WO2023122868A1 - 泊沙康唑杂质对照品及其制备方法 - Google Patents

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WO2023122868A1
WO2023122868A1 PCT/CN2021/141577 CN2021141577W WO2023122868A1 WO 2023122868 A1 WO2023122868 A1 WO 2023122868A1 CN 2021141577 W CN2021141577 W CN 2021141577W WO 2023122868 A1 WO2023122868 A1 WO 2023122868A1
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compound
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alcohol
reaction
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蔡建光
林塘焕
张衡
蔡晨鑫
阳凯
孙鹏
陈立茹
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浙江海正药业股份有限公司
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Definitions

  • the invention relates to the technical field of medicine, in particular to a posaconazole impurity reference substance and a preparation method thereof.
  • Posaconazole whose chemical name is 4-[4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-difluorophenyl)-5-(1,2,4- Triazol-1-ylmethyl)oxolan-3-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-2-[(2S,3S)-2-hydroxypentyl- 3-yl]-1,2,4-triazol-3-one is a new type of second-generation broad-spectrum triazole antifungal.
  • the drug was developed by Schering-Plough of Germany, and was first approved for marketing in Germany on October 20, 2005, and was subsequently approved for marketing in the United States and European markets. Its trade name is Noxafil, and the dosage forms currently on the market include injections, oral enteric-coated tablets, suspensions, etc. The drug is mainly used clinically for the treatment of invasive fungal infections.
  • Posaconazole is widely used clinically. If there are potential impurities in the drug that are not effectively controlled, it will lead to the risk of clinical adverse reaction accidents. Therefore, standard synthesis research and pharmacological analysis of related substances in drugs will help control the quality and safety of raw materials and their preparations.
  • the invention provides a posaconazole impurity reference substance and a preparation method thereof.
  • the method of the invention is fast and efficient, and can obtain related substance A and related substance B in large quantities.
  • a posaconazole impurity reference substance related substance A the structural formula of the related substance A is:
  • a preparation method of posaconazole related substance A comprising:
  • the molar ratio of compound 1 and compound 2 is 1.0:1.0 ⁇ 2.0;
  • Reaction solvent is alcoholic solvent or polar aprotic solvent
  • described alcoholic solvent is methyl alcohol, ethanol, isopropanol, preferably methyl alcohol
  • described polar aprotic solvent is tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide, methylene dichloride, Preferably dimethyl sulfoxide; the volume ratio of the reaction solvent to compound 1 is 5-20:1;
  • the alkali that alkaline condition adopts is organic base or inorganic base, preferably inorganic base, and described inorganic base is sodium hydride, sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium bicarbonate, preferred sodium hydroxide or sodium hydride, the mole of base and compound 1
  • the ratio is 1.0-5.0:1, preferably 1.0-2.0:1;
  • the reaction temperature is 0 to 80°C, preferably 20 to 40°C.
  • the reaction solvent is an alcohol solvent, an organic acid or a mixed solvent of both, and the alcohol solvent is a short-chain alcohol, preferably methanol, ethanol, isopropanol; the organic acid is a short-chain organic acid, preferably formic acid, Acetic acid; the ratio of the mixed solvent is that the volume ratio of the alcohol solvent to the organic acid is 5-20:1, and the volume ratio of the mixed solvent to the compound 3 is 5-20:1;
  • the catalyst is Pd/C, the water content of the Pd/C is 5% to 20%, preferably 10%, the pressure of the hydrogen injected into the catalyst is 0.01 to 2.0MPa, and the mass ratio of compound 3 and Pd/C is 1 : 0.1 ⁇ 1.0;
  • the reaction temperature is 20-100°C, preferably 40-50°C.
  • step 3 Preferably, in the step 3):
  • the solvent that recrystallization adopts is the mixed solvent of alcohol solvent or alcohol/water, and described alcohol is short-chain alcohol, preferably methanol, ethanol, isopropanol, and the volume ratio of recrystallization solvent and related substance A crude product is 5 ⁇ 20:1;
  • the recrystallization temperature is 20-100°C, preferably 60-80°C.
  • a posaconazole impurity reference substance related substance B the structural formula of the related substance B is:
  • a preparation method of posaconazole related substance B comprising:
  • the molar ratio of compound 4 and compound 2 is 1.0:1.0 ⁇ 2.0;
  • Reaction solvent is alcoholic solvent or polar aprotic solvent, and described alcoholic solvent is methyl alcohol, ethanol, isopropanol, preferably methyl alcohol; Described polar aprotic solvent is tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide, methylene dichloride, Preferably dimethyl sulfoxide; the volume ratio of the reaction solvent to compound 4 is 5-20:1;
  • the alkali that alkaline condition adopts is organic base or inorganic base, preferably inorganic base, and described inorganic base is sodium hydride, sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium bicarbonate, preferred sodium hydroxide or sodium hydride, the mole of base and compound 4
  • the ratio is 1.0-5.0:1, preferably 1.0-2.0:1;
  • the reaction temperature is 0 to 80°C, preferably 20 to 40°C.
  • the reaction solvent is an alcohol solvent, an organic acid or a mixed solvent of the two;
  • the alcohol solvent is a short-chain alcohol, preferably methanol, ethanol, isopropanol;
  • the organic acid is a short-chain organic acid, preferably formic acid, Acetic acid;
  • the ratio of the mixed solvent is that the volume ratio of the alcohol solvent to the organic acid is 5-20:1, and the volume ratio of the mixed solvent to the compound 5 is 5-20:1;
  • the catalyst is Pd/C, the water content of the Pd/C is 5% to 20%, preferably 10%, the pressure of the hydrogen injected into the catalyst is 0.01 to 2.0MPa, and the mass ratio of compound 5 and Pd/C is 1 : 0.1 ⁇ 1.0;
  • the reaction temperature is 20-100°C, preferably 40-50°C.
  • the solvent used for recrystallization is an alcoholic solvent or a mixed solvent of alcohols/water, and the alcohols are short-chain alcohols, preferably methanol, ethanol, isopropanol, and the volume ratio of the recrystallization solvent and the crude product of related substance B is 5-5. 20:1;
  • the recrystallization temperature is 20-100°C, preferably 60-80°C.
  • the preparation method of the present invention is simple, easy to operate and control, low energy consumption, less time-consuming, obvious economic value, and has very good industrialization prospects; and it is no longer necessary to use preparative chromatography to separate target impurities from a large number of raw materials.
  • the related substance A and related substance B of the present invention have high purity, and can be used as reference substances to detect or monitor the impurity content and product quality of posaconazole medicine, so as to ensure the drug safety of posaconazole.
  • Figure 1 is the hydrogen spectrum of related substance A.
  • Figure 2 is the mass spectrum of related substance A.
  • Figure 3 is the hydrogen spectrum of related substance B.
  • Figure 4 is the mass spectrum of related substance B.
  • Embodiment 1 the synthesis of related substance A
  • Embodiment 2 the synthesis of related substance A
  • Embodiment 3 the synthesis of related substance B
  • Embodiment 4 the synthesis of related substance B

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Abstract

本发明提供了一种泊沙康唑杂质对照品及其制备方法。本发明公开了两个新的化合物：有关物质A、有关物质B，其纯度高，可以作为对照品检测或监控泊沙康唑原料药杂质残留和产品质量，保证泊沙康唑的用药安全；而且，本发明的制备方法简便，易于控制和操作，具有十分良好的产业化前景。

Description

泊沙康唑杂质对照品及其制备方法 技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及泊沙康唑杂质对照品及其制备方法。
背景技术
泊沙康唑，其化学名为4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)氧杂戊环-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2S,3S)-2-羟基戊-3-基]-1,2,4-三唑-3-酮，是一种新型的第二代广谱三唑类抗真菌。该药物由德国先灵葆雅公司研制，于2005年10月20日德国最先批准上市，随后陆续在美国，欧洲市场获得批准上市。其商品名为Noxafil，目前上市的剂型有注射剂，口服肠溶片，混悬剂等。该药物临床上主要用于治疗侵袭性真菌感染。
Figure PCTCN2021141577-appb-000001
泊沙康唑在临床上有着广泛的使用，若药物中潜在未被有效控制的杂质，将会导致临床上不良反应事故发生的风险。因此，对药品中的有关物质进行规范的合成研究和药理分析将有利于控制原料药及其制剂的质量和安全性。
目前国内外研发、生产泊沙康唑的厂家较多，生产工艺大同小异，对其质量研究、控制的程度各不相同，其中主流的工艺合成路线有专利WO 2009141837、WO9633178等。文献/专利报道通用的合成路线采用化合物6和化合物2拼接而成：
Figure PCTCN2021141577-appb-000002
通过对泊沙康唑原料药的分析发现泊沙康唑原料中存在少量如下2个杂质：有关物质A和有关物质B。
Figure PCTCN2021141577-appb-000003
通过制备色谱的手段从泊沙康唑中分离得到有关物质A和B的难度较大，主要原因是有关物质A和有关物质B在泊沙康唑中的残留量＜0.10％，这极大的增加了昂贵的原料药消耗和制备工时。
发明内容
本发明提供了一种泊沙康唑杂质对照品及其制备方法，本发明所述方法快速、高效，能够大量获得有关物质A和有关物质B。
一种泊沙康唑杂质对照品有关物质A，所述有关物质A的结构式为：
Figure PCTCN2021141577-appb-000004
一种泊沙康唑有关物质A的制备方法，所述方法包括：
1)将化合物1和化合物2溶解在反应溶剂中，碱性条件下对接反应获得化合物3；
Figure PCTCN2021141577-appb-000005
2)将所得化合物3在反应溶剂中和催化剂进行脱保护反应，得到有关物质A粗品；
Figure PCTCN2021141577-appb-000006
3)将所得有关物质A粗品进行重结晶得到有关物质A。
优选的，所述步骤1)中：
化合物1和化合物2的摩尔比为1.0：1.0～2.0；
反应溶剂为醇类溶剂或极性非质子溶剂，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇，优选甲醇，所述极性非质子溶剂为四氢呋喃、二甲基亚砜、二氯甲烷，优选二甲基亚砜；反应溶剂和化合物1的体积比为5～20：1；
碱性条件采用的碱为有机碱或无机碱，优选无机碱，所述无机碱为氢化钠、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠，优选氢氧化钠或氢化钠，碱和化合物1的摩尔比为1.0～5.0：1，优选为1.0～2.0：1；
反应温度为0～80℃，优选为20～40℃。
优选的，所述步骤2)中：
反应溶剂为醇类溶剂、有机酸或两者的混合溶剂，所述醇类溶剂为短链醇，优选为甲醇、乙醇、异丙醇；所述有机酸为短链有机酸，优选为甲酸、乙酸；混合溶剂比例为醇类溶剂和有机酸的体积比为5～20：1，混合溶剂和化合物3的体积比为5～20：1；
催化剂为Pd/C，所述Pd/C的含水量为5％～20％，优选10％，催化剂中冲入的氢气的压力为0.01～2.0MPa，化合物3和Pd/C的质量比为1：0.1～1.0；
反应温度为20～100℃，优选40～50℃。
优选的，所述步骤3)中：
重结晶采用的溶剂为醇类溶剂或醇类/水的混合溶剂，所述醇类为短链醇，优选甲醇、乙醇、异丙醇，重结晶溶剂和有关物质A粗品的体积比为5～20：1；
重结晶温度为20～100℃，优选60～80℃。
一种泊沙康唑杂质对照品有关物质B，所述有关物质B的结构式为：
Figure PCTCN2021141577-appb-000007
一种泊沙康唑有关物质B的制备方法，所述方法包括：
a)将化合物4和化合物2溶解在反应溶剂中，碱性条件下对接反应获得化合物5；
Figure PCTCN2021141577-appb-000008
b)将所得化合物5在反应溶剂中和催化剂进行脱保护反应，得到有关物质B粗品；
Figure PCTCN2021141577-appb-000009
c)将所得有关物质B粗品进行重结晶得到有关物质B。
优选的，所述步骤a)中：
化合物4和化合物2的摩尔比为1.0：1.0～2.0；
反应溶剂为醇类溶剂或极性非质子溶剂，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇，优选甲 醇；所述极性非质子溶剂为四氢呋喃、二甲基亚砜、二氯甲烷，优选二甲基亚砜；反应溶剂和化合物4的体积比为5～20：1；
碱性条件采用的碱为有机碱或无机碱，优选无机碱，所述无机碱为氢化钠、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠，优选氢氧化钠或氢化钠，碱和化合物4的摩尔比为1.0～5.0：1，优选为1.0～2.0：1；
反应温度为0～80℃，优选为20～40℃。
优选的，所述步骤b)中：
反应溶剂为醇类溶剂、有机酸或两者的混合溶剂；所述醇类溶剂为短链醇，优选为甲醇、乙醇、异丙醇；所述有机酸为短链有机酸，优选为甲酸、乙酸；混合溶剂比例为醇类溶剂和有机酸的体积比为5～20：1，混合溶剂和化合物5的体积比为5～20：1；
催化剂为Pd/C，所述Pd/C的含水量为5％～20％，优选10％，催化剂中冲入的氢气的压力为0.01～2.0MPa，化合物5和Pd/C的质量比为1：0.1～1.0；
反应温度为20～100℃，优选40～50℃。
优选的，所述步骤c)中：
重结晶采用的溶剂为醇类溶剂或醇类/水的混合溶剂，所述醇类为短链醇，优选甲醇、乙醇、异丙醇，重结晶溶剂和有关物质B粗品的体积比为5～20：1；
重结晶温度为20～100℃，优选60～80℃。
与现有技术相比，本发明的有益效果主要体现在：
1.本发明的制备方法简便，易于操作和控制，能耗低、用时少，经济价值明显，具有十分良好的产业化前景；且不再需要采用制备色谱手段从大量原料药中分离目标杂质。
2.本发明的有关物质A、有关物质B的纯度高，可以作为对照品检测或监控泊沙康唑药物的杂质含量和产品质量，保障泊沙康唑的用药安全。
附图说明
图1为有关物质A的氢谱。
图2为有关物质A的质谱。
图3为有关物质B的氢谱。
图4为有关物质B的质谱。
具体实施方式
以下实施例对本发明作进一步说明，但有必要指出以下实施例只用于对发明内容的描述，并不构成对本发明保护范围的限制，本发明保护范围以权利要求为准。
在下列实例中，除非另有指明，所有温度为摄氏温度；除非另有指明，各种起始原料和试剂均来自市售，均不经进一步纯化直接使用；除非另有指明，各种溶剂均为工业级溶剂，不经进一步处理直接使用。
实施例1：有关物质A的合成
Figure PCTCN2021141577-appb-000010
向单口烧瓶中加入20ml甲醇、2.0g化合物1(4.0mmol)、2.2g化合物2(4.3mmol)，缓慢加入4ml 20％氢氧化钠水溶液，升温至30～40℃下搅拌，反应24h。缓慢加入60ml水，析出固体，滴加完毕后过滤，滤饼用水洗涤，烘干得化合物3。耐压反应器中加入3.0g化合物3、30ml甲醇、3ml甲酸、0.5g 10％钯-炭，通入0.5MPa的氢气，在40～50℃下搅拌，反应2～4h。过滤去除钯-炭，减压浓缩，加入50ml二氯甲烷，50ml水，分液保留有机相，有机相先后用10％碳酸钠溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，保留有机相，有机相减压浓缩得固体。将所得固体加入20ml甲醇中升温至回流溶清，随后降至室温结晶，过滤得1.1g有关物质A，纯度96.1％。
ESI-HRMS(m/z):750.3608[M+H] +；
1H NMR(DMSO-d 6)：0.75(t，J＝7.2,3H),1.12(d，J＝5.2,3H)1.68～1.75(m,2H),2.17～2.22(m,1H),2.44～2.47(m,1H),2.54～2.61(m,1H),3.15～3.18(m,4H),3.31～3.32(m,4H),3.69～3.74(m,1H),3.77～3.86(m,4H),4.06～4.10(m,1H),4.61～4.69(m,3H),6.81(d,J＝8.7,2H),6.94(d,J＝8.8,2H),7.09(d,J＝8.8,2H),7.44(t,J＝8.4,1H),7.51(d,J＝8.6,2H),7.64(d,J＝8.4,1H),7.79(s,1H),7.82(d,J＝12.1,1H),8.27(s,1H),8.33(s,1H),8.38(s,1H),9.34(s,1H)
实施例2：有关物质A的合成
向单口烧瓶中加入20ml二甲基亚砜、2.0g化合物1(4.0mmol)、2.2g化合物2(4.3mmol)，缓慢加入4ml 20％氢氧化钠水溶液，升温至30～40℃下搅拌，反应24h。缓慢加入60ml水，析出固体，滴加完毕后过滤，滤饼用水洗涤，烘干得化合物3。耐压反应器中加入3.0g化合物3、30ml乙醇、3ml甲酸、0.5g 10％钯-炭，通入0.5MPa的氢气，在40～50℃下搅拌，反应2～4h。过滤去除钯-炭，减压浓缩，加入50ml二氯甲烷，50ml水，分液保留有机相，有机相先后用10％碳酸钠溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，保留有机相，有机相减压浓缩得固体。将所 得固体加入20ml甲醇中升温至回流溶清，随后降至室温结晶，过滤得1.8g有关物质A，纯度96.5％。
实施例3：有关物质B的合成
Figure PCTCN2021141577-appb-000011
向单口烧瓶中加入20ml甲醇、2.0g化合物4(4.5mmol)、2.5g化合物2(4.9mmol)，缓慢加入4ml 20％氢氧化钠水溶液，升温至30～40℃下搅拌，反应24h。缓慢加入60ml水，析出固体，滴加完毕后过滤，滤饼用水洗涤，烘干得化合物5。耐压反应器中加入3.5g化合物5、30ml甲醇、3ml甲酸、0.5g 10％钯-炭，通入0.5MPa的氢气，在40～50℃下搅拌，反应2～4h。过滤去除钯-炭，减压浓缩，加入50ml二氯甲烷，50ml水，分液保留有机相，有机相先后用10％碳酸钠溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，保留有机相，有机相减压浓缩得固体。将所得固体加入20ml甲醇中升温至回流溶清，随后降至室温结晶，过滤得0.9g有关物质B，纯度96.9％。
ESI-HRMS(m/z):701.3377[M+H]+；
1H NMR(DMSO-d 6)：0.76(t,J＝7.3,3H),1.13(d,J＝5.4,3H),1.69～1.76(m,2H),2.0(d，J＝8.0,1H),2.42～2.48(m,1H),2.56～2.61(m,1H),3.17～3.19(m，4H),3.32～3.35(m，4H),3.74～3.86(m，5H),4.04～4.08(m，1H),4.41～4.51(m，2H),4.67(d,J＝4.4,2H),6.83(d，J＝8.9,2H),6.97(d，J＝6.1,2H),7.01～7.04(m，1H),7.11(d，J＝8.9,2H),7.24～7.35(m，2H),7.52(d，J＝8.8,2H),8.23(s，2H),8.34(s，1H)。
实施例4：有关物质B的合成
向单口烧瓶中加入20ml四氢呋喃、2.0g化合物4(4.5mmol)、2.5g化合物2(4.9mmol)，缓慢加入4ml 20％氢氧化钠水溶液，升温至30～40℃下搅拌，反应24h。缓慢加入60ml水，析出固体，滴加完毕后过滤，滤饼用水洗涤，烘干得化合物5。耐压反应器中加入3.5g化合物5、30ml甲醇、3ml甲酸、0.5g 10％钯-炭，通入0.5MPa的氢气，在40～50℃下搅拌，反应2～4h。过滤去除钯-炭，减压浓缩，加入50ml二氯甲烷，50ml水，分液保留有机相，有机相先后用10％碳酸钠溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，保留有机相，有机相减压浓缩得固体。将所得固体加入20ml甲醇中升温至回流溶清，随后降至室温结晶，过滤得1.2g有关物质B，纯度97.7％。

Claims (10)

  1. 一种泊沙康唑杂质对照品有关物质A，其特征在于，所述有关物质A的结构式为：
    Figure PCTCN2021141577-appb-100001
  2. 一种泊沙康唑有关物质A的制备方法，其特征在于，所述方法包括：
    1)将化合物1和化合物2溶解在反应溶剂中，碱性条件下对接反应获得化合物3；
    Figure PCTCN2021141577-appb-100002
    2)将所得化合物3在反应溶剂中和催化剂进行脱保护反应，得到有关物质A粗品；
    Figure PCTCN2021141577-appb-100003
    3)将所得有关物质A粗品进行重结晶得到有关物质A。
  3. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤1)中：
    化合物1和化合物2的摩尔比为1.0：1.0～2.0；
    反应溶剂为醇类溶剂或极性非质子溶剂，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇，优选甲醇，所述极性非质子溶剂为四氢呋喃、二甲基亚砜、二氯甲烷，优选二甲基亚砜；反应溶剂和化合物1的体积比为5～20：1；
    碱性条件采用的碱为有机碱或无机碱，优选无机碱，所述无机碱为氢化钠、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠，优选氢氧化钠或氢化钠，碱和化合物1的摩尔比为1.0～5.0：1，优选为1.0～2.0：1；
    反应温度为0～80℃，优选为20～40℃。
  4. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤2)中：
    反应溶剂为醇类溶剂、有机酸或两者的混合溶剂，所述醇类溶剂为短链醇，优选为甲醇、乙醇、异丙醇；所述有机酸为短链有机酸，优选为甲酸、乙酸；混合溶剂比例为醇类溶剂和有机酸的体积比为5～20：1，混合溶剂和化合物3的体积比为5～20：1；
    催化剂为Pd/C，所述Pd/C的含水量为5％～20％，优选10％，催化剂中冲入的氢气的压 力为0.01～2.0MPa，化合物3和Pd/C的质量比为1：0.1～1.0；
    反应温度为20～100℃，优选40～50℃。
  5. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤3)中：
    重结晶采用的溶剂为醇类溶剂或醇类/水的混合溶剂，所述醇类为短链醇，优选甲醇、乙醇、异丙醇，重结晶溶剂和有关物质A粗品的体积比为5～20：1；
    重结晶温度为20～100℃，优选60～80℃。
  6. 一种泊沙康唑杂质对照品有关物质B，其特征在于，所述有关物质B的结构式为：
    Figure PCTCN2021141577-appb-100004
  7. 一种泊沙康唑有关物质B的制备方法，其特征在于，所述方法包括：
    a)将化合物4和化合物2溶解在反应溶剂中，碱性条件下对接反应获得化合物5；
    Figure PCTCN2021141577-appb-100005
    b)将所得化合物5在反应溶剂中和催化剂进行脱保护反应，得到有关物质B粗品；
    Figure PCTCN2021141577-appb-100006
    c)将所得有关物质B粗品进行重结晶得到有关物质B。
  8. 根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述步骤a)中：
    化合物4和化合物2的摩尔比为1.0：1.0～2.0；
    反应溶剂为醇类溶剂或极性非质子溶剂，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇，优选甲醇；所述极性非质子溶剂为四氢呋喃、二甲基亚砜、二氯甲烷，优选二甲基亚砜；反应溶剂和化合物4的体积比为5～20：1；
    碱性条件采用的碱为有机碱或无机碱，优选无机碱，所述无机碱为氢化钠、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠，优选氢氧化钠或氢化钠，碱和化合物4的摩尔比为1.0～5.0：1，优选为1.0～2.0：1；
    反应温度为0～80℃，优选为20～40℃。
  9. 根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述步骤b)中：
    反应溶剂为醇类溶剂、有机酸或两者的混合溶剂；所述醇类溶剂为短链醇，优选为甲醇、乙醇、异丙醇；所述有机酸为短链有机酸，优选为甲酸、乙酸；混合溶剂比例为醇类溶剂和有机酸的体积比为5～20：1，混合溶剂和化合物5的体积比为5～20：1；
    催化剂为Pd/C，所述Pd/C的含水量为5％～20％，优选10％，催化剂中冲入的氢气的压力为0.01～2.0MPa，化合物5和Pd/C的质量比为1：0.1～1.0；
    反应温度为20～100℃，优选40～50℃。
  10. 根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述步骤c)中：
    重结晶采用的溶剂为醇类溶剂或醇类/水的混合溶剂，所述醇类为短链醇，优选甲醇、乙醇、异丙醇，重结晶溶剂和有关物质B粗品的体积比为5～20：1；
    重结晶温度为20～100℃，优选60～80℃。
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