～9的步骤；
优选地，步骤(2)还包括反应完全后，进行重结晶的步骤；优选地，所述重结晶溶剂选自氯仿、正己烷、甲基叔丁基醚、二氯甲烷中的一种或多种，优选为二氯甲烷-环己烷、二氯甲烷-甲基叔丁基醚或二氯甲烷-正己烷，更优选为二氯甲烷-甲基叔丁基醚。
优选地，所述制备方法还包括使式(II)所示的化合物与式(III)所示的化合物在碱存在下进行反应形成式(IV)所示化合物的步骤；
其中，X为卤素；
优选地，在上式(II)中，X为Cl或Br；
优选地，式(II)所示的化合物、式(III)所示的化合物和碱的摩尔比为1：1：1～1：1.5：2.0，优选为1：1：1～1：1.2：1.5，更优选为1：1.1：1.3；
优选地，所述碱选自无水碳酸钾、无水碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺和二异丙基乙胺中的一种或多种；优选为无水碳酸钾、三乙胺或二异丙基乙胺；更优选为无水碳酸钾；
优选地，所述反应在溶剂的存在下进行，所述溶剂选自DMF、二氯甲烷、DMSO、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、N-甲基-2-吡咯烷酮中的一种或多种，优选为DMF、1,4-二氧六环或N-甲基-2-吡咯烷酮；更优选为DMF；
优选地，所述反应的温度为50～125℃，优选为75～80℃；
优选地，所述式(IV)的化合物的制备方法还包括进行重结晶的步骤，优选地，所述重结晶使用的溶剂选自氯仿、正己烷、甲基叔丁基醚、二氯甲烷中的一种或多种，优选为氯仿-正己烷、氯仿-甲基叔丁基醚、二氯甲烷-甲基叔丁基醚或二氯甲烷-正己烷，更优选为氯仿-正己烷。
也就是说，根据本发明的具体实施方式，本发明可以由式(II-a)所示的化合物制备得到式(Ⅳ)所示的化合物，再制备式(I)所示的利拉利汀，优选按如下路线进行：
其中式(II-a)所示的化合物与式(III)所示的化合物在75～80℃温度下发生缩合反应得到式(IV)所示的化合物，然后在65～70℃的条件下制备得到式(V)所示的化合物，式(V)化合物在还原铁粉、乙酸和水，75～80℃条件下发生还原反应；这样共三步反应温度不高，减少了杂质的产生，高收率、低成本、操作简单、方便快速地得到了式(Ⅰ)目标化合物利拉利汀。
再一方面，本发明提供式(II)所示的化合物在制备式(I)所示的化合物中的用途；
其中，X为卤素。
再又一方面，本发明还提供式(IV)所示的化合物在制备式(I)所示的化合物中的用途；
与现有技术相比，本发明提供的技术方案有以下几个技术效果：
第一，本发明提供了一种新型的易于工业化生产和纯化的式(II)所示的化合物，尤其提供了式(II-a)所示的化合物、式(II-b)所示的化合物和式(Ⅳ)所示的化合物，其为固体，制备成本低廉，易于纯化和保存。
第二，本发明提供了一种制备式(II)所示的化合物，尤其提供了式(II-a)所示的化合物、式(II-b)所示的化合物和式(Ⅳ)所示的化合物的利拉利汀中间体化合物的方法，本方法反应条件温和，成本较低，分离提纯方便，更加适合于工业化规模生产。
第三，本发明提供了一种应用式(II)所示的化合物，尤其是式(II-a)所示的化合物、式(II-b)所示的化合物和式(Ⅳ)所示的化合物制备式(I)所示的利拉利汀的方法，本方法分离提纯简单方便，安全性好，收率高，生产成本低，更加适合工业化规模生产。
附图说明
以下将结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1为实施例8得到的式(Ⅱ-a)所示的利拉利汀中间体化合物的核磁共振碳谱；
图2为实施例8得到的式(Ⅱ-a)所示的利拉利汀中间体化合物的核磁共振氢谱；
图3为实施例8得到的式(Ⅱ-a)所示的利拉利汀中间体化合物的红外分析图谱；
图4为实施例8得到的式(Ⅱ-a)所示的利拉利汀中间体化合物的高效液相色谱图；
图5为实施例17得到的式(Ⅳ)所示的利拉利汀中间体化合物的核磁共振碳谱；
图6为实施例17得到的式(Ⅳ)所示的利拉利汀中间体化合物的核磁共振氢谱；
图7为实施例17得到的式(Ⅳ)所示的利拉利汀中间体化合物的红外分析图谱；
图8为实施例17得到的式(Ⅳ)所示的利拉利汀中间体化合物的高效液相色谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的药材原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。其中，(Ⅷ-a)、(Ⅷ-b)化合物可参考J.Med.Chem.2009,52,6433-6446所述的方法制备得到。
式(II-a)所示的利拉利汀中间体化合物的合成
实施例1式(Ⅵ)所示的化合物的合成
于500mL装有冷凝回流管，温度计的四口烧瓶内依次加入邻氨基苯乙酮27g(0.2mol)，盐酸羟胺13.9g(0.2mol)，无水乙醇240mL，80℃回流，HPLC监控反应；然后冷却到20℃，滴加10％氢氧化钠溶液，调节上述反应液的pH＝7.5,再将料液冷却到5℃，加入适量水，使反应液变为浑浊，静置；然后滴加约400mL水，于5℃养晶30分钟；抽滤，乙醇-水体系洗涤，真空干燥，得到24.84g白色固体式(Ⅵ)所示的化合物，摩尔收率82.8％，HPLC(％):98.4％。
实施例2式(Ⅵ)所示的化合物的合成
于500mL装有冷凝回流管，温度计的四口烧瓶内依次加入邻氨基苯乙酮40.5g(0.3mol)，盐酸羟胺27.73g(0.399mol)，无水甲醇360mL，65℃回流，HPLC监控反应；然后冷却到25℃，滴加10％碳酸钠溶液，调节上述液的pH＝8.0,再将料液冷却到15℃，加入适量水，使反应液变为浑浊，静置；然后滴加约720mL水，于5～10℃养晶60分钟；抽滤，甲醇-水体系洗涤，真空干燥，得到约37.04g白色固体式(Ⅵ)所示的化合物，摩尔收率82.3％，HPLC(％):98.1％。
实施例3式(Ⅵ)所示的化合物的合成
于500mL装有冷凝回流管，温度计的四口烧瓶内依次加入邻氨基苯乙酮13.5g(0.1mol)，盐酸羟胺13.9g(0.2mol)，异丙醇120mL，100℃回流，HPLC监控反应；然后冷却到20℃，滴加10％氢氧化钠溶液，调节上述反应液的pH＝7.5,再将料液冷却到10℃，加入适量水，使反应液变为浑浊，静置；然后滴加约260mL水，然后于5℃养晶45分钟；抽滤，异丙醇-水体系洗涤，真空干燥，得到约12.2g白色固体式(Ⅵ)所示的化合物，摩尔收率81.3％，HPLC(％):97.2％。
实施例4式(Ⅵ)所示的化合物的合成
于500mL装有冷凝回流管，温度计的四口烧瓶内依次加入邻氨基苯乙酮27g(0.2mol)，盐酸羟胺18.5g(0.266mol)，无水乙醇240mL，85℃回流，HPLC监控反应；然后冷却到20℃，滴加10％碳酸钠溶液，调节上述反应液的pH＝7.0,再将料液冷却到10℃，加入适量水，使反应液变为浑浊，静置；然后滴加约480mL水，于8℃养晶60分钟；抽滤，乙醇-水体系洗涤，真空干燥，得到27.09g白色固体式(Ⅵ)所示的化合物，摩尔收率90.3％，HPLC(％):99.1％。
实施例5式(Ⅶ-b)所示的化合物的合成
常温下，于1L四口烧瓶内加入乙酸750mL，75g(0.5mol)式(Ⅵ)所示的化合物(由实施例1中制备得到)，搅拌完全溶解；控制温度小于15℃，滴加56.5g(0.5mol)氯乙酰氯，加毕升温到50℃，搅拌20分钟；再冷却到15℃，搅拌，HPLC监控反应；将反应液移入到2L反应器内，向反应器内缓慢加入适量水，用10％氢氧化钾溶液调节反应液pH＝5.0，20℃，搅拌至溶液稍混浊，然后静置；再滴加500mL水，养晶60分钟；抽滤，洗涤，甲基叔丁基醚重结晶，40℃真空干燥。得到84.97g白色结晶固体式(Ⅶ-b)所示的化合物。摩尔收率81.7％；HPLC(％):98.2％。
实施例6式(Ⅶ-b)所示的化合物的合成
常温下，于1L四口烧瓶内加入乙酸600mL，60g(0.4mol)式(Ⅵ)所示的化合物(由实施例2中制备得到),搅拌完全溶解；冷却到10℃，滴加79.1g(0.7mol)氯乙酰氯，加毕升温到48℃，搅拌20分钟；再冷却到20℃，搅拌，HPLC监控反应。将反应液移入到2L反应器内，向反应器内加入适量水，用10％氢氧化钠溶液调节反应液pH＝4.0；18℃，搅拌至出现浑浊，静置；滴加440mL水，养晶45分钟；然后抽滤，洗涤，甲基叔丁基醚重结晶，45℃真空干燥；得到73.47g白色结晶固体式(Ⅶ-b)所示的化合物。摩尔收率88.3％，HPLC(％):99.1％。
实施例7式(Ⅶ-b)所示的化合物的合成
常温下，于1L四口烧瓶内加入乙酸500mL，45g(0.3mol)式(Ⅵ)化合物(由实施例3中制备得到),搅拌完全溶解；冷却到12℃，滴加67.8g(0.6mol)氯乙酰氯，加毕升温到52℃，搅拌30分钟；再冷却到15℃，搅拌，HPLC监控反应。将反应液移入到2L反应器内，向反应器内加入适量水，用10％碳酸钠溶液调节反应液pH＝6.0；22℃，搅拌至出现浑浊，静置；滴加380mL水，养晶30分钟；然后抽滤，洗涤，异丙醚重结晶，42℃真空干燥；得到46.3g白色结晶固体式(Ⅶ-b)。摩尔收率74.2％，HPLC(％):97.1％。
实施例8式(Ⅱ-a)所示的利拉利汀中间体化合物的合成
于一反应器内加入固体式(Ⅷ-a)所示的化合物(根据J.Med.Chem.2009,52,6433-6446所述的方法制备得到)36.63g(123.75mmol)，1L DMF，升温到75℃，然后分别加入27.03g式(Ⅶ-b)所示的化合物(129.9mmol)(由实施例5制备而成)、25.63g(185.72mmol)无水碳酸钾，75℃搅拌反应，HPLC(％)监控反应；冷却到20℃，控制温度小于35℃，加入2L水，然后用浓盐酸调节pH＝5.0，呈混悬液；向反应器内再加水1.2L,搅拌30分钟；抽滤，洗涤。二氯甲烷-甲基叔丁基醚重结晶，真空40℃干燥，得到51.3g类白色固体式(Ⅱ-a)所示的化合物，摩尔收率为88.6％，HPLC(％):98.9％。
1H NMR(CDCl3，400MHz,ppm):δ7.84-7.83(m,1H),7.81-7.78(m,1H),7.63-7.60(m,2H),5.74(s,2H),5.12-5.11(d,J＝2.4Hz,2H),3.61(s,3H),2.89(s,3H),1.79-1.78(t,J＝2.3Hz,3H)；
13C NMR(CDCl3，400HMz,ppm):δ153.81,152.80,151.12,151.06,148.60,139.80,130.52,128.98,128.69,127.77,123.45,122.98,108.58,82.43,71.16,41.83,37.16,29.92,12.51,3.53；
IR(KBr压片)：2954.97,1712.99,1670.16,1538.56,1442.18,1401.81,1360.36,1295.98,1210.89,1192.92,1143.68,946.97,761.48,724.43,700.25,531.69,487.12,457.42,430.67；
MS(ESI，m/z):469(M+H)+,491(M+Na+),959(2M+Na+)；
元素分析：C20H17BrN6O3C 51.19(51.02),H 3.65(3.54),N 17.91(18.02)
得到的式(Ⅱ-a)所示的利拉利汀中间体化合物的核磁共振碳谱、核磁共振氢谱、红外分析图谱和高效液相色谱图分别如图1-图4所示。
实施例9利拉利汀中间体化合物(Ⅱ-a)的合成
于一反应器内加入固体式(Ⅷ-a)所示的化合物(根据J.Med.Chem.2009,52,6433-6446所述的方法制备得到)29.6g(0.1mol)，1L 1,4-二氧六环，升温到80℃，然后加入31.2g(0.15mol)式(Ⅶ-b)所示的化合物(由实施例6制备而成)，15.2g(0.15mol)有机碱三乙胺，80℃反应，HPLC(％)监控反应；冷却到18℃，控制温度小于40℃，加入2L水，用浓盐酸调节pH＝6.0,呈混悬液，再向反应器内加水1L,搅拌30分钟；抽滤，洗涤；二氯甲烷-环己烷重结晶；真空45℃干燥，得到35.48g类白色固体式(Ⅱ-a)。摩尔收率75.8％，HPLC(％)：97％。
得到的式(Ⅱ-a)所示的利拉利汀中间体化合物的核磁共振碳谱、核磁共振氢谱、红外分析图谱与实施例8基本相同。
实施例10利拉利汀中间体化合物(Ⅱ-a)的合成
于一反应器内加入固体式(Ⅷ-a)所示的化合物(根据J.Med.Chem.2009,52,6433-6446所述的方法制备得到)35.52g(0.12mol)，1L N-甲基-2-吡咯烷酮，升温到120℃，然后加入29.95g(0.144mol)式(Ⅶ-b)所示的化合物(由实施例7制备而成)，20.17g(0.156mol)有机碱N,N-二异丙基乙胺，120℃反应，HPLC(％)监控反应；冷却到20℃，控制温度小于35℃，加入2.2L水，用浓盐酸调节pH＝5.0，呈混悬液，再向反应器内加水1.3L,搅拌30分钟；抽滤，洗涤；二氯甲烷-正己烷重结晶；真空40～45℃干燥，得到46.5g类白色固体式(Ⅱ-a)所示的化合物。摩尔收率82.8％，HPLC(％)：97.4％。
得到的式(Ⅱ-a)所示的利拉利汀中间体化合物的核磁共振碳谱、核磁共振氢谱、红外分析图谱与实施例8基本相同。
实施例11利拉利汀中间体化合物(Ⅱ-a)的合成
于一反应器内加入固体式(Ⅷ-a)所示的化合物(根据J.Med.Chem.2009,52,6433-6446所述的方法制备得到)14.8g(0.05mol)，600mL甲醇，升温到65℃，然后加入10.4g(0.05mol)式(Ⅶ-b)所示的化合物(由实施例6制备而成)，2.8g(0.07mol)氢氧化钠，65℃反应，HPLC(％)监控反应；冷却到20℃，控制温度35℃，加入1L水，用浓盐酸调节pH＝6.0，再加水0.8L,搅拌45分钟；抽滤，洗涤；氯仿-甲基叔丁基醚重结晶；真空45℃干燥，得到16.6g类白色固体式(Ⅱ-a)所示的化合物。摩尔收率70.9％，HPLC(％)：96.8％。
得到的式(Ⅱ-a)所示的利拉利汀中间体化合物的核磁共振碳谱、核磁共振氢谱、红外分析图谱与实施例8基本相同。
式(Ⅱ-b)所示的利拉利汀中间体化合物的合成
实施例12式(Ⅵ)化合物的合成
同实施例1，2，3，4。
实施例13式(Ⅶ-a)化合物的合成
常温下，于1000mL四口烧瓶内加入乙酸530mL，52.5g(350mmol)式(Ⅵ)所示的化合物(由实施例1中制备得到),搅拌完全溶解；控制温度小于15℃，滴加123.7g(612.5mmol)溴乙酰溴，加毕然后升温到50℃，搅拌20分钟，再冷却到20℃，搅拌反应，HPLC监控。将反应液移入到2L反应器内，向反应器内加入适量水，用15％NaOH调节溶液pH＝5.0；20℃，搅拌至溶液呈稍浊液，然后静置；滴加400mL水，养晶30分钟；然后抽滤，洗涤，真空干燥；甲基叔丁基醚重结晶，得到72.15g白色结晶固体(Ⅶ-a)。摩尔收率81.8％，HPLC(％):97.6％。
实施例14式(Ⅶ-a)化合物的合成
常温下，于1000mL四口烧瓶内加入乙酸450mL，45g(0.3mol)式(Ⅵ)所示的化合物(由实施例2中制备得到),搅拌完全溶解；控制温度小于20℃，滴加82.7g(0.525mol)溴乙酰氯，加毕升温到51℃，搅拌25分钟，再冷却到20℃，搅拌反应，HPLC监控。将反应液移入到2L反应器内，向反应器内加入适量水，用10％碳酸钠溶液调节溶液pH为4.0，20℃，搅拌至溶液呈稍浊液，然后静置，再滴加350mL水，养晶45分钟；抽滤，洗涤，甲基叔丁基醚重结晶，42℃真空干燥；得到63.1g白色结晶固体式(Ⅶ-a)所示的化合物。摩尔收率83.3％，HPLC(％):98.1％。
实施例15式(Ⅱ-b)所示的利拉利汀中间体化合物的合成
于一反应器内加入固体式(Ⅷ-b)化合物(根据J.Med.Chem.2009,52,6433-6446所述的方法制备得到)31.25g(123.75mmol)，1L DMF，升温到80℃，然后加入32.8g(129.9mmol)式(Ⅶ-a)化合物(由实施例13制备而成)，然后加入25.63g(185.72mmol)无水碳酸钾，80℃搅拌，HPLC(％)监控反应；冷却到22℃，控制温度小于35℃，加入2L水，然后用浓盐酸调节pH＝6.0，呈混悬液；向反应器内再加水1L,搅拌30分钟；25℃抽滤，洗涤。二氯甲烷-甲基叔丁基醚重结晶，真空40℃干燥，得到约43.9g类白色固体式(Ⅱ-b)所示的化合物，摩尔收率为83.8％，HPLC(％)：97.8％。
1H NMR(CDCl3，400MHz,ppm):δ7.83-7.82(m,1H),7.80-7.78(m,1H),7.63-7.60(m,2H),5.74(s,2H),5.11-5.10(d,J＝2.5Hz,2H),3.61(s,3H),2.87(s,3H),1.77-1.76(t,J＝2.3Hz,3H)；
13C NMR(CDCl3，400HMz,ppm):δ153.83,152.81,150.92,150.36,148.40,139.70,129.92,128.98,128.69,127.47,123.65,122.98,108.58,82.43,70.16,41.83,37.16,29.96,12.59,3.63；
IR(KBr压片)：2953.97,1716.99,1671.16,1533.56,1444.18,1400.81,1361.36,1293.98,1210.89,1192.92,1145.68,948.97,761.48,723.43,700.25,539.69,489.12,455.42,431.67；
MS(ESI，m/z):425(M+1),447(M+Na+)；
元素分析：C20H17ClN6O3C 56.54(56.62),H 4.03(3.94),N 19.78(19.83)
实施例16式(Ⅲ)所示的化合物的合成
于1L反应器内加入(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐50.0g(0.289mol)，甲苯500mL，三乙胺60g(0.594mol)，升温到125℃，加入邻苯二甲酸酐43g(0.29mol)，250mL乙酸，溶解为透明液后搅拌回流，HPLC监控。反应完成后停止加热，冷却到20℃过夜；有大量固体析出，然后于30℃搅拌30分钟；抽滤，洗涤，真空40℃干燥，得到60.3g白色结晶固体式(Ⅲ)所示的化合物。摩尔收率：90.7％，HPLC(％)：98.8％；MS(ESI)：231(M+1)+。
实施例17式(Ⅳ)所示的利拉利汀中间体化合物的合成
于1L反应器内加入23.4g(50mmol)式(Ⅱ-a)所示的化合物(由实施例8制备而成),400mL DMF搅拌升温到75℃；加入12.65g(55mmol)式(Ⅲ)所示的化合物(由实施例16制备而成)，9.0g(65mmol)无水碳酸钾，维持75℃搅拌反应，HPLC(％)监控反应；控制温度小于35℃，加入1L水，然后用浓盐酸调节pH＝5.0，呈混悬液；待没有气泡放出后再0.2L加水，抽滤，洗涤，氯仿-正己烷重结晶，真空干燥，得到29.2g类白色固体式(Ⅳ)所示的化合物。摩尔收率94.5％，mp:159.5～160.9℃，HPLC(％):97.2％。
1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ7.87-7.82(m,4H),7.76-7.73(m,2H),7.61-7.57(m,2H),5.74(s,2H),4.92-4.87(ddd,J＝37.0,17.5,2.4Hz,2H),4.59(t,J＝11.3Hz,1H),3.96-3.86(m,1H),3.84-3.80(dd,J＝14.2,9.1Hz,2H),3.57(s,3H),3.12(dd,J＝17.0,7.6Hz,1H),2.89(s,3H),2.52-2.51(dd,J＝12.3,4.8Hz,1H),1.76(s,3H),1.28(s,2H).
13C NMR(CDCl3,400HMz,ppm):δ168.10,155.58,154.09,153.39,151.59,151.09,148.05,139.98,134.13,131.72,130.44,129.13,128.54,123.39,123.26,122.95,104.49,94.11,81.58,72.78,51.44,50.24,47.55,41.59,35.78,29.74,28.52,27.36,24.94,12.52,3.57；
IR(KBr压片):2950.05,1771.22,1708.47,1658.53,1612.71,1561.65,1517.86,1440.01,1371.29,1295.38,1206.20,1142.40,1084.56,1002.89,945.60,872.22,757.75,722.42,643.83,532.17,457.70,426.22；
MS(ESI,m/z):619(M+H)+,641(M+Na+)；
元素分析：C33H30N8O5C 64.07(64.15),H 4.89(4.96),N 18.11(17.98)
得到的式(Ⅳ)所示的利拉利汀中间体化合物的核磁共振碳谱、核磁共振氢谱、红外分析图谱和高效液相色谱图分别如图5-图8所示。
实施例18式(Ⅳ)所示的利拉利汀中间体化合物的合成
于反应器内加入28.08g(60mmol)式(Ⅱ-a)化合物(由实施例9制备而成),500mL 1，4-二氧六环，搅拌升温到100℃；然后加入13.8g(60mmol)式(Ⅲ)化合物(由实施例16制备而成)，3.12g(78mmol)氢氧化钠，维持100℃搅拌反应，HPLC(％)监控反应；冷却到20℃，控制温度小于35℃，加入1.3L水，用20％盐酸调节pH＝7.0，呈混悬液，抽滤，洗涤。氯仿-甲基叔丁基醚重结晶，真空40℃干燥，得到约33.22g类白色固体式(Ⅳ)所示化合物。摩尔收率89.6％，HPLC(％):93.3％。
得到的式(Ⅳ)所示的利拉利汀中间体化合物的核磁共振碳谱、核磁共振氢谱、红外分析图谱与实施例17基本相同。
实施例19式(Ⅳ)所示的利拉利汀中间体化合物的合成
于一反应器内加入18.72g(40mmol)式(Ⅱ-a)所示的化合物(由实施例10制备而成),320mLN-甲基-2-吡咯烷酮，搅拌升温到125℃；然后加入11.04g(48mmol)式(Ⅲ)所示的化合物(由实施例9制备而成)，6.36g(60mmol)无水碳酸钠，125℃搅拌反应，HPLC(％)监控反应；冷却到20℃，控制温度小于40℃，加入830mL水，用浓盐酸调节pH＝4.0，呈混悬液，抽滤，洗涤。二氯甲烷-甲基叔丁基醚重结晶，真空40℃干燥，得到约20.0g类白色固体式(Ⅳ)所示的化合物。摩尔收率80.9％，HPLC(％):92.1％。
得到的式(Ⅳ)所示的利拉利汀中间体化合物的核磁共振碳谱、核磁共振氢谱、红外分析图谱与实施例17基本相同。
实施例20式(Ⅳ)所示的利拉利汀中间体化合物的合成
于一反应器内加入28.08g(60mmol)式(Ⅱ-a)所示的化合物(由实施例11制备而成),500mL甲醇，搅拌升温到60℃；然后加入20.7g(90mmol)式(Ⅲ)所示的化合物(由实施例16制备而成)，4.37g(78mmol)氢氧化钾维持60℃搅拌反应，HPLC(％)监控反应；冷却到20℃，控制温度小于30℃，加入1.3L水，用15％盐酸调节pH＝6.0，呈混悬液，抽滤，洗涤。二氯甲烷-正己烷重结晶，真空40℃干燥，得到约28.88g类白色固体式(Ⅳ)化合物。摩尔收率77.9％，HPLC(％):94.2％。
得到的式(Ⅳ)所示的利拉利汀中间体化合物的核磁共振碳谱、核磁共振氢谱、红外分析图谱与实施例17基本相同。
实施例21式(Ⅳ)所示的利拉利汀中间体化合物的合成
于反应器内加入25.41g(60mmol)式(Ⅱ-b)所示的化合物(由实施例15制备而成),500mL二氯甲烷，搅拌升温到50℃；然后加入13.8g(60mmol)式(Ⅲ)所示的化合物(由实施例16制备而成)，8.28g(60mmol)无水碳酸钾，维持50℃搅拌反应，HPLC(％)监控反应；减压蒸馏除掉溶剂，然后加入200mL DMF，再加入600mL水，用浓盐酸调节pH＝6.0，呈混悬液，抽滤，洗涤。氯仿-甲基叔丁基醚重结晶，真空40℃干燥，得到约31.6g固体式(Ⅳ)化合物。摩尔收率85.2％，HPLC(％):91.2％。
得到的式(Ⅳ)所示的利拉利汀中间体化合物的核磁共振碳谱、核磁共振氢谱、红外分析图谱与实施例17基本相同。
实施例22式(Ⅳ)所示的利拉利汀中间体化合物的合成
于反应器内加入16.94g(40mmol)式(Ⅱ-b)化合物(由实施例15制备而成),320mL二甲基亚砜，搅拌升温到90℃；然后加入13.8g(60mmol)式(Ⅲ)化合物(由实施例16制备而成)，8.1g(80mmol)三乙胺，维持90℃搅拌反应，HPLC(％)监控反应；冷却到20℃，控制温度小于35℃，加入900mL水，用浓盐酸调节pH＝4.0，呈混悬液，抽滤，洗涤。二氯甲烷-正己烷重结晶，真空40℃干燥，得到约19.55g类白色固体式(Ⅳ)化合物。摩尔收率79.1％，HPLC(％):91.6％。
得到的式(Ⅳ)所示的利拉利汀中间体化合物的核磁共振碳谱、核磁共振氢谱、红外分析图谱与实施例17基本相同。
实施例23式(Ⅳ)所示的利拉利汀中间体化合物的合成
于1L反应器内加入25.41g(60mmol)式(Ⅱ-b)所示的化合物(由实施例15制备而成),500mL DMF搅拌升温到80℃；加入15.18g(66mmol)式(Ⅲ)所示的化合物(由实施例16制备而成)，10.77g(78mmol)无水碳酸钾，80℃搅拌反应，HPLC(％)监控反应；冷却到18℃，控制温度小于40℃，加入1.1L水，然后用浓盐酸调节pH＝5.0，呈混悬液；待没有气泡放出后再200mL加水，抽滤，洗涤，氯仿-正己烷重结晶，真空干燥，得到约33.11g类白色固体式(Ⅳ)化合物。摩尔收率89.3％，HPLC(％):96.4％。
得到的式(Ⅳ)所示的利拉利汀中间体化合物的核磁共振碳谱、核磁共振氢谱、红外分析图谱与实施例17基本相同。
实施例24式(Ⅴ)所示的利拉利汀中间体化合物的合成
于1L反应器内加入式(Ⅳ)所示的化合物(由实施例17制备而来)21.6g(35mmol)，480mL30％盐酸，透明液，升温到50℃，搅拌反应，HPLC(％)监控；然后冷却到25℃，用15％氢氧化钾溶液调节pH＝7.0；呈混悬液；25℃搅拌30分钟；抽滤，洗涤，氯仿-甲基叔丁基醚重结晶；真空40℃干燥，得到约13.44g淡黄色固体式(Ⅴ)所示的化合物。摩尔收率78.7％，HPLC(％):96.5％；MS(ESI)：489(M+1)+，527(M+K+)。
实施例25式(Ⅴ)所示的利拉利汀中间体化合物的合成
于1L反应器内加入式(Ⅳ)化合物(由实施例18制备而来)18.8g(30.4mmol)，450mL30％盐酸，透明液，升温到65℃，搅拌反应，HPLC(％)监控；然后冷却到20℃，用25％氢氧化钠溶液调节pH＝8.0；呈混悬液；20℃搅拌45分钟；抽滤，洗涤，氯仿-正己烷重结晶；真空40℃干燥，得到约12.85g淡黄色固体式(Ⅴ)化合物。摩尔收率86.6％，HPLC(％):98.4％；MS(ESI)：489(M+1)+，527(M+K+)。
实施例26式(Ⅴ)所示的利拉利汀中间体化合物的合成
于1L反应器内加入式(Ⅳ)化合物(由实施例21制备而来)27.81g(45mmol)，550mL30％盐酸，透明液，升温到80℃，80℃搅拌反应，HPLC(％)监控；然后冷却到22℃，用20％氢氧化钾溶液调节pH＝11；呈混悬液；22℃搅拌30分钟；抽滤，洗涤，二氯甲烷-正己烷重结晶；真空40℃干燥，得到约17.72g淡黄色固体式(Ⅴ)化合物。摩尔收率80.7％，HPLC(％):97.4％；MS(ESI)：489(M+1)+，527(M+K+)。
实施例27式(Ⅴ)所示的利拉利汀中间体化合物的合成
于1L反应器内加入式(Ⅳ)化合物(由实施例23制备而来)34.0g(55mmol)，650mL30％盐酸，透明液，升温到70℃，70℃搅拌反应，HPLC(％)监控；然后冷却到20℃，用25％氢氧化钠溶液调节pH＝9.0；呈混悬液；20℃搅拌40分钟；抽滤，洗涤，二氯甲烷-甲基叔丁基醚重结晶；真空40℃干燥，得到约22.41g淡黄色固体式(Ⅴ)化合物。摩尔收率83.5％，HPLC(％):97.3％；MS(ESI)：489(M+1)+，527(M+K+)。
实施例28利拉利汀(Ⅰ)的合成
于100mL三口瓶内加入式(Ⅴ)化合物(由实施例24制备而来)2.44g(5mmol)，35mL冰乙酸，5mL水，升温到50℃；加入还原铁粉0.56g(10mmol)，维持50℃搅拌，HPLC(％)监控反应；冷却到22℃，抽滤，洗涤；减压蒸馏，除去溶剂，然后加入100mL水，再用30％氢氧化钾调节pH＝11.0；析出固体，抽滤，洗涤，二氯甲烷-正己烷重结晶，真空干燥，得到2.04g白色固体利拉列汀。摩尔收率86.4％。MS(ESI)：473(M+1)+，511(M+K+)。
实施例29利拉利汀(Ⅰ)的合成
于100mL三口瓶内加入式(Ⅴ)化合物(由实施例25制备而来)4.88g(10mmol)，80mL冰乙酸，16mL水，升温到75℃；加入还原铁粉0.84g(15mmol)，维持75℃搅拌，HPLC(％)监控反应完全；冷却到20℃，抽滤，洗涤；减压蒸馏，除去溶剂，然后加入215mL水，再用20％氢氧化钠调节pH＝9.0；析出固体，抽滤，洗涤，二氯甲烷-甲基叔丁基醚重结晶，真空干燥，得到4.18g白色固体利拉列汀。摩尔收率88.5％。MS(ESI)：473(M+1)+，511(M+K+)。
实施例30利拉利汀(Ⅰ)的合成
于100mL三口瓶内加入式(Ⅴ)化合物(由实施例26制备而来)2.44g(5mmol)，40mL冰乙酸，7mL水，升温到100℃；加入还原铁粉0.28g(5mmol)，维持100℃搅拌，冷却到18℃，抽滤，洗涤；减压蒸馏，除去溶剂，然后加入130mL水，再用10％氢氧化钠溶液调节pH＝6.0；析出固体，抽滤，洗涤，二氯甲烷-环己烷重结晶，真空干燥，得到1.91g白色固体利拉列汀。摩尔收率80.9％。MS(ESI)：473(M+1)+，511(M+K+)。
实施例31利拉利汀(Ⅰ)的合成
于100mL三口瓶内加入式(Ⅴ)化合物(由实施例27制备而来)2.44g(5mmol)，42mL冰乙酸，8mL水，升温到80℃；加入还原铁粉0.448g(8mmol)，维持80℃搅拌，冷却到20℃，抽滤，洗涤；减压蒸馏，除去溶剂，然后加入150mL水，再用15％氢氧化钠溶液调节pH＝8.0；析出固体，抽滤，洗涤，二氯甲烷-正己烷重结晶，真空干燥，得到1.92g白色固体利拉列汀。摩尔收率81.4％。MS(ESI)：473(M+1)+，511(M+K+)。

Claims (10)

1.一种式(IV)所示的化合物，
2.一种式(II)所示的化合物，
其中，X为卤素。
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，X为F、Cl、Br、I；优选为Cl或Br。
4.一种权利要求1所述的式(IV)所示的化合物的制备方法，其特征在于，式(IV)的化合物的制备方法包括使式(II)所示的化合物与式(III)所示的化合物在碱存在下进行反应的步骤；
其中，X为卤素；
优选地，在上式(II)中，X为Cl或Br；
优选地，式(II)所示的化合物、式(III)所示的化合物和碱的摩尔比为1：1：1～1：1.5：2.0，优选为1：1：1～1：1.2：1.5，更优选为1：1.1：1.3；
优选地，所述碱选自无水碳酸钾、无水碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺和二异丙基乙胺中的一种或多种；优选为无水碳酸钾、三乙胺或二异丙基乙胺；更优选为无水碳酸钾；
优选地，所述反应在溶剂的存在下进行，所述溶剂选自DMF、二氯甲烷、DMSO、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、N-甲基-2-吡咯烷酮中的一种或多种，优选为DMF、1,4-二氧六环或N-甲基-2-吡咯烷酮；更优选为DMF；
优选地，所述反应的温度为50～125℃，优选为75～80℃；
优选地，所述式(IV)的化合物的制备方法还包括进行重结晶的步骤，优选地，所述重结晶使用的溶剂选自氯仿、正己烷、甲基叔丁基醚、二氯甲烷中的一种或多种，优选为氯仿-正己烷、氯仿-甲基叔丁基醚、二氯甲烷-甲基叔丁基醚或二氯甲烷-正己烷，更优选为氯仿-正己烷。
5.一种权利要求2所述的式(II)所示的化合物的制备方法，其特征在于，式(II)所示的化合物的制备方法包括使式(VII)所示的化合物与式(VIII)所示的化合物在碱存在下进行反应的步骤：
其中，X、Z各自独立地为卤素；
优选地，X、Z各自独立地为Cl或Br；
优选地，式(VIII)所示的化合物与式(VII)所示的化合物的摩尔比为1：1～1：1.5，优选为1：1～1：1.2，更优选为1：1.05；
优选地，所述碱选自无水碳酸钾、无水碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺和二异丙基乙胺中的一种或多种；优选为无水碳酸钾、三乙胺或二异丙基乙胺；更优选为无水碳酸钾；
优选地，所述反应在溶剂的存在下进行，所述溶剂选自DMF、二氯甲烷、DMSO、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、N-甲基-2-吡咯烷酮中的一种或多种，优选为DMF、1,4-二氧六环或N-甲基-2-吡咯烷酮；更优选为DMF；
优选地，所述反应的温度为65～120℃，优选为75～80℃；
优选地，式(II)所示的化合物的制备方法还包括重结晶的步骤；优选地，所述重结晶溶剂选自氯仿、正己烷、甲基叔丁基醚、环己烷、二氯甲烷中的一种或多种，优选为二氯甲烷-环己烷、二氯甲烷-甲基叔丁基醚、二氯甲烷-正己烷或氯仿-甲基叔丁基醚；更优选为二氯甲烷-甲基叔丁基醚。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，式(VII)所示的化合物的制备方法包括使式(VI)所示的化合物与卤乙酰卤进行反应的步骤，
优选地，在式(VII)所示的化合物的制备方法中，所述卤乙酰卤为氯乙酰氯、溴乙酰溴或溴乙酰氯；
优选地，在式(VII)所示的化合物的制备方法中，式(VI)所示的化合物与卤乙酰卤的摩尔比为1：1～1：2，优选为1：1～1：1.75，更优选为1：1.75；
优选地，在式(VII)所示的化合物的制备方法中，所述反应使用的溶剂为乙酸；
优选地，式(VII)所示的化合物的制备方法还包括在反应完全后，将pH值调节为4.0～6.0，优选为4.0～5.0；
优选地，式(VII)所示的化合物的制备方法还包括结晶及重结晶的步骤；优选地，所述结晶及重结晶的步骤在调节pH值的步骤之后；优选地，所述结晶步骤中使用的结晶溶剂为水；优选地，所述重结晶步骤中，使用的重结晶溶剂为甲基叔丁基醚或异丙醚，优选为甲基叔丁基醚。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述式(VI)所示的化合物的制备方法包括使邻氨基苯乙酮和盐酸羟胺进行反应的步骤；
优选地，在式(VI)所示的化合物的制备方法中，所述邻氨基苯乙酮与盐酸羟胺的摩尔比为1：1～1：2，优选为1：1～1：1.33，更优选1：1.33；
优选地，在式(VI)所示的化合物的制备方法中，所述反应所使用的溶剂为无水甲醇、无水乙醇、丙醇、异丙醇中的一种或多种，优选为无水乙醇；
优选地，在式(VI)所示的化合物的制备方法中，所述反应温度为65～100℃，优选为75～100℃，更优选为80～85℃；
优选地，式(VI)所示的化合物的制备方法还包括在反应完全后，将pH值调节为7.0～8.0；
优选地，式(VI)所示的化合物的制备方法还包括结晶的步骤；优选地，所述结晶步骤在调节pH值的步骤之后；优选地，所述结晶步骤中使用的结晶溶剂为水；优选地，所述结晶步骤中使用的洗涤溶液为醇-水体系，优选为乙醇-水、甲醇-水或异丙醇-水。
8.一种制备式(I)所示化合物的方法，该方法包括如下步骤：
(1)使式(IV)所示的化合物与酸反应形成式(V)所示的化合物；
(2)使式(V)所示的化合物在还原剂作用下还原为式(I)所示的化合物；
优选地，在步骤(1)中，所述酸为盐酸；
优选地，在步骤(1)中，反应温度为50～80℃，优选为65～70℃；
优选地，步骤(1)还包括反应完全后，将pH值调节为7～11，优选为8～9的步骤；
优选地，步骤(1)还包括反应完全后，进行重结晶的步骤；优选地，所述重结晶的溶剂选自氯仿、正己烷、甲基叔丁基醚、二氯甲烷中的一种或多种，优选为氯仿-正己烷、氯仿-甲基叔丁基醚、二氯甲烷-甲基叔丁基醚或二氯甲烷-正己烷，更优选为氯仿-正己烷；
优选地，在步骤(2)中，所述还原剂为铁粉；
优选地，在步骤(2)中，式(V)所示的化合物与所述还原剂的摩尔比为1：1～1：2，优选为1：1～1：1.5，更优选为1：1.5；
优选地，在步骤(2)中，反应温度为50～100℃，优选为75～80℃；
优选地，在步骤(2)中，反应溶剂为冰乙酸与水的混合溶液；
优选地，步骤(2)还包括反应完全后，将pH值调节为6～11，优选为8～9的步骤；
优选地，步骤(2)还包括反应完全后，进行重结晶的步骤；优选地，所述重结晶溶剂选自氯仿、正己烷、甲基叔丁基醚、二氯甲烷中的一种或多种，优选为二氯甲烷-环己烷、二氯甲烷-甲基叔丁基醚或二氯甲烷-正己烷，更优选为二氯甲烷-甲基叔丁基醚。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括使式(II)所示的化合物与式(III)所示的化合物在碱存在下进行反应形成式(IV)所示化合物的步骤；
其中，X为卤素；
优选地，在上式(II)中，X为Cl或Br；
优选地，式(II)所示的化合物、式(III)所示的化合物和碱的摩尔比为1：1：1～1：1.5：2.0，优选为1：1：1～1：1.2：1.5，更优选为1：1.1：1.3；
优选地，所述碱选自无水碳酸钾、无水碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺和二异丙基乙胺中的一种或多种；优选为无水碳酸钾、三乙胺或二异丙基乙胺；更优选为无水碳酸钾；
优选地，所述反应在溶剂的存在下进行，所述溶剂选自DMF、二氯甲烷、DMSO、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、N-甲基-2-吡咯烷酮中的一种或多种，优选为DMF、1,4-二氧六环或N-甲基-2-吡咯烷酮；更优选为DMF；
优选地，所述反应的温度为50～125℃，优选为75～80℃；
优选地，所述式(IV)的化合物的制备方法还包括进行重结晶的步骤，优选地，所述重结晶使用的溶剂选自氯仿、正己烷、甲基叔丁基醚、二氯甲烷中的一种或多种，优选为氯仿-正己烷、氯仿-甲基叔丁基醚、二氯甲烷-甲基叔丁基醚或二氯甲烷-正己烷，更优选为氯仿-正己烷。
10.权利要求1所述的式(IV)所示的化合物和/或权利要求2或3所述的式(II)所示的化合物在制备式(I)所示的化合物中的用途；
其中，X的定义如权利要求2或3所述。
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