CN115850286B - 一种维贝格龙中间体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种维贝格龙中间体及其制备方法，所述维贝格龙中间体为式I所示化合物与酸形成的盐，所述酸选自盐酸、L‑酒石酸、D‑酒石酸、D‑马来酸、L‑苹果酸、D‑苹果酸或D‑扁桃酸。所述制备方法包括步骤：（1）将化合物5在溶剂中，在碱存在下进行水解反应，（2）化合物5水解完成后，加入酸使水解产物与酸形成盐，（3）处理反应液得到式I所示化合物的盐的粗品，对所述盐的粗品进行重结晶，得到式I所示化合物的盐。式I所示化合物的盐的有效含量和手性纯度高，便于工业化生产，并且在后续合成维贝格龙的反应中不需要在体系中额外加入酸。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种维贝格龙中间体的制备方法。
背景技术
维贝格龙（Vibegron）是一种β-3肾上腺素能激动剂，用于治疗膀胱过度活动症（OAB）患者的急迫性尿失禁、尿急和尿频症状。Vibegron于2018年9月21日获日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）批准上市，由杏林制药和Kissei在日本上市销售，商品名为Beova®。2020年12月23日获FDA批准，商品名为Gemtesa®。
式I所示化合物是合成维贝格龙的关键中间体，
，
从结构式上可以看出，该分子中有一个手性中心，具有羧基和嘧啶环等大极性官能团，水溶性好，脂溶性差，其合成以及纯化方法对合成研发人员来说很有挑战性。
国际专利公布号WO2013062881A1报道的合成式I所示化合物的钠盐反应式如下：
。
上述现有技术利用化合物i-14和化合物i-15反应得到化合物i-17以后，先通过硅胶柱纯化，再通过重结晶进行纯化，得到>99 A%纯度的化合物i-17，两步纯化步骤的总回收率为68%。以i-14计，经一步反应制备得到化合物i-17的收率为44%。该对比文件还明确公开了“通过结晶纯化化合物i-17对于下一步产品i-12的ee%提升、结晶和分离非常重要。否则，最后一步可能需要手性分离或酶拆分”，也就是说按照WO2013062881A1中公开的方法，合成化合物i-17的步骤需要通过析晶操作来提高化合物i-17的纯度，包括手性纯度。但是本申请发明人在重复该现有技术公开的方法时，发现将化合物i-17的粗品（处理反应液得到）通过柱层析分离得到的高纯度层析液浓缩后，得到的是油状物，该油状物长时间放置后会固化，但是无论是油状物产品还是固化产品利用溶剂进行重结晶时，均很难得到结晶的化合物i-17。也就是说，化合物i-17很难通过析晶纯化。最后，本申请发明人尝试直接利用柱层析得到的化合物i-17，按照该现有技术公开的方法，在碱性条件下水解制备化合物i-12，最终反应液加入酸调整反应体系pH值为6.5-7.0，在此过程中产生大量的盐，这些盐需要将反应液加热至一定温度后通过过滤除去，然后目标产物才能进行重结晶。最终结晶得到的化合物i-12的产率为约50~60%，手性纯度为约85~95%，以该手性纯度的化合物i-12为原料制备得到的维贝格龙的手性纯度达不到商业纯度标准，需要进一步分离纯化，导致生产成本大大提高。因此，该现有技术公开的方法不适合工业化生产。
另外，WO2013062881A1公开的上述路线中，得到的化合物i-12为钠盐，该钠盐在随后进行缩合反应，合成维贝格龙时需要额外加入酸使化合物I游离。
因此，很有必要开发一种适合于工业化生产的，高ee%的化合物I的盐，且该产品适合用作原料方便地制备维贝格龙。
发明内容
针对现有技术中的上述缺陷，本发明一方面的目的是提供一种维贝格龙中间体，即，式I所示化合物的盐。用于制备该盐的原料无需结晶纯化，并且该盐可以通过重结晶有效地提高ee%。另外，该盐用作原料合成维贝格龙的过程中，无需额外添加酸使式I所示化合物游离，且得到的维贝格龙产品的HPLC纯度和手性纯度均非常高，使得维贝格龙的制备工艺更加简单，且易于工业化。为实现本发明的目的，本发明采用以下技术方案：
一种式I所示化合物的盐，所述盐为式I所示化合物与酸形成的盐，所述酸选自盐酸，L-酒石酸、D-酒石酸、D-马来酸、L-苹果酸、D-苹果酸或D-扁桃酸，式I所示化合物的结构式如下所示：
。
本发明另一方面提供了式I所示化合物的盐的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
（1）将化合物5在溶剂中，在碱存在下进行水解反应，
（2）化合物5水解完成后，加入酸使水解产物与酸形成盐，
所述酸选自盐酸，L-酒石酸、D-酒石酸、D-马来酸、L-苹果酸、D-苹果酸或D-扁桃酸，
（3）处理步骤（2）的反应液得到所述盐的粗品，对所述盐的粗品进行重结晶，得到式I所示化合物的盐，反应式如下：
。
其中H-R为HCl，L-酒石酸、D-酒石酸、D-马来酸、L-苹果酸、D -苹果酸或D-扁桃酸。
优选地，所述溶剂选自醇和水的混合物，所述醇选自甲醇、乙醇、异丙醇或其组合。
更优选地，所述溶剂选自异丙醇。
优选地，所述醇与水的体积比为1~3:1，更优选1~2:1。
优选地，所述溶剂与化合物5的体积质量比为1~30mL/g，更优选5~15mL/g。
优选地，所述碱选自NaOH、LiOH、KOH或其组合。
优选地，化合物5与所述碱的摩尔比为1:1~3，更优选为1:1.0~1.5，最优选为1:1.0~1.2，例如1:1.02、1:1.05、1:1.08、1:1、1:1.2。
优选地，水解反应的温度为0℃~15℃，更优选0℃~10℃，例如0℃、4℃、5℃、6℃、8℃。
优选地，所述碱配制成水溶液形式，滴加到反应液中，滴加过程中使得反应体系的温度保持在0℃~15℃，更优选0℃~10℃，例如0℃、4℃、5℃、6℃、8℃。
优选地，碱的水溶液的质量浓度为5%~30%，更优选8%~20%。
优选地，步骤（2）中，所述酸可提供的H+摩尔数是步骤（1）所述碱提供OH—摩尔数的2~5倍，更优选2~3倍。
优选地，步骤（2）中，所述酸以溶液形式通过滴加的方式加入到反应液中，滴加过程中使得反应体系的温度保持在0℃~15℃，更优选0℃~10℃，例如0℃、4℃、5℃、6℃、8℃。
优选地，步骤（2）中，所述酸选自盐酸，式I所示化合物的盐中H-R为HCl。
优选地，步骤（2）加入盐酸的量为使得反应液的pH值小于等于2。
优选地，步骤（3）中，处理步骤（2）的反应液得到所述盐的粗品的过程包括以下步骤：
（3-1）将反应液浓缩至原体积的10~40%，更优选，20~30%：
（3-2）向步骤（3-1）的浓缩液中加入其3~8倍体积的重结晶溶剂，0~40℃搅拌均匀，过滤除去酸和碱反应生成的无机盐，并将滤液浓缩至原体积的10~40%，更优选，20~30%，
（3-3）向步骤（3-2）的浓缩液中加入其1~3倍体积的重结晶溶剂，0~40℃搅拌8~20小时，过滤即得所述盐的粗品。
优选地，步骤（3）中，对所述盐的粗品进行重结晶的过程包括以下步骤：
（3-4）将所述盐的粗品加入到重结晶溶剂中，50~120℃加热回流和/或搅拌0.5~1小时，降温至室温，过滤即得式I所示化合物的盐，其中重结晶溶剂与所述盐的粗品的体积质量比为5~10mL/g。
优选地，所述重结晶溶剂选自异丙醇、甲醇、乙醇或其组合。
更优选地，所述重结晶溶剂选自异丙醇。
本发明再一方面提供了式I所示化合物的盐酸盐的晶型A，其X-射线粉末衍射在下列衍射角2θ处具有特征峰：
14.95±0.2°、17.38±0.2°、22.15±0.2°、23.84±0.2°，
。
优选地，上述晶型A的X射线粉末衍射还在下列一个或多个衍射角2θ处具有特征峰：
12.06±0.2°、14.51±0.2°、16.93±0.2°、23.07±0.2°、24.79±0.2°、25.84±0.2°、27.11±0.2°、28.33±0.2°、28.52±0.2°、29.03±0.2°、30.11±0.2°、30.41±0.2°、31.57±0.2°、34.64±0.2°、35.19±0.2°、36.93±0.2°、38.56±0.2°。
优选地，上述晶型A的IR图谱具有一个或多个选自下列的特征峰：
3093cm-1、3052cm-1、2973cm-1、2934cm-1、1744cm-1、1700cm-1、1654cm-1、1586cm-1、1544cm-1、1456cm-1、1234cm-1、1221cm-1、1168cm-1、1159cm-1、834cm-1。
本发明再一方面提供了式I所示化合物的盐酸盐的晶型A的制备方法，包括以下步骤：
将式I所示化合物的盐酸盐的粗品或无定型加入到重结晶溶剂中，50~120℃加热回流和/或搅拌0.5~1小时，降温至室温，过滤即得式I所示化合物的盐酸盐的晶型A，其中重结晶溶剂与式I所示化合物的盐酸盐的粗品的体积质量比为5~10mL/g，所述重结晶溶剂选自异丙醇、甲醇、乙醇或其组合。
更优选地，所述重结晶溶剂为异丙醇。
本发明再一方面提供了维贝格龙的制备方法，所述制备方法包括以下：
将上述式I所示化合物的盐与化合物7，在缩合剂存在下，进行缩合反应，反应完成后，将反应液用碱调整pH为7~9，生成维贝格龙，反应式如下：
。
其中H-R为HCl，L-酒石酸、D-酒石酸、D-马来酸、L-苹果酸、D -苹果酸或D-扁桃酸。
优选地，所述缩合反应所用的溶剂为醇和水的混合液。
优选地，所述缩合剂选自EDCI、CDI、DCC、T3P、HATU或HBTU。
优选地，所述盐与所述缩合剂的摩尔比为1:1.1~1.2，更优选1:1.0~1.05。
优选地，所述缩合反应的温度为0~15oC，更优选0~10oC。
优选地，化合物7与式I所示化合物的盐的摩尔比为1:1.0~1.5，更优选1:1.0~1.2，最优选1:1.0~1.1，例如1:1.0、1:05、1:1.1。
优选地，所述醇选自异丙醇，甲醇，乙醇中的一种或多种。优选地，所述醇与水的体积比为1:0.5~8，更优选1:4~6。
优选地，所述碱优选NaOH，LiOH，KOH或其组合。
优选地，维贝格龙的制备方法中，所述式I所示化合物的盐为盐酸盐，所述制备方法包括以下步骤：
将式I所示化合物的盐酸盐与化合物7，在缩合剂存在下，进行缩合反应，反应完成后，将反应液用碱调整pH为7~9。
优选地，用于制备维贝格龙的式I所示化合物的盐酸盐为晶型A。
本发明具有以下优势效果：
本发明的式I所示化合物的盐酸盐，L-酒石酸盐、D-酒石酸盐、D-马来酸盐、L-苹果酸盐、D-苹果酸盐或D-扁桃酸盐是固体形式，这些盐，尤其是盐酸盐，可很容易地通过结晶纯化提高其有效含量和手性纯度（即，ee%），产率高，适合工业化生产。且用于制备式I所示化合物的原料（化合物5）不必经过重结晶纯化，进一步提高的整个反应路线的总产率。
式I所示化合物的盐，随后用于制备维贝格龙过程中，无需将体系调整至酸性，制得的维贝格龙产品纯化高，收率高，适合工业化生产。
附图说明
图1是化合物6的1HNMR图谱。
图2是式I所示化合物的盐酸盐的晶型A的PXRD图谱。
图3是式I所示化合物的盐酸盐的晶型A的DSC图谱。
图4是式I所示化合物的盐酸盐的晶型A的红外图谱。
图5是维贝格龙的1HNMR图谱。
具体实施方式
针对现有技术中制备维贝格龙的关键中间体（式I所示化合物的钠盐）的过程中存在的技术问题，本申请发明人经过深入的研究发现将式I所示化合物制备成其盐形式，例如，盐酸盐、L-酒石酸盐、D-酒石酸盐、D-马来酸盐、L-苹果酸盐、D-苹果酸盐和D-扁桃酸盐，然后通过重结晶可提高产品的有效含量和手性纯度，并且用于制备式I所示化合物的原料不必经过重结晶纯化。本申请发明人还优化了制备式I所示化合物的盐的条件。另外，该盐（尤其是式I所示化合物的盐酸盐）用于制备维贝格龙时，无需将体系调整至酸性，即可高产率地制得高纯度的目标产品，在此基础上完成了本发明。
式I所示化合物的盐的制备
式I所示化合物的盐的制备方法包括以下步骤：
（1）将化合物5在溶剂中，在碱存在下进行水解反应，
（2）化合物5水解完成后，加入酸使水解产物与酸形成盐，
所述酸选自盐酸，L-酒石酸、D-酒石酸、D-马来酸、L-苹果酸、D -苹果酸或D-扁桃酸，
（3）处理步骤（2）的反应液得到所述盐的粗品，对所述盐的粗品进行重结晶，得到式I所示化合物的盐，反应式如下：
。
其中H-R为HCl，L-酒石酸、D-酒石酸、D-马来酸、L-苹果酸、D -苹果酸或D-扁桃酸。
步骤（1）中，所用溶剂可为本领域进行此类反应的常规溶剂，优选为醇和水的混合物。醇包括但不局限于甲醇、乙醇、异丙醇。溶剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选溶剂与化合物5的体积质量比为1~30mL/g，更优选5~15mL/g，例如，10mL/g。
步骤（1）中，所述碱可以为本领域进行此类反应的常规碱试剂，选自NaOH、LiOH、KOH或其组合，更优选为NaOH。碱的用量优选为其与化合物5与所述碱的摩尔比为1:1~3，更优选为1:1.0~1.5，最优选为1:1.0~1.2。在本发明的一个优选实施例中，所述化合物5与所述碱的摩尔比为1:1.0、1:1.02、1:1.05、1:1.08或1:1.1。碱的加入方式优选配制成溶液（水溶液）并滴加到反应液中，碱的水溶液的质量浓度优选为5%~30%，更优选为8%~20%。碱的溶液的滴加速度为使得反应体系的温度保持在0℃~15℃，更优选0℃~10℃，最优选0℃~5℃，滴加完毕之后在此温度下继续搅拌。
步骤（2）中，所述水解反应的监测方法可以为本领域进行此类反应的常规监测方法（例如，TLC、HPLC或NMR），优选化合物5消失为反应的终点，即，反应完成。
步骤（2）中，优选将酸配制成水溶液，通过滴加的方式加入到反应液中，滴加过程中使得反应体系的温度保持在0℃~15℃，更优选0℃~10℃，最优选0℃~5℃。酸的用量优选为其提供的H+摩尔数是步骤（1）所述碱提供OH-摩尔数的2~5倍，更优选2~3倍。在本发明的一个优选实施例中，酸为盐酸，例如5%~饱和盐酸溶液，加入盐酸的量为使得反应液的pH值小于等于2。
步骤（3）中，处理步骤（2）的反应液得到所述盐的粗品的过程包括以下步骤：
（3-1）将反应液浓缩至原体积的10~40%，更优选，20~30%：
（3-2）向浓缩的反应液中加入其3~8倍体积的重结晶溶剂，0~40℃搅拌均匀，过滤除去酸和碱反应生成的无机盐，并将滤液浓缩至原体积的10~40%，更优选，20~30%，
（3-3）向步骤（3-1）的浓缩液中加入其1~3倍体积的重结晶溶剂，0~40℃搅拌8~20小时，过滤即得所述盐的粗品。
步骤（3）中，对所述盐的粗品进行重结晶的过程包括以下步骤：
（3-4）将所述盐的粗品加入到重结晶溶剂中，50~120℃加热回流和/或搅拌0.5~1小时，降温至室温，过滤即得式I所示化合物的盐，其中重结晶溶剂与所述盐的粗品的体积质量比为5~10mL/g。
所述重结晶溶剂选自异丙醇、甲醇、乙醇或其组合，更优选异丙醇。
在本发明的一个优选实施例中，式I所示化合物的盐为盐酸盐（化合物6），重结晶溶剂为异丙醇，式I所示化合物的盐酸盐的结晶过程为：向浓缩的酸性反应液中加入其3~8倍体积的异丙醇，室温搅拌均匀，过滤除去酸和碱中和反应生成的无机盐，并将滤液浓缩至原体积的20~30%；向浓缩液中加入其1~3倍体积的异丙醇，室温搅拌10~12小时，过滤，即得化合物6粗品；将化合物6粗品加入到异丙醇中，回流0.5~1小时，降温至室温，过滤即得化合物6，其中异丙醇与化合物6粗品的体积质量比为1.2~3mL/g。
式I所示化合物的盐酸盐的晶型A
在本发明的一个优选实施例中，式I所示化合物的盐酸盐的晶型A的X-射线粉末衍射在下表1所示的衍射角2θ处具有特征峰，其X-射线粉末衍射图如图2所示。
在本发明的一个优选实施例中，式I所示化合物的盐酸盐的晶型A的DSC图谱如图3所示。
在本发明的一个优选实施例中，式I所示化合物的盐酸盐的晶型A的红外图谱具有如表2所列的峰，其红外图谱如图4所示。
表1
。
表2
。
化合物5
本发明中化合物5市售可得，也可参考WO2013062881，EXAMPLE 2记载的内容，反应式如下：
。
维贝格龙的制备
在本发明的一个优选实施例中，维贝格龙是利用化合物1的盐酸盐（化合物6）与化合物7反应制备的，制备方法包括以下步骤：
将式I所示化合物的盐酸盐与化合物7，在缩合剂存在下，进行缩合反应，反应完成后，将反应液用碱调整pH为7~9，生成维贝格龙，反应式如下：
。
所述缩合反应所用溶剂可以为本领域进行此类反应的常规溶剂，优选为醇和水的混合液。所述醇选自异丙醇，甲醇，乙醇或其组合；所述醇与水的体积比为1:0.5~8，更优选1:4~6。所述缩合剂可以为本领域进行此类反应的常规缩合剂，优选为EDCI、CDI、DCC、T3P、HATU或HBTU。所述缩合剂的用量可以为本领域进行此类反应的常规用量，优选为所述盐与所述缩合剂的摩尔比为1:1.1~1.2，更优选1:1.0~1.05。所述缩合反应的温度为0~15oC，更优选0~10oC。化合物7与式I所示化合物的盐酸盐的摩尔比为1:1.0~1.5，更优选1:1.0~1.2。所述碱可以为本领域进行此类反应的常规碱，选自NaOH，LiOH，KOH或其组合。在本发明的一个优选实施例中，式I所示化合物的盐酸盐为晶型A。
本发明的描述中“室温”为0~40℃，例如10~30℃或20~25℃。
本发明的描述中“浓度”如无特殊说明，是指质量浓度。
本发明的描述中“多种”，是指两种或两种以上。
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
化合物5的制备
参考WO2013062881，EXAMPLE 2记载的内容，制备得到化合物5。反应式如下：
。
具体反应过程为：
1）化合物1与硫酸二甲酯反应得到化合物2：向反应瓶中依次加入362.5g（2.5mol）化合物1和447.2g硫酸二甲酯（3.5mol），加热到50~60oC，NMR跟踪反应完成。将反应体系滴入410g三乙胺中（4.1mol），控制0~30oC，加入2L甲苯，0.6L水，分液，水相用0.6L甲苯萃取一次，合并有机相，用0.6L饱和碳酸氢钠洗涤一次，再用0.6L饱和盐水洗涤一次，有机相浓缩干后减压蒸馏，收集60~70oC/100~150Pa馏分，得到375.2g化合物2，收率：69.15%；
2）化合物3与氯磺酰异氰酸酯发生【2+2】环加成反应得到化合物4：向反应瓶中依次加入520g（5.6mol）化合物3和4.2L二氯甲烷，降温到0~10oC，滴加838.8g氯磺酰异氰酸酯（5.9mol），NMR跟踪反应完成，将反应体系滴入6L 30%碳酸钠水溶液中，HPLC跟踪反应完成，过滤，母液分液，有机相用1L水洗涤一次，合并水相，用1L二氯甲烷萃取一次，合并有机相，浓缩到剩余约2L，加入2.6L正庚烷，浓缩到剩余约1L，加入2.6L正庚烷，加入到50~60oC，保温1小时后降温到20~30oC，搅拌1小时后过滤并烘干得到588.4g化合物4，收率77.2%；
3）化合物2与化合物4反应得到化合物5：向反应瓶中依次加入475.0g（3.03mol）化合物2，418.0g（3.09mol）化合物4，500mL甲苯，加热到130~140oC，NMR跟踪反应完全，将反应体系直接柱层析纯化，甲基叔丁基醚冲柱，收集产品点并浓缩得到383.1g化合物5，收率：65.09%，HPLC：95.83%。
实施例2
式I所示化合物的盐酸盐（化合物6）的制备
（1）向反应瓶中依次加入10.1g（实际纯度约96%，约0.050mol）化合物5、30mL甲醇、20mL水，降温到0-10oC，滴加13.6g质量浓度为15%NaOH水溶液（0.051mol），滴加过程中保持反应液的温度维持在5~10oC，并在此温度下继续搅拌反应液；
（2）TLC跟踪反应完成后（化合物5消失），滴加10.3g 36%HCl（0.102mol）水溶液，滴加盐酸水溶液过程中保持反应体系的温度为5℃~10℃；
（3）滴加完盐酸水溶液之后，减压浓缩反应液到约20mL，加入100L异丙醇，25℃搅拌0.5小时，过滤，20mL异丙醇淋洗滤饼。母液减压浓缩到20mL，加入50mL异丙醇，25℃搅拌过夜后过滤，20mL异丙醇淋洗滤饼得到化合物6粗品8.83g，收率：81.6%，HPLC纯度：99.71%，手性纯度:89.23%。将粗品加入50mL异丙醇，加热到回流，降温到室温，过滤得到纯化后产品8.41g，收率：75.3%，HPLC纯度：99.92%，手性纯度：97.28%。
本实施例得到的化合物6是晶型A，其1HNMR 图谱如图1所示，PXRD图谱如图2所示，DSC图谱如图3所示，红外图谱如图4所示。
1HNMR（DMSO-d6）δ13.21（s，2H），8.10（d，J=7.2 Hz,1H），6.52（d，J=7.2 Hz，1H），5.06（dd，J=10.0, 3.4 Hz，1H）, 3.48~3.14（m，2H），2.73~2.54（m，1H），2.35~2.13（m，1H）。
实施例3
化合物6的制备
（1）向反应瓶中依次加入9.5g（实际纯度约96%，约0.047mol）化合物5、30mL乙醇、20mL水，降温到0-10oC，滴加20.4g质量浓度为10%NaOH水溶液（0.051mol），滴加过程中保持反应液的温度维持在5~10oC，并在此温度下继续搅拌反应液；
（2）TLC跟踪反应完成后（化合物5消失），滴加10.3g 36%HCl（0.102mol）水溶液，滴加盐酸水溶液过程中保持反应体系的温度为5℃~10℃；
（3）滴加完盐酸水溶液之后，减压浓缩反应液到约20mL，加入100L异丙醇，25℃搅拌0.5小时，过滤，20mL异丙醇淋洗滤饼。母液减压浓缩到20mL，加入50mL异丙醇，25℃搅拌过夜后过滤，20mL异丙醇淋洗滤饼得到化合物6粗品9.3g，收率：83.4%，HPLC纯度：99.61%，手性纯度:88.03%。将粗品加入50mL异丙醇，加热到回流，降温到室温，过滤得到纯化后产品7.76g，收率：76.2%，HPLC纯度：99.88%，手性纯度：98.22%。
实施例4
化合物6的制备
（1）向反应瓶中依次加入142.2g（实际纯度约96%，约0.703mol）化合物5、430mL异丙醇、285mL水，降温到0-10oC，滴加227g质量浓度为13%NaOH水溶液（0.738mol），滴加过程中保持反应液的温度维持在5~10oC，并在此温度下继续搅拌反应液；
（2）TLC跟踪反应完成后（化合物5消失），滴加164.6g 36%HCl（1.476mol）水溶液，滴加盐酸水溶液过程中保持反应体系的温度为5℃~10℃；
（3）滴加完盐酸水溶液之后，减压浓缩反应液到约280mL，加入1.43L异丙醇，25℃搅拌0.5小时，过滤，300mL异丙醇淋洗滤饼。母液减压浓缩到280mL，加入700mL异丙醇，25℃搅拌过夜后过滤，200mL异丙醇淋洗滤饼得到化合物6粗品141.1g，收率：88.27%，HPLC纯度：99.67%，手性纯度:85.53%。将粗品加入500mL异丙醇，加热到回流，降温到室温，过滤得到纯化后产品121.63g，收率：79.9%，HPLC纯度：99.89%，手性纯度：98.76%。
实施例5
化合物6的制备
（1）向反应瓶中依次加入5.7g（实际纯度约96%，约0.028mol）化合物5、30mL异丙醇、3mL水，降温到0-10oC，分批加入2.24g NaOH固体（0.056mol），保持反应液的温度维持在5~10oC，加完NaOH之后加热到30~40oC反应；
（2）TLC跟踪反应完成后（化合物5消失），降温到0-10oC，滴加10.3g 36%HCl（0.102mol）水溶液，滴加盐酸水溶液过程中保持反应体系的温度为5℃~10℃；
（3）滴加完盐酸水溶液之后，减压浓缩反应液到约20mL，加入100L异丙醇，25℃搅拌0.5小时，过滤，20mL异丙醇淋洗滤饼。母液减压浓缩到20mL，加入50mL异丙醇，25℃搅拌过夜后过滤，20mL异丙醇淋洗滤饼得到化合物6粗品5.8g，收率：90.5%，HPLC纯度：99.52%，手性纯度:63.60%。
实施例6
化合物6的制备
（1）向反应瓶中依次加入3.8g（实际纯度约96%，约0.018mol）化合物5、20mL异丙醇、2mL水，降温到0-10oC，滴加7.47g质量浓度为30%的2.24g NaOH水溶液（0.056mol），保持反应液的温度维持在5~10oC，加完NaOH之后加热到30~40oC反应；
（2）TLC跟踪反应完成后（化合物5消失），降温到0-10oC，滴加10.3g 36%HCl（0.102mol）水溶液，滴加盐酸水溶液过程中保持反应体系的温度为5℃~10℃；
（3）滴加完盐酸水溶液之后，减压浓缩反应液到约15mL，加入70L异丙醇，25℃搅拌0.5小时，过滤，15mL异丙醇淋洗滤饼。母液减压浓缩到15mL，加入35mL异丙醇，25℃搅拌过夜后过滤，15mL异丙醇淋洗滤饼得到化合物6粗品3.9g，收率：90.6%，HPLC纯度：99.41%，手性纯度:59.51%。
实施例7
式I所示化合物的L-酒石酸盐的制备
（1）化合物5水解过程的条件（包括溶剂、温度等）、化合物5和碱及其摩尔用量同实施例4的步骤（1）一样；
（2）TLC跟踪反应完成后（化合物5消失），滴加153g质量浓度为10%的L-酒石酸（0.102mol）水溶液，滴加过程中保持反应体系的温度为5℃~10℃；
（3）参照实施例4的步骤（3）处理反应液并对粗品进行重结晶，结晶溶剂及其用量（结晶溶剂与待结晶化合物的体积质量比）、重结晶温度、搅拌时间等均同实施例4的步骤（3）一样），进行重结晶得到式I所示化合物的L-酒石酸盐6.78g，收率：60.4%，HPLC纯度：98.34%，手性纯度：87.09%。
实施例8
式I所示化合物的D-酒石酸盐的制备
（1）化合物5水解过程的条件（包括溶剂、温度等）、化合物5和碱及其摩尔用量同实施例4的步骤（1）一样；
（2）TLC跟踪反应完成后（化合物5消失），滴加153g质量浓度为10%的D-酒石酸（0.102mol）水溶液，滴加过程中保持反应体系的温度为5℃~10℃；
（3）参照实施例4的步骤（3）处理反应液并对粗品进行重结晶，结晶溶剂及其用量（结晶溶剂与待结晶化合物的体积质量比）、重结晶温度、搅拌时间等均同实施例4的步骤（3）一样），进行重结晶得到式I所示化合物的D-酒石酸盐7.84g，收率：69.8 %，HPLC纯度：96.25%，手性纯度：83.63%。
实施例9
式I所示化合物的D-马来酸盐的制备
（1）化合物5水解过程的条件（包括溶剂、温度等）、化合物5和碱及其摩尔用量同实施例4的步骤（1）一样；
（2）TLC跟踪反应完成后（化合物5消失），滴加118g 质量浓度为10%的D-马来酸（0.102mol）水溶液，滴加过程中保持反应体系的温度为5℃~10℃；
（3）参照实施例4的步骤（3）处理反应液并对粗品进行重结晶，结晶溶剂及其用量（结晶溶剂与待结晶化合物的体积质量比）、重结晶温度、搅拌时间等均同实施例4的步骤（3）一样），进行重结晶得到式I所示化合物的D-马来酸盐7.29g，收率：72.4 %，HPLC纯度：97.66%，手性纯度：86.21%。
实施例10
式I所示化合物的L-苹果酸盐的制备
（1）化合物5水解过程的条件（包括溶剂、温度等）、化合物5和碱及其摩尔用量同实施例4的步骤（1）一样；
（2）TLC跟踪反应完成后（化合物5消失），滴加68g 质量浓度为20%的L-苹果酸（0.102mol）水溶液，滴加过程中保持反应体系的温度为5℃~10℃；
（3）参照实施例4的步骤（3）处理反应液并对粗品进行重结晶，结晶溶剂及其用量（结晶溶剂与待结晶化合物的体积质量比）、重结晶温度、搅拌时间等均同实施例4的步骤（3）一样），进行重结晶得到式I所示化合物的L-苹果酸盐8.12g，收率：76.0 %，HPLC纯度：96.23%，手性纯度：87.84%。
实施例11
式I所示化合物的D-苹果酸盐的制备
（1）化合物5水解过程的条件（包括溶剂、温度等）、化合物5和碱及其摩尔用量同实施例4的步骤（1）一样；
（2）TLC跟踪反应完成后（化合物5消失），滴加68g 质量浓度为20%的D-苹果酸（0.102mol）水溶液，滴加过程中保持反应体系的温度为5℃~10℃；
（3）参照实施例4的步骤（3）处理反应液并对粗品进行重结晶，结晶溶剂及其用量（结晶溶剂与待结晶化合物的体积质量比）、重结晶温度、搅拌时间等均同实施例4的步骤（3）一样），进行重结晶得到式I所示化合物的D-苹果酸盐7.19g，收率：67.3%，HPLC纯度：98.33%，手性纯度：82.51%。
实施例12
式I所示化合物的D-扁桃酸盐的制备
（1）化合物5水解过程的条件（包括溶剂、温度等）、化合物5和碱及其摩尔用量同实施例4的步骤（1）一样；
（2）TLC跟踪反应完成后（化合物5消失），滴加155g 质量浓度为10%的D-扁桃酸（0.102mol）水溶液，滴加过程中保持反应体系的温度为5℃~10℃；
（3）参照实施例4的步骤（3）处理反应液并对粗品进行重结晶，结晶溶剂及其用量（结晶溶剂与待结晶化合物的体积质量比）、重结晶温度、搅拌时间等均同实施例4的步骤（3）一样），进行重结晶得到式I所示化合物的D-扁桃酸8.21g，收率：72.7%，HPLC纯度：97.42%，手性纯度：84.19%。
上述实施例2-12的产品的结果如下表3所示。
表3.实施例2-11的产品的收率和纯度：
。
从实施例2-4与实施例5、6的可以看出，重结晶是得到高纯度手性盐酸盐的重要步骤。从表3可以看出式I所示化合物的L-酒石酸盐、D-酒石酸盐、D-马来酸盐、L-苹果酸盐、D-苹果酸盐和D-扁桃酸盐也可得到较好的手性纯度，但是收率和手性纯度均比盐酸盐稍差。
从上述实施例2-4、7-12可以看出化合物I的盐的收率以化合物2（相当于上述现有技术的化合物i-14）计，经两步反应产率为约52%（以实施例4得到的盐酸盐为例），明显比现有技术报道的经两步反应得到化合物i-12的产率（现有技术中，化合物i-14经一步反应得到化合物i-17的产率为44%，再考虑到从化合物i-17制备得到化合物i-12的产率（上述现有技术没公开从化合物i-17制备得到化合物i-12的产率），现有技术中经两步反应得到化合物i-12的产率更低）。
实施例13
维贝格龙的制备
。
向反应瓶中依次加入5g（17.7mmol）化合物7、4.03g（18.6mmol）化合物6、5mL异丙醇、25mL水，降温到-10oC，分批加入3.57gEDCI（18.6mmol）。TLC跟踪反应完成后，滴加11g10%KOH水溶液（19.6mmol），过滤得到维贝格龙7.47g，收率：94.9%，HPLC纯度：99.49%，手性纯度：99.93%。其1HNMR 图谱如图5所示。
1HNMR（DMSO-d6）δ10.41（S，1H），7.92（d，J=6.6，1H），7.51（d，J=8.4，2H），7.37~7.10（m，7H），6.24（d，J=6.6，1H），5.25~4.90（m，2H），4.22（d，J=7.1，1H），3.28~2.92（m，4H），2.76~2.45（m，3H），2.26~2.07（m，1H），1.70~1.47（m，1H），1.47~1.15（m，3H）。
实施例14
维贝格龙的制备
向反应瓶中依次加入5g（17.7mmol）化合物7、4.59g（21.2mmol）化合物6、5mL异丙醇、25mL水，降温到-10oC，分批加入4.07gEDCI（21.2mmol）。TLC跟踪反应完成后，滴加13g的10%KOH水溶液（23.3mmol），过滤得到维贝格龙7.23g，收率：91.9%，HPLC纯度：99.62%，手性纯度：99.91%。
实施例15
维贝格龙的制备
向反应瓶中依次加入5g（17.7mmol）化合物7、5.74g（26.5mmol）化合物6、5mL异丙醇、25mL水，降温到-10oC，分批加入5.09gEDCI（26.5mmol）。TLC跟踪反应完成后，滴加15.8g10%KOH水溶液（28.3mmol），过滤得到维贝格龙7.15g，收率：90.9%，HPLC纯度：99.51%，手性纯度：99.88%。
实施例16~21
维贝格龙的制备
利用式I所示化合物的L-酒石酸盐、D-酒石酸盐、D-马来酸盐、L-苹果酸盐、D-苹果酸盐或D-扁桃酸盐制备维贝格龙的过程的条件、化合物7、盐、EDCI的摩尔用量，KOH水溶液的用量，溶剂及其用量等均同实施例13，不同之处在于将18.6mmol的化合物6依次替换成18.6mmol的式I所示化合物的L-酒石酸盐、D-酒石酸盐、D-马来酸盐、L-苹果酸盐、D-苹果酸盐和D-扁桃酸盐。最终得到维贝格龙的收率、HPLC纯度和手性纯度见下表4。
表4.实施例12-21的产品的收率和纯度：
。
从上表4可以看出式I所示化合物的盐酸盐、L-酒石酸盐、D-酒石酸盐、D-马来酸盐、L-苹果酸盐、D-苹果酸盐和D-扁桃酸盐均可用于直接与化合物7反应得到维贝格龙，且手性纯度比较好。尤其是，式1所示化合物的盐酸盐与化合物7反应得到的维贝格龙HPLC纯度和手性纯度均达到99%以上，且收率比较高，式I所示化合物的盐酸盐是最佳的原料选择。
从上述实施例可以看出利用化合物I的盐为原料制备维贝格龙过程中，无需额外添加酸使式I所示化合物游离，且得到的维贝格龙产品的HPLC纯度和手性纯度均非常高，无需纯化或者简单纯化后即可达到商业纯度要求标准，非常适合工业化生产。
以上所述的仅为本发明的较佳实施例，并非用以限定本发明的范围，本发明的上述实施例还可以做出各种变化。即凡是依据本发明申请的权利要求书及说明书内容所作的简单、等效变化与修饰，皆落入本发明专利的权利要求保护范围。
Claims (19)
1.一种式I所示化合物的盐，其特征在于，所述盐为式I所示化合物与酸形成的盐，所述酸选自盐酸，式I所示化合物的结构式如下所示：
2.一种式I所示化合物的盐的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
(1)将化合物5在溶剂中，在碱存在下进行水解反应，
(2)化合物5水解完成后，加入酸使水解产物与酸形成盐，
所述酸选自盐酸，
(3)处理步骤(2)的反应液得到所述盐的粗品，对所述盐的粗品进行重结晶，得到式I所示化合物的盐，反应式如下：
其中H-R为HCl。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，其中步骤(1)具有下列特征：
所述溶剂选自醇和水的混合物，所述醇选自甲醇、乙醇、异丙醇或其组合；以及
所述溶剂与化合物5的体积质量比为1～30mL/g。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，其中步骤(1)具有下列特征：
所述碱选自NaOH、LiOH、KOH或其组合；以及
化合物5与所述碱的摩尔比为1:1～3。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，其中步骤(1)具有下列特征：
水解反应的温度为0℃～15℃；以及
所述碱配制成水溶液形式，滴加到反应液中，滴加过程中使得反应体系的温度保持在0℃～15℃。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述酸可提供的H+摩尔数是步骤(1)中所述碱提供OH－摩尔数的2～5倍；和/或
所述酸以溶液形式通过滴加的方式加入到反应液中，滴加过程中使得反应体系的温度保持在0℃～15℃。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，
处理步骤(2)的反应液得到所述盐的粗品的过程包括以下步骤：
(3-1)将反应液浓缩至原体积的10～40％，
(3-2)向步骤(3-1)的浓缩液中加入其3～8倍体积的重结晶溶剂，0～40℃搅拌均匀，过滤除去酸和碱反应生成的无机盐，并将滤液浓缩至原体积的10～40％，
(3-3)向步骤(3-2)的浓缩液中加入其1～3倍体积的重结晶溶剂，0～40℃搅拌8～20小时，过滤即得所述盐的粗品；和/或
对所述盐的粗品进行重结晶的过程包括以下步骤：
(3-4)将所述盐的粗品加入到重结晶溶剂中，50～120℃加热回流和/或搅拌0.5～1小时，降温至室温，过滤即得式I所示化合物的盐，其中重结晶溶剂与式I所示化合物的盐酸盐粗品的体积质量比为5～10mL/g。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述重结晶溶剂选自异丙醇、甲醇、乙醇或其组合。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述重结晶溶剂选自异丙醇。
10.式I所示化合物的盐酸盐的晶型A，其特征在于，所述晶型A的X-射线粉末衍射在下列衍射角2θ处具有特征峰：
14.95±0.2°、17.38±0.2°、22.15±0.2°和23.84±0.2°，
晶型A的结构如下所示：
11.根据权利要求10所述的式I所示化合物的盐酸盐的晶型A，其特征在于，所述晶型A的X射线粉末衍射还在下列一个或多个衍射角2θ处具有特征峰：12.06±0.2°、14.51±0.2°、16.93±0.2°、23.07±0.2°、24.79±0.2°、25.84±0.2°、27.11±0.2°、28.33±0.2°、28.52±0.2°、29.03±0.2°、30.11±0.2°、30.41±0.2°、31.57±0.2°、34.64±0.2°、35.19±0.2°、36.93±0.2°、38.56±0.2°。
12.根据权利要求10或11所述的式I所示化合物的盐酸盐的晶型A，其特征在于，所述晶型A的IR图谱具有一个或多个选自下列的特征峰：3093cm-1、3052cm-1、2973cm-1、2934cm-1、1744cm-1、1700cm-1、1654cm-1、1586cm-1、1544cm-1、1456cm-1、1234cm-1、1221cm-1、1168cm-1、1159cm-1、834cm-1。
13.权利要求10或11所述的式I所示化合物的盐酸盐的晶型A的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
将式I所示化合物的盐酸盐的粗品或无定型加入到重结晶溶剂中，50～120℃加热回流和/或搅拌0.5～1小时，降温至室温，过滤即得式I所示化合物的盐酸盐的晶型A，
其中所述重结晶溶剂选自异丙醇、甲醇、乙醇或其组合，和/或
所述重结晶溶剂与式I所示化合物的盐酸盐的粗品的体积质量比为5～10mL/g。
14.一种维贝格龙的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
将权利要求1所述的式I所示化合物的盐或权利要求2-9任一项所述的制备方法制备的式I所示化合物的盐与化合物7，在缩合剂存在下，进行缩合反应，反应完成后，将反应液用碱调整pH为7～9，生成维贝格龙，反应式如下：
其中H-R为HCl。
15.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法具有下列特征：
所述缩合反应所用的溶剂为醇和水的混合液；以及
所述缩合反应利用缩合剂，所述缩合剂选自EDCI、CDI、DCC、T3P、HATU、HBTU。
16.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还具有下列特征：
所述盐与所述缩合剂的摩尔比为1:1.1～1.2；以及
化合物7与式I所示化合物的盐的摩尔比为1:1.0～1.5。
17.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还具有下列特征：所述缩合反应的温度为0～15℃。
18.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于，所述醇选自异丙醇，甲醇，乙醇或其组合，和/或
所述醇与水的体积比为1:0.5～8，和/或
所述碱选自NaOH，LiOH，KOH或其组合。
19.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于，所述式I所示化合物的盐酸盐为晶型A。
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| Title |
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| Synthesis of Vibegron Enabled by a Ketoreductase Rationally Designed for High pH Dynamic Kinetic Reduction;Xu, Feng;Angewandte Chemie, International Edition;第57卷(第23期);6863-6867 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN115850286A (zh) | 2023-03-28 |
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| GR01 | Patent grant | ||
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