CN114085209B - 一种氯雷他定关键中间体的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学领域，提供了一种具有式(1)结构的氯雷他定关键中间体的纯化方法。所述式(1)结构为
。所述纯化方法包括：将氯雷他定关键中间体粗品加入醇类溶剂中，搅拌溶解，加入酸成盐，降温析晶，过滤，游离，干燥，重结晶，得到纯化后的氯雷他定关键中间体。本发明提供的氯雷他定关键中间体的纯化方法纯化效果好，纯化目标产物收率及纯度均较高，更好地保证了下一步的工艺稳定性，利于提高氯雷他定产品的质量；纯化过程工艺简单，所用溶剂普通且易回收，极大简化了工业化操作，适用于工业化大规模生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种氯雷他定关键中间体的纯化方法。
背景技术
氯雷他定（loratadine）的化学名称为4-（8-氯-5，6-二氢-11H-苯并［5，6］-环庚烷［1，2-b］吡啶-11-烯基）-1-哌啶羧酸乙酯，化学结构式如下所示：
氯雷他定作为第二代抗组织胺药的代表，可竞争性抑制组胺H1受体以及组胺所引起的过敏症，且无明显的抗中枢和胆碱抑制作用，临床疗效好，使用安全。
具有式(1)结构的化合物为氯雷他定制备过程中的关键中间体，改善该中间体的合成工艺、提高该中间体的纯度对氯雷他定的生产有十分重要的意义。
但现有制备工艺制得的具有式(1)结构的氯雷他定关键中间体的副产物多、纯度低，很难制备得到合格的氯雷他定。因此开发一种具有式(1)结构的氯雷他定关键中间体的纯化方法对其进行精制具有十分重要的意义。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的缺点，提供一种氯雷他定关键中间体的纯化方法，对氯雷他定关键中间体进行提纯，减少氯雷他定关键中间体中存在的杂质，提高氯雷他定关键中间体及氯雷他定的产品质量。
本发明提供了一种具有式(1)结构的氯雷他定关键中间体的纯化方法，包括：将氯雷他定关键中间体粗品加入醇类溶剂中，搅拌溶解，加入酸成盐，降温析晶，过滤，游离，干燥，重结晶，得到纯化后的氯雷他定关键中间体；
其中，X为一元酸或二元酸；当X为一元酸时，n=2；当X为二元酸时，n=1。
本发明提供的纯化方法操作简单，易于控制，适用于工业化大规模生产；纯化效果好，获得的氯雷他定关键中间体的收率及纯度高，更好地保证了下一步的工艺稳定性，利于提高氯雷他定产品的质量和收率。
作为本发明所提供的纯化方法的一个优选方案，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种。
进一步优选的，所述醇类溶剂为乙醇。
在本发明中，醇类溶剂选用乙醇时，最终产品的收率高，生产操作更简单容易。
作为本发明所提供的纯化方法的一个优选方案，氯雷他定关键中间体粗品：醇类溶剂的质量体积比（g/mL）为1：5-15。
作为本发明所提供的纯化方法的一个优选方案，所述溶解温度为50-80℃。
作为本发明所提供的纯化方法的一个优选方案，所述酸为富马酸。
进一步优选的，所述富马酸与氯雷他定关键中间体粗品的摩尔比为0.7-1.5。
进一步优选的，所述富马酸与氯雷他定关键中间体粗品的摩尔比为0.8-1.0。
作为本发明所提供的纯化方法的一个优选方案，所述析晶温度为-10-30℃。优选为0-10℃。
作为本发明所提供的纯化方法的一个优选方案，所述游离包括：将过滤后的氯雷他定关键中间体的盐加入碱溶液中溶解，再加入有机溶剂，萃取，分液，收集有机相。
作为本发明所提供的纯化方法的一个优选方案，所述碱选自碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的至少一种。
作为本发明所提供的纯化方法的一个优选方案，所述重结晶的溶剂为醋酸异丙酯、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、正庚烷中的至少一种。
进一步优选的，所述溶剂为醋酸异丙酯。
进一步优选的，所述氯雷他定关键中间体粗品与重结晶溶剂的质量体积比（g/mL）为1：4-10。
本发明的有益效果包括：
本发明提供了一种氯雷他定关键中间体的纯化方法，纯化效果好，纯化目标产物收率及纯度均较高，更好地保证了工艺稳定性，利于提高氯雷他定产品的质量；纯化过程工艺简单，所用溶剂普通且易回收，极大简化了工业化操作，适用于工业化大规模生产。
附图说明
图1为各实施例中所使用的氯雷他定关键中间体粗品的高效液相色谱谱图。
图2为实施例1制得的氯雷他定关键中间体的高效液相色谱谱图。
图3为实施例1制得的氯雷他定关键中间体的核磁共振氢谱谱图。
图4为实施例1制得的氯雷他定的高效液相色谱谱图。
具体实施方式
为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合具体的实施方式，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施方式只是用于详细说明本专利，并不以任何方式限制本发明的保护范围。
本发明提供的一种具有式(1)结构的氯雷他定关键中间体的纯化方法，包括：将氯雷他定关键中间体粗品加入醇类溶剂中，搅拌溶解，加入酸成盐，降温析晶，过滤，游离，干燥，重结晶，得到纯化后的氯雷他定关键中间体；
其中，X为一元酸或二元酸；当X为一元酸时，n=2；当X为二元酸时，n=1。
其中，醇类溶剂优选为甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种。
氯雷他定关键中间体粗品：醇类溶剂的质量体积比（g/mL）为1：5-15。
酸为富马酸。富马酸与氯雷他定关键中间体粗品的摩尔比为0.7-1.5。
游离包括：将过滤后的氯雷他定关键中间体的盐加入碱溶液中溶解，再加入有机溶剂，萃取，分液，收集有机相。
重结晶溶剂为醋酸异丙酯、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、正庚烷中的至少一种。
例如，将40g（0.117mol）氯雷他定关键中间体粗品加入500mL乙醇中，加热搅拌溶解，加入0.1mol富马酸，降温析晶，过滤，将过滤后的氯雷他定关键中间体的盐加入500mL饱和碳酸钾水溶液中，加入300mL醋酸异丙酯，萃取，分液，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩，加入100mL乙酸乙酯，加热溶清，降温析晶，得到纯化后的氯雷他定关键中间体。
本发明先后进行多次试验，现列举一部分试验作为参考对发明进行进一步详细描述，下面结合具体实施例进行详细说明：
除有定义外，以下实施例中所用的技术术语具有与本发明所属领域技术人员普遍理解的相同含义。以下实施例中所用的试剂，如无特殊说明，均为常规生化试剂；以下实施例中所用的原材料、仪器和设备等，均可通过市场购买获得或者可通过现有方法获得；所述试剂用量，如无特殊说明，均为常规实验操作中试剂用量；所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。
本发明各实施例中所用氯雷他定关键中间体粗品均为同一批次。氯雷他定关键中间体粗品的纯度为64.35%（氯雷他定关键中间体粗品的高效液相色谱谱图如图1所示，纯度按照峰面积归一化法计）。
氯雷他定关键中间体粗品采用如下方法制备：
在反应瓶中加入四氢呋喃75mL，加入3.17g镁，开启搅拌，升温至60-75℃，滴加数滴N-甲基-4-氯哌啶，加入1,2-二溴乙烷2mL引发反应，缓慢滴加N-甲基-4-氯哌啶，加入N-甲基-4-氯哌啶的总量为17.54g，滴加结束后，60-75℃保温反应1小时，关闭加热；加入4.18g氯化锂，搅拌1小时；降温至20-30℃，将8.00g的8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]环庚烷并[1,2-b]吡啶-11-酮溶解于75mL四氢呋喃中，然后缓慢滴加入反应瓶中，反应过程控温20-30℃；滴加完毕后，继续搅拌反应1小时；反应结束后，向反应瓶中加入150mL饱和氯化铵水溶液和75mL乙酸乙酯，且维持反应瓶内温度在10-30℃，加入完毕后，静置分层，有机相用150mL饱和氯化钠水溶液洗涤一次，有机相减压浓缩获得的油状物为氯雷他定关键中间体粗品。
实施例1
一种氯雷他定关键中间体的纯化方法，包括：
将氯雷他定关键中间体粗品10.00g（0.029mol）加入60mL乙醇中，加热至60-70℃搅拌溶解，加入3.39g（0.029mol）富马酸，保温搅拌1小时，降温至0-10℃，搅拌1小时，抽滤固体，将所得固体加入200mL 5%氢氧化钠水溶液中，加入200mL乙酸乙酯，萃取，分液，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩至无液体滴下，加入45mL醋酸异丙酯，加热溶清，降温析晶，获得纯化后的氯雷他定关键中间体5.42g，收率54.2%，HPLC测得纯度为99.07%。高效液相色谱谱图如图2所示，核磁结构确证见图3所示。
在反应瓶中加入40.0g浓硫酸，开启搅拌，降温至10-20℃，分批加入本实施例获得的纯化后的氯雷他定关键中间体，加料结束后，继续搅拌0.5小时；反应瓶转移至油浴，升温至40-50℃反应；反应结束后，降至室温，反应液倒入冰水中，用氨水调节pH为8-9，加入乙酸乙酯萃取，搅拌分层，有机相减压浓缩、乙酸异丙酯重结晶得到固体一。将固体一和甲苯加入反应瓶中，开启搅拌，升温至100-110℃，滴加氯乙酸乙酯；滴加结束后，保温反应1小时；反应结束后，反应液降温至10-30℃，加入10%氢氧化钠水溶液400mL，搅拌，静置分液；有机相减压浓缩得固液混合物，加入正庚烷，析晶固体，抽滤得白色固体即为氯雷他定5.09g，总收率43.6%（按照氯雷他定关键中间体粗品计算）。氯雷他定的高效液相色谱谱图见图4。由图4可知，氯雷他定产品中未检测到副产物引入的相关杂质。
实施例2
一种氯雷他定关键中间体的纯化方法，包括：
将氯雷他定关键中间体粗品10.00g（0.029mol）加入60mL乙醇中，加热至60-70℃搅拌溶解，加入3.39g（0.029mol）富马酸，保温搅拌1小时，降温至0-10℃，搅拌1小时；抽滤固体，将所得固体加入200mL 5%氢氧化钠水溶液中，加入200mL乙酸乙酯，萃取，分液，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩至无液体滴下，加入45mL乙酸乙酯，加热溶清，降温析晶，获得纯化后的氯雷他定关键中间体3.46g，收率34.6%，HPLC测得纯度为99.10%。
实施例3
一种氯雷他定关键中间体的纯化方法，包括：
将氯雷他定关键中间体粗品10.00g（0.029mol）加入60mL乙醇中，加热至60-70℃搅拌溶解，加入3.39g（0.029mol）富马酸，保温搅拌1小时，降温至0-10℃，搅拌1小时；抽滤固体，将所得固体加入200mL 5%氢氧化钠水溶液中，加入200mL乙酸乙酯，萃取，分液，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩至无液体滴下，加入150mL甲基叔丁基醚，加热，降温析晶，获得纯化后的氯雷他定关键中间体7.01g，收率70.1%，HPLC测得纯度为78.48%。
实施例4
一种氯雷他定关键中间体的纯化方法，包括：
将氯雷他定关键中间体粗品10.00g（0.029mol）加入60mL乙醇中，加热至60-70℃搅拌溶解，加入3.39g（0.029mol）富马酸，保温搅拌1小时，降温至0-10℃，搅拌1小时，抽滤固体，将所得固体加入200mL 5%氢氧化钠水溶液中，加入200mL乙酸乙酯，萃取，分液，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩至无液体滴下，加入50mL醋酸异丙酯，加热溶清，降温析晶，获得纯化后的氯雷他定关键中间体5.17g，收率51.7%，HPLC测得纯度为99.13%。
实施例5
一种氯雷他定关键中间体的纯化方法，包括：
将氯雷他定关键中间体粗品10.00g（0.029mol）加入60mL乙醇中，加热至60-70℃搅拌溶解，加入3.39g（0.029mol）富马酸，保温搅拌1小时，降温至0-10℃，搅拌1小时，抽滤固体，将所得固体加入200mL 5%氢氧化钠水溶液中，加入200mL乙酸乙酯，萃取，分液，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩至无液体滴下，加入100mL醋酸异丙酯，加热溶清，降温析晶，获得纯化后的氯雷他定关键中间体3.21g，收率32.1%，HPLC测得纯度为99.44%。
实施例6
一种氯雷他定关键中间体的纯化方法，包括：
将氯雷他定关键中间体粗品10.00g（0.029mol）加入60mL乙醇中，加热至60-70℃搅拌溶解，加入2.43g（0.021mol）富马酸，保温搅拌1小时，降温至0-10℃，搅拌1小时，抽滤固体，将所得固体加入200mL 5%氢氧化钠水溶液中，加入200mL乙酸乙酯，萃取，分液，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩至无液体滴下，加入45mL醋酸异丙酯，加热，降温析晶，获得纯化后的氯雷他定关键中间体4.11g，收率41.1%，HPLC测得纯度为98.86%。
实施例7
一种氯雷他定关键中间体的纯化方法，包括：
将氯雷他定关键中间体粗品10.00g（0.029mol）加入60mL乙醇中，加热至60-70℃搅拌溶解，加入2.71g（0.023mol）富马酸，保温搅拌1小时，降温至0-10℃，搅拌1小时，抽滤固体，将所得固体加入200mL 5%氢氧化钠水溶液中，加入200mL乙酸乙酯，萃取，分液，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩至无液体滴下，加入45mL醋酸异丙酯，加热，降温析晶，获得纯化后的氯雷他定关键中间体4.52g，收率45.2%，HPLC测得纯度为99.16%。
实施例8
一种氯雷他定关键中间体的纯化方法，包括：
将氯雷他定关键中间体粗品10.00g（0.029mol）加入60mL乙醇中，加热至60-70℃搅拌溶解，加入3.73g（0.032mol）富马酸，保温搅拌1小时，降温至0-10℃，搅拌1小时，抽滤固体，将所得固体加入200mL 5%氢氧化钠水溶液中，加入200mL乙酸乙酯，萃取，分液，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩至无液体滴下，加入45mL醋酸异丙酯，加热，降温析晶，获得纯化后的氯雷他定关键中间体4.17g，收率41.7%，HPLC测得纯度为98.37%。
实施例9
一种氯雷他定关键中间体的纯化方法，包括：
将氯雷他定关键中间体粗品10.00g（0.029mol）加入60mL甲醇中，加热至60-70℃搅拌溶解，加入3.39g（0.029mol）富马酸，保温搅拌1小时，降温至0-10℃，搅拌1小时，抽滤固体，将所得固体加入200mL 5%氢氧化钠水溶液中，加入200mL乙酸乙酯，萃取，分液，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩至无液体滴下，加入45mL醋酸异丙酯，加热，降温析晶，获得纯化后的氯雷他定关键中间体3.76g，收率37.6%，HPLC测得纯度为99.14%。
实施例10
一种氯雷他定关键中间体的纯化方法，包括：
将氯雷他定关键中间体粗品10.00g（0.029mol）加入60mL异丙醇中，加热至60-70℃搅拌溶解，加入3.39g（0.029mol）富马酸，保温搅拌1小时，降温至0-10℃，搅拌1小时，抽滤固体，将所得固体加入200mL 5%氢氧化钾水溶液中，加入200mL乙酸乙酯，萃取，分液，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩至无液体滴下，加入45mL醋酸异丙酯，加热，降温析晶，获得纯化后的氯雷他定关键中间体5.04g，收率50.4%，HPLC测得纯度为97.96%。
实施例11
一种氯雷他定关键中间体的纯化方法，包括：
将氯雷他定关键中间体粗品10.00g（0.029mol）加入100mL乙醇中，加热至60-70℃搅拌溶解，加入3.39g（0.029mol）富马酸，保温搅拌1小时，降温至0-10℃，搅拌1小时，抽滤固体，将所得固体加入200mL 5%氢氧化钠水溶液中，加入200mL乙酸乙酯，萃取，分液，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩至无液体滴下，加入45mL醋酸异丙酯，加热溶清，降温析晶，获得纯化后的氯雷他定关键中间体4.22g，收率42.2%，HPLC测得纯度为99.23%。
对比例1
一种氯雷他定关键中间体的纯化方法，包括：
将氯雷他定关键中间体粗品10.00g（0.029mol）加入60mL乙醇中，加热至60-70℃搅拌溶解，加入3.45g（0.029mol）琥珀酸，保温搅拌1小时，降温至0-10℃，搅拌1小时，抽滤固体，将所得固体加入200mL 5%氢氧化钠水溶液中，加入200mL乙酸乙酯，萃取，分液，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩至无液体滴下，加入45mL醋酸异丙酯，加热溶清，降温析晶，50℃鼓风干燥，获得纯化后的氯雷他定关键中间体1.98g，收率19.8%，HPLC测得纯度为96.42%。
对比例2
一种氯雷他定关键中间体的纯化方法，包括：
将氯雷他定关键中间体粗品10.00g（0.029mol）加入60mL乙醇中，加热至60-70℃搅拌溶解，加入1.75g（0.029mol）乙酸，保温搅拌1小时，降温至0-10℃，搅拌1小时，无固体析出。
对比例3
在反应瓶中加入40.0g浓硫酸，开启搅拌，降温至10-20℃，分批加入氯雷他定关键中间体粗品10.00g，加料结束后，继续搅拌0.5小时；反应瓶转移至油浴，升温至40-50℃反应；反应结束后，降至室温，反应液倒入冰水中，用氨水调节pH为8-9，加入乙酸乙酯萃取，搅拌分层，有机相减压浓缩、乙酸异丙酯重结晶得到固体一。将固体一和甲苯加入反应瓶中，开启搅拌，升温至100-110℃，滴加氯乙酸乙酯，滴加结束后，保温反应1小时；反应结束后，反应液降温至10-30℃，加入10%氢氧化钠水溶液400mL，搅拌，静置分液；有机相减压浓缩得固液混合物，加入正庚烷，析晶固体，抽滤得白色固体即为氯雷他定2.74g，总收率24.5%（按照氯雷他定关键中间体粗品计算）。纯度为99.21%。
图1和图2应用的高效液相分析方法如下：
色谱柱：GL Sciences ODS-3；4.6mm 250mm，5µm
流动相A：0.01mol/L磷酸二氢钾溶液（磷酸调pH值至2.8）
流动相B：甲醇
流速：1.0mL/min
柱温：35℃
进样量：20µL
检测波长：270nm
梯度程序：
| 时间（分钟） | 流动相A（v/v%） | 流动相B（v/v%） |
| 0 | 80 | 20 |
| 10 | 55 | 45 |
| 17 | 18 | 82 |
| 27 | 18 | 82 |
| 28 | 80 | 20 |
| 38 | 80 | 20 |
图4应用的高效液相分析方法如下：
色谱柱：GL Sciences ODS-3；4.6mm 250mm，5µm
流动相A：0.01mol/L的磷酸二氢钾与乙酸铵的混合溶液（磷酸调节pH值至3.4）
流动相B：乙腈
流速：1.2mL/min
柱温：30℃
进样量：10µL
检测波长：280nm
梯度程序：
| 时间（分钟） | 流动相A（v/v%） | 流动相B（v/v%） |
| 0 | 85 | 15 |
| 3 | 85 | 15 |
| 18 | 78 | 22 |
| 23 | 75 | 25 |
| 30 | 65 | 35 |
| 33 | 42 | 58 |
| 40 | 33 | 67 |
| 53 | 33 | 67 |
| 58 | 85 | 15 |
| 62 | 85 | 15 |
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种具有式(1)结构的氯雷他定关键中间体的纯化方法，其特征在于，包括：将氯雷他定关键中间体粗品加入醇类溶剂中，搅拌溶解，加入酸成盐，降温析晶，过滤，游离，干燥，重结晶，得到纯化后的氯雷他定关键中间体；
其中，X为一元酸或二元酸；当X为一元酸时，n=2；当X为二元酸时，n=1；所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种；所述酸为富马酸；所述重结晶的溶剂为醋酸异丙酯、乙酸乙酯中的至少一种；所述氯雷他定关键中间体粗品与重结晶溶剂的质量体积比（g/mL）为1：4-10。
2.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，氯雷他定关键中间体粗品：醇类溶剂的质量体积比（g/mL）为1：5-15。
3.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述富马酸与氯雷他定关键中间体粗品的摩尔比为0.7-1.5。
4.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述游离包括：将过滤后的氯雷他定关键中间体的盐加入碱溶液中溶解，再加入有机溶剂，萃取，分液，收集有机相。
5.根据权利要求4所述的纯化方法，其特征在于，所述碱选自碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的至少一种。
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Denomination of invention: A Purification Method for Key Intermediate of Loratadine Effective date of registration: 20230829 Granted publication date: 20220603 Pledgee: Industrial Bank Co.,Ltd. Beijing Pinggu Branch Pledgor: BEIJING XINKAIYUAN PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY CO.,LTD. Registration number: Y2023110000364 |