CN105646633B - 一种制备奥贝胆酸1型的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备奥贝胆酸1型的方法,首先将(E)‑3α,7α‑二羟基‑6‑亚乙基‑5β‑胆烷‑24‑酸或(E)‑3α,7α‑二羟基‑6‑亚乙基‑5β‑胆烷‑24‑酸酯(化合物Ⅱ)、碱、溶剂与5%钯碳装入反应器中,反应混合物在1~3个大气压的压力下,保温氢化反应直到指示氢气不再吸收为止;冷却反应液至40~50℃,过滤,滤液加入水,升温至40~50℃,得到溶液;然后将所得溶液滴加稀酸溶液调节pH值至1‑6,降温,搅拌结晶,过滤,真空干燥得奥贝胆酸1型。本发明提供的制备方法不必获得结晶奥贝胆酸C型,一步获得奥贝胆酸1型,缩短了生产步骤,简化了操作,后处理简单,成本降低。
Description
技术领域
本发明涉及化学医药领域,特别是涉及一种制备奥贝胆酸1型的方法。
背景技术
奥贝胆酸(化合物Ⅰ)是由美国英特塞普特医药品公司开发的类法尼醇X受体(FXR)激动剂,用于治疗原发性胆汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝病。结构式如下:
分子式:C26H44O4分子量:420.63
多晶型现象在药物中广泛存在。同一药物的不同晶型在溶解度、熔点、密度、稳定性等方面有显著的差异,从而不同程度地影响药物的稳定性、均一性、生物利用度、疗效和安全性。因此,药物研发中进行全面系统的多晶型筛选,选择最适合开发的晶型,是不可忽视的重要研究内容之一。
专利CN104781272A描述了奥贝胆酸具有结晶奥贝胆酸A型、C型、D型、F型和G型结晶态,以及奥贝胆酸1型非结晶态。研究表明结晶态5种固体形式不适于进一步开发作为药物成分。目前正在开发奥贝胆酸作为呈非晶体固体的的活性药物成分,即奥贝胆酸1型。
专利CN101203526A和专利CN104781272A等公开了奥贝胆酸的制备方法,均报道采用3α-羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸(化合物Ⅲ)还原得到奥贝胆酸。
专利CN104781272A公开了由结晶奥贝胆酸C型转化为奥贝胆酸1型。该方法需要事先制备高纯度结晶奥贝胆酸C型,并且存在试剂成本高,溶剂沸点高,不易回收,操作步骤增加,后处理复杂,生产周期延长等缺点,不利于商业化生产。
发明内容
本发明为了克服以上现有技术的不足而提供一种新的制备奥贝胆酸1型的方法,该方法不必获得结晶奥贝胆酸C型,一步获得奥贝胆酸1型,缩短了生产步骤,简化了操作,后处理简单,成本降低。
本发明的技术方案如下:
一种制备奥贝胆酸1型的方法,制备过程如下:
其中R是氢原子、直链或支链的C1~C4烷基;
具体包括以下制备步骤:
(1)氢化:将(E)-3α,7α-二羟基-6-亚乙基-5β-胆烷-24-酸或(E)-3α,7α-二羟基-6-亚乙基-5β-胆烷-24-酸酯(化合物Ⅱ)、碱、溶剂与5%钯碳装入反应器中,反应混合物在1~3个大气压的压力下,保温氢化反应直到指示氢气不再吸收为止;冷却反应液至40~50℃,过滤,滤液加入水,升温至40~50℃,得到溶液;
(2)析晶、干燥:步骤(1)所得溶液,滴加稀酸溶液调节pH值至1-6,降温,搅拌结晶,过滤,真空干燥得奥贝胆酸1型。
进一步地,步骤(1)中所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、醇钠、醇钾、碳酸钠、碳酸钾或氢氧化铵中的一种。所述碱用量为化合物Ⅱ摩尔量的1~3倍。
进一步地,步骤(1)中所述碱为氢氧化钠。所述碱用量为化合物Ⅱ摩尔量的2.0倍。
进一步地,步骤(1)中所述溶剂为水、C1~C4的醇中的一种或几种混合物。所述溶剂用量为化合物Ⅱ质量的4~10倍。
进一步地,步骤(1)中所述氢化反应的温度为60~95℃。
进一步地,步骤(1)中所述滤液加入水的水加入量为化合物Ⅱ质量的10~15倍。
进一步地,步骤(2)中所述酸为盐酸,酸溶液浓度为1~1.5mol/L。
进一步地,步骤(2)中所述溶液pH为3~4。
进一步地,步骤(2)中所述结晶温度为为5~10℃。所述结晶时间为2~4小时。
进一步地,步骤(3)中所述真空干燥温度为40~60℃。所述干燥时间为3~5小时。
本发明的有益效果为:
本发明提供的奥贝胆酸1型的制备工艺简单,重现性好,成本低廉,溶剂安全无毒且常规易得,后处理简单,生产周期短,适合工业化生产。
本发明提供的奥贝胆酸1型的制备方法比专利CN104781272A公开方法简便,不需事先制备高纯度结晶奥贝胆酸C型,可直接得到奥贝胆酸1型,缩短和合成步骤,环境友好。采用7-酮羰基还原产物进行氢化直接得到目标产物,催化氢化反应后处理简单。所得的奥贝胆酸1型具有极高的纯度,可以获得纯度99.5%以上的样品。
附图说明
图1为奥贝胆酸1型的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图2为奥贝胆酸1型的热重分析(TG)图。
图3为奥贝胆酸1型的差示扫描量热分析(DSC)图。
具体实施方式
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解,这些实施例仅用于说明本发明,其不以任何方式限制本发明的范围。
本发明实施例中的原材料和试剂均为市售产品。
本发明产物的相关检测如下:
X射线粉末衍射图谱(XRPD)分析:
检测仪器:Bruker D8Advance XRD
检测方法:使用Cu-Kα辐射,扫描角度3.00°~40.00°,扫描步长0.02°,扫描速度0.3秒/步。
热重(TG)分析:
检测仪器:PERKIN-ELMER Pyris 1TGA
检测方法:升温速度10℃/min,升温范围25~500℃
差示扫描量热法(DSC)分析:
检测仪器:PERKIN-ELMER Diamond DSC
检测方法:升温速度10℃/min,升温范围25~150℃
实施例1
(E)-3α,7α-二羟基-6-亚乙基-5β-胆烷-24-酸的制备
在反应瓶中加入(E)-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-2 4-酸(400.0g,0.96mol)、氢氧化钠(192.0g,4.8mol)和水(4.0L),搅拌下升温至95℃,加入硼氢化钠(36.3g,0.96mol),反应3小时,TLC跟踪原料反应完全。反应结束后,冷却至40℃,加入乙酸乙酯(6.0L)和水(4.0L),37%盐酸调节pH至3,分液,有机相无水硫酸钠干燥2小时,过滤,滤液于40℃减压蒸干得白色固体,即(E)-3α,7α-二羟基-6-亚乙基-5β-胆烷-24-酸(394.6g,纯度:99.6%,收率:98.2%)。
实施例2
(E)-3α,7α-二羟基-6-亚乙基-5β-胆烷-24-酸甲酯的制备
在反应瓶中加入(E)-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸(50.0g,0.12mol)、无水甲醇(100mL)和甲磺酸(0.5g),搅拌下升温至60℃,反应2小时,TLC跟踪原料反应完全。反应结束后,反应混合物中加入水(75mL),冷却至5~10℃搅拌3小时,过滤,滤饼用少量水和甲醇洗涤,滤饼于50℃真空干燥得白色固体,即(E)-3α,7α-二羟基-6-亚乙基-5β-胆烷-24-酸甲酯(45.8g,纯度:99.5%,收率:88.2%)。
实施例3
奥贝胆酸1型的制备
在反应瓶中加入(E)-3α,7α-二羟基-6-亚乙基-5β-胆烷-24-酸(5 0.0g,0.12mol)、氢氧化钠(9.6g,0.24mol)、水(400mL)和5%钯碳(5.0g),反应混合物在1~3个大气压的压力下,升温至80℃,氢化反应3小时后指示氢气不再吸收。冷却反应液至50℃,过滤,滤液加入水(750mL),升温至50℃。滴加1.0mol/L盐酸溶液调节pH至3.0,继续保温搅拌30min,冷却至10℃搅拌析晶2小时,过滤,滤饼于50℃真空干燥3小时,得白色固体,即奥贝胆酸1型(42.5g,纯度:99.3%,收率:84.2%)。
本实施例样品X射线粉末衍射图谱(XRPD)参见附图1,X射线粉末衍射图显示衍射峰比较弥散,说明样品为非晶体。
本实施样品热重分析(TG)图谱参见附图2,TG图中显示样品25~105℃重量减轻1.7%,可能为水的丢失。
本实施样品差示扫描量热法(DSC)图谱参见附图3,差示扫描量热法(DSC)图中显示两个吸热峰,其中宽泛的低温吸热,可能为水丢失,94.73℃开始小的吸热可能为玻璃转化。
以上测试结果,与文献报道奥贝胆酸1型特征一致。
实施例4
在反应瓶中加入(E)-3α,7α-二羟基-6-亚乙基-5β-胆烷-24-酸甲酯(43.0g,0.10mol)、甲醇钠(16.2g,0.30mol)、甲醇(400mL)和5%钯碳(4.3g),反应混合物在1~3个大气压的压力下,升温至60℃,氢化反应4小时后指示氢气不再吸收。冷却反应液至40℃,过滤,滤液加入水(600mL),升温至40℃。滴加1.0mol/L盐酸溶液调节pH至3.0,继续保温搅拌30min,冷却至5℃搅拌析晶2小时,过滤,滤饼于40℃真空干燥5小时,得白色固体,即奥贝胆酸1型(31.1g,纯度:99.5%,收率:73.8%)。
实施例5
在反应瓶中加入(E)-3α,7α-二羟基-6-亚乙基-5β-胆烷-24-酸(5 0.0g,0.12mol)、氢氧化钠(9.6g,0.24mol)、水(200mL)、乙醇(200mL)和5%钯碳(5.0g),反应混合物在1~3个大气压的压力下,升温至70℃,氢化反应5小时后指示氢气不再吸收。冷却反应液至40℃,过滤,滤液加入水(500mL),升温至40℃。滴加1.0mol/L盐酸溶液调节pH至4.0,继续保温搅拌30min,冷却至10℃搅拌析晶4小时,过滤,滤饼于50℃真空干燥3小时,得白色固体,即奥贝胆酸1型(38.5g,纯度:99.6%,收率:76.2%)。
实施例6
在反应瓶中加入(E)-3α,7α-二羟基-6-亚乙基-5β-胆烷-24-酸(5 0.0g,0.12mol)、碳酸钾(16.6g,0.12mol)、水(500mL)和5%钯碳(5.0g),反应混合物在1~3个大气压的压力下,升温至95℃,氢化反应2小时后指示氢气不再吸收。冷却反应液至50℃,过滤,滤液加入水(750mL),升温至40℃。滴加1.5mol/L盐酸溶液调节pH至4.0,继续保温搅拌30min,冷却至10℃搅拌析晶3小时,过滤,滤饼于60℃真空干燥3小时,得白色固体,即奥贝胆酸1型(35.5g,纯度:99.4%,收率:70.3%)。
上述其它实施例中制备的样品具有与实施例1相同或相似的X-射线粉末衍射图谱。说明这些实施例制备得到的是和实施例1相同的物质,均为奥贝胆酸1型。
Claims (9)
1.一种制备奥贝胆酸1型的方法,其特征在于,制备过程如下:
其中R是氢原子、直链或支链的C1~C4烷基;
具体包括以下制备步骤:
(1)氢化:将(E)-3α,7α-二羟基-6-亚乙基-5β-胆烷-24-酸或(E)-3α,7α-二羟基-6-亚乙基-5β-胆烷-24-酸酯(化合物Ⅱ)、碱、溶剂与5%钯碳装入反应器中,反应混合物在1~3个大气压的压力下,保温氢化反应直到指示氢气不再吸收为止;冷却反应液至40~50℃,过滤,滤液加入水,升温至40~50℃,得到溶液;
(2)析晶、干燥:步骤(1)所得溶液,滴加浓度为1~1.5mol/L的盐酸溶液调节pH值至1-6,降温,5~10℃搅拌结晶,过滤,40~60℃真空干燥得奥贝胆酸1型。
2.根据权利要求1所述的制备奥贝胆酸1型的方法,其特征在于,步骤(1)中所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、醇钠、醇钾、碳酸钠、碳酸钾或氢氧化铵中的一种;所述碱用量为化合物Ⅱ摩尔量的1~3倍。
3.根据权利要求2所述的制备奥贝胆酸1型的方法,其特征在于,步骤(1)中所述碱为氢氧化钠;所述碱用量为化合物Ⅱ摩尔量的2.0倍。
4.根据权利要求1所述的制备奥贝胆酸1型的方法,其特征在于,步骤(1)中所述溶剂为水、C1~C4的醇中的一种或几种混合物;所述溶剂用量为化合物Ⅱ质量的4~10倍。
5.根据权利要求1所述的制备奥贝胆酸1型的方法,其特征在于,步骤(1)中所述氢化反应的温度为60~95℃。
6.根据权利要求1所述的制备奥贝胆酸1型的方法,其特征在于,步骤(1)中所述滤液加入水的水加入量为化合物Ⅱ质量的10~15倍。
7.根据权利要求1所述的制备奥贝胆酸1型的方法,其特征在于,步骤(2)中所述溶液pH为3~4。
8.根据权利要求1所述的制备奥贝胆酸1型的方法,其特征在于,步骤(2)中所述结晶时间为2~4小时。
9.根据权利要求1所述的制备奥贝胆酸1型的方法,其特征在于,步骤(2)中所述真空干燥时间为3~5小时。
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