CN105566429B - 一种奥贝胆酸1型的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种奥贝胆酸1型的制备方法，制备过程如下：首先将3α‑羟基‑6α‑乙基‑7‑酮‑5β‑胆烷‑24‑酸或3α‑羟基‑6α‑乙基‑7‑酮‑5β‑胆烷‑24‑酸酯、碱和溶剂的混合物升温至75~105℃，加入还原剂进行反应，TLC跟踪原料反应完全，冷却反应液至30~50℃，加入有机溶剂和水，盐酸调节溶液pH值至3‑5，分液，有机相减压蒸干得无色至浅黄色油状残余物；然后将所得残余物加入水和碱，升温溶解，得溶液；最后将所得溶液，缓慢滴加稀盐酸溶液调节pH值至3‑4，降温，搅拌结晶，过滤，真空干燥得奥贝胆酸1型。

Description

一种奥贝胆酸1型的制备方法

技术领域

本发明涉及化学医药领域，特别是涉及一种奥贝胆酸1型的制备方法。

背景技术

奥贝胆酸(化合物Ⅰ)是由美国英特塞普特医药品公司开发的类法尼醇X受体(FXR)激动剂，用于治疗原发性胆汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝病。结构式如下：

分子式：C₂₆H₄₄O₄ 分子量：420.63

多晶型现象在药物中广泛存在。同一药物的不同晶型在溶解度、熔点、密度、稳定性等方面有显著的差异,从而不同程度地影响药物的稳定性、均一性、生物利用度、疗效和安全性。因此，药物研发中进行全面系统的多晶型筛选，选择最适合开发的晶型，是不可忽视的重要研究内容之一。

专利CN104781272A描述了奥贝胆酸具有结晶奥贝胆酸A型、C型、D型、F型和G型结晶态，以及奥贝胆酸1型非结晶态。研究表明结晶态5种固体形式不适于进一步开发作为药物成分。目前正在开发奥贝胆酸作为呈非晶体固体的的活性药物成分，即奥贝胆酸1型。

专利CN101203526A和专利CN104781272A等公开了奥贝胆酸的制备方法。专利CN104781272A公开了由结晶奥贝胆酸C型转化为奥贝胆酸1型。该方法需要事先制备高纯度结晶奥贝胆酸C型，并且存在试剂成本高，溶剂沸点高，不易回收，操作步骤增加，生产周期延长等缺点，不利于工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于为了克服以上现有技术的不足而提供一种奥贝胆酸1型的制备方法。

本发明的技术方案如下：

一种奥贝胆酸1型的制备方法，其特征在于，制备过程如下：

其中R是氢原子、直链或支链的C₁～C₄烷基；

具体步骤为：

(1)还原：将3α-羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸或3α-羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸酯、碱和溶剂的混合物升温至75～105℃，加入还原剂进行反应，TLC跟踪原料反应完全，冷却反应液至30～50℃，加入有机溶剂和水，盐酸调节溶液pH值至3-5，分液，有机相减压蒸干得无色至浅黄色油状残余物；

(2)溶解：步骤(1)所得残余物加入水和碱，升温溶解，得溶液；

(3)析晶、干燥：步骤(2)所得溶液，缓慢滴加稀盐酸溶液调节pH值至_3-4，降温，搅拌结晶，过滤，真空干燥得奥贝胆酸1型。

进一步地，步骤(1)中所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、醇钠、醇钾、碳酸钠、碳酸钾或氢氧化铵中的一种；所述碱用量为化合物Ⅱ摩尔量的2～5倍。

进一步地，步骤(1)中所述溶剂为水、C₁～C₄的醇中的一种或几种混合物；所述溶剂用量为化合物Ⅱ质量的6～8倍。

进一步地，步骤(1)中所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾或氰基硼氢化钠中的一种；所述还原剂用量为化合物Ⅱ摩尔量的1.0～3.0倍。

进一步地，步骤(1)中所述还原剂为硼氢化钠，所述还原剂用量为化合物Ⅱ摩尔量的2.0倍。

进一步地，步骤(1)中所述非质子溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷或甲苯中的一种。

进一步地，步骤(1)中所述酸为盐酸，磷酸，草酸或冰乙酸中的一种。

进一步地，步骤(1)中所述溶液pH为3～4。

进一步地，步骤(2)中所述水加入量为化合物Ⅱ质量的为10～20倍。

进一步地，步骤(2)中所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、醇钠、醇钾、碳酸钠、碳酸钾或氢氧化铵中的一种，所述碱用量为化合物Ⅱ摩尔量的2～3倍。

进一步地，步骤(2)中所述溶解温度为30～40℃。

进一步地，步骤(3)中所述盐酸溶液浓度为0.2～0.4mol/L。

进一步地，步骤(3)中所述溶液pH为3～4。

进一步地，步骤(3)中所述结晶温度为10～15℃，所述结晶时间为2～4小时。

进一步地，步骤(3)中所述真空干燥温度为40～60℃，所述干燥时间为3～5小时。

在制备过程中，如需制得纯度更高的奥贝胆酸1型，也可以重步骤(2)、(3)描述的方法。

本发明的有益效果在于不必获得结晶奥贝胆酸C型，一步获得奥贝胆酸1型，缩短了生产步骤，简化了操作，收率增加，溶剂回收率高且价格便宜。所得的奥贝胆酸1型具有极高的纯度，可以获得纯度99.5％以上的样品。

本发明提供的奥贝胆酸1型的制备工艺简单，重现性好，成本低廉，溶剂安全无毒，且常规易得可回收，生产周期短，适合工业化生产。

本发明提供的奥贝胆酸1型的制备方法比专利CN104781272A公开方法简便，不需事先制备高纯度结晶奥贝胆酸C型，可直接得到奥贝胆酸1型，缩短和合成步骤，使用试剂成本低易回收，环境友好。

附图说明

图1为奥贝胆酸1型的X射线粉末衍射(XRPD)图。

图2为奥贝胆酸1型的热重分析(TG)图。

图3为奥贝胆酸1型的差示扫描量热分析(DSC)图。

具体实施方式：

以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。

本发明实施例中的原材料和试剂均为市售产品。

本发明产物的相关检测如下：

X射线粉末衍射图谱(XRPD)分析：

检测仪器：Bruker D8Advance XRD

检测方法：使用Cu-Kα辐射，扫描角度3.00°～40.00°，扫描步长0.02°，扫描速度0.3秒/步。

热重(TG)分析：

检测仪器：PERKIN－ELMER Pyris 1TGA

检测方法：升温速度10℃/min，升温范围25～500℃

差示扫描量热法(DSC)分析：

检测仪器：PERKIN－ELMER Diamond DSC

检测方法：升温速度10℃/min，升温范围25～150℃

实施例1

在反应瓶中加入3α-羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸(50g，0.12mol)、氢氧化钠(24g，0.60mol)和水(400mL)，搅拌下升温至95℃，加入硼氢化钠(9.1g，0.24mol)，反应5小时，TLC跟踪原料反应完全。反应结束后，冷却至40℃，加入乙酸乙酯(400mL)和水(200mL)，37％盐酸调节pH至3，分液，有机相无水硫酸钠干燥2小时，过滤，滤液于40℃减压蒸干得无色油状残余物。残余物加入水(750mL)和NaOH(9.6g，0.24mol)升温至40℃，搅拌至溶清，缓慢滴加0.4mol/L稀盐酸溶液调节pH至3.0，继续保温搅拌30min，冷却至10℃搅拌析晶2小时，过滤，滤饼于50℃真空干燥3小时，得白色固体，即奥贝胆酸1型(43.2g，纯度：99.6％，收率：85.5％)。

本实施例样品X射线粉末衍射图谱(XRPD)参见附图1，X射线粉末衍射图显示衍射峰比较弥散，说明样品为非晶体。

本实施样品热重分析(TG)图谱参见附图2，TG图中显示样品25～105℃重量减轻1.7％，可能为水的丢失。

本实施样品差示扫描量热法(DSC)图谱参见附图3，差示扫描量热法(DSC)图中显示两个吸热峰，其中宽泛的低温吸热，可能为水丢失，94.73℃开始小的吸热可能为玻璃转化。

以上测试结果，与文献报道奥贝胆酸1型特征一致。

实施例2

在反应瓶中加入3α-羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸(50g，0.12mol)、甲醇钠(38.9g，0.72mol)、甲醇(100mL)和水(300mL)，搅拌下升温至80℃，加入硼氢化钠(9.1g，0.24mol)，反应7小时，TLC跟踪原料反应完全。反应结束后，冷却至40℃，加入二氯甲烷(400mL)和水(200mL)，85％磷酸调节pH至4，分液，有机相无水硫酸钠干燥2小时，过滤，滤液于40℃减压蒸干得淡黄色油状残余物。残余物加入水(750mL)和甲醇钠(19.4g，0.36mol)升温至30℃，搅拌至溶清，缓慢滴加0.2mol/L稀盐酸溶液调节pH至4.0，继续保温搅拌30min，冷却至15℃搅拌析晶3小时，过滤，滤饼于40℃真空干燥5小时，得白色固体，即奥贝胆酸1型(44.6g，纯度：99.4％，收率：88.4％)。

实施例3

在反应瓶中加入3α-羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸乙酯(54g，0.12mol)、NaOH(24g，0.60mol)、乙醇(230mL)、水(200mL)，搅拌下升温至90℃，加入硼氢化钾(12.9g，0.24mol)，反应6小时，TLC跟踪原料反应完全。反应结束后，冷却至40℃，加入甲苯(400mL)和水(200mL)，37％盐酸调节pH至4，分液，有机相无水硫酸钠干燥2小时，过滤，滤液于60℃减压蒸干得无色油状残余物。残余物加入水(750mL)和NaOH(9.6g，0.24mol)升温至40℃，搅拌至溶清，缓慢滴加0.2mol/L稀盐酸溶液调节pH至3.0，继续保温搅拌30min，冷却至10℃搅拌析晶2小时，过滤，滤饼于50℃真空干燥3小时，得白色固体，即奥贝胆酸1型(41.9g，纯度：99.5％，收率：83.2％)。

实施例4

在反应瓶中加入3α-羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸(50g，0.12mol)、叔丁醇钠(46.1g，0.48mol)、正丁醇(100mL)和水(300mL)，搅拌下升温至100℃，加入硼氢化钠(9.1g，0.24mol)，反应3小时，TLC跟踪原料反应完全。反应结束后，冷却至30℃，加入二氯甲烷(400mL)和水(200mL)，草酸调节pH至5，分液，有机相无水硫酸钠干燥2小时，过滤，滤液于50℃减压蒸干得无色油状残余物。残余物加入水(1000mL)和碳酸钾(49.8g，0.36mol)升温至30℃，搅拌至溶清，缓慢滴加0.3mol/L稀盐酸溶液调节pH至4.0，继续保温搅拌30min，冷却至15℃搅拌析晶3小时，过滤，滤饼于50℃真空干燥3小时，得白色固体，即奥贝胆酸1型(44.6g，纯度：99.6％，收率：82.8％)。

实施例5

在反应瓶中加入3α-羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸甲酯(52g，0.12mol)、甲醇钠(25.9g，0.48mol)、甲醇(200mL)和水(200mL)，搅拌下升温至75℃，加入硼氢化钠(9.1g，0.24mol)，反应3小时，TLC跟踪原料反应完全。反应结束后，冷却至50℃，加入二氯甲烷(400mL)和水(200mL)，草酸调节pH至5，分液，有机相无水硫酸钠干燥2小时，过滤，滤液于50℃减压蒸干得无色油状物。残余物加入水(1000mL)和碳酸钾(49.8g，0.36mol)升温至30℃，搅拌至溶清，缓慢滴加0.3mol/L稀盐酸溶液调节pH至4.0，继续保温搅拌30min，冷却至15℃搅拌析晶4小时，过滤，滤饼于60℃真空干燥3小时，得白色固体，即奥贝胆酸1型(44.0g，纯度：99.3％，收率：87.2％)。

实施例6

在反应瓶中加入3α-羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸(50g，0.12mol)、氢氧化钠(24g，0.60mol)和水(400mL)，搅拌下升温至105℃，加入硼氢化钠(9.1g，0.24mol)，反应5小时，TLC跟踪原料反应完全。反应结束后，冷却至40℃，加入乙酸乙酯(400mL)和水(200mL)，37％盐酸调节pH至3，分液，有机相无水硫酸钠干燥2小时，过滤，滤液于40℃减压蒸干得无色油状物。残余物加入水(750mL)和氨水(13.6g)升温至30℃，搅拌至溶清，缓慢滴加0.4mol/L稀盐酸溶液调节pH至3.0，继续保温搅拌30min，冷却至10℃搅拌析晶3小时，过滤，滤饼于50℃真空干燥3小时，得白色固体，即奥贝胆酸1型(41.0g，纯度：99.5％，收率：81.2％)。

上述其它实施例中制备的样品具有与实施例1相同或相似的X-射线粉末衍射图谱(未示出)。说明这些实施例制备得到的是和实施例1相同的物质，均为奥贝胆酸1型。

Claims (4)

1.一种奥贝胆酸1型的制备方法，其特征在于，制备过程如下：

其中R是氢原子、直链或支链的C₁～C₄烷基；

具体步骤为：

(1)还原：将3α-羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸或3α-羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸酯、碱和溶剂的混合物升温至75～105℃，加入硼氢化钠进行反应，TLC跟踪原料反应完全，冷却反应液至30～50℃，加入有机溶剂和水，盐酸调节溶液pH值至3-5，分液，有机相减压蒸干得无色至浅黄色油状残余物；步骤(1)中所述溶剂为水、C₁～C₄的醇中的一种或几种混合物；所述溶剂用量为化合物Ⅱ质量的6～8倍；所述有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷或甲苯中的一种；硼氢化钠用量为化合物Ⅱ摩尔量的2.0倍；

(2)溶解：步骤(1)所得残余物加入水和碱，30～40℃溶解，得溶液；步骤(2)中所述水加入量为化合物Ⅱ质量的为10～20倍；

(3)析晶、干燥：步骤(2)所得溶液，缓慢滴加浓度为0.2～0.4mol/L的稀盐酸溶液调节pH值至3-4，降温，搅拌结晶，过滤，真空干燥得奥贝胆酸1型；结晶温度为10～15℃，所述结晶时间为2～4小时；真空干燥温度为40～60℃，所述干燥时间为3～5小时；。

2.根据权利要求1所述的奥贝胆酸1型的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、醇钠、醇钾、碳酸钠、碳酸钾或氢氧化铵中的一种；所述碱用量为化合物Ⅱ摩尔量的2～5倍。

3.根据权利要求1所述的奥贝胆酸1型的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述溶液pH为3～4。

4.根据权利要求1所述的奥贝胆酸1型的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、醇钠、醇钾、碳酸钠、碳酸钾或氢氧化铵中的一种，所述碱用量为化合物Ⅱ摩尔量的2～3倍。

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