CN115960036A - 一种(r)-3-氨基哌啶二盐酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种(R)‑3‑氨基哌啶二盐酸盐的制备方法,属于医药中间体领域。以N‑Boc‑3‑哌啶酮为原料,在脱水剂存在下,与(S)‑α‑甲基苄胺缩合,经还原剂还原后,在富马酸中发生差向异构,再经D‑二对甲基苯甲酰酒石酸拆分、脱苄基成盐,得到目标产物(R)‑3‑氨基哌啶二盐酸盐。该制备方法原料易得,收率远高于传统化学拆分,操作简便,手性纯度高,适用工艺化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药中间体技术领域,具体涉及一种(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐的制备方法。
背景技术
(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐,英文名:(R)-3-aminopiperidinedihydro chloride,CAS:334618-23-4,白色至类白色晶体,是制备抗2型糖尿病药物利拉利汀、阿格列汀的重要中间体。阿格列汀(Alogliptin)是由日本武田公司开发的选择性DPP-IV抑制剂,于2010年12月经美国FDA批准上市,商品名Nesina。另一种新型高选择性DPP-IV抑制剂利拉利汀(Linagliptin)是由德国勃林格殷格翰制药公司开发的口服降糖药物,于2011年5月获FDA批准上市,商品名为Tradjenta。
(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐的制备方法,主要有以下三种:
第一种,化学拆分法:专利WO2007075630和WO2008028654以3-氨基吡啶为原料,在金属催化剂作用催化氢化,得到3-氨基哌啶,再经手性拆分剂拆分得到(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐,该方法需要高压反应釜和价格昂贵的催化剂,收率低等缺点。专利WO2011160037公开了一种以3-乙酰氨基吡啶为原料,经高压催化氢化,强碱水解,拆分得到(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐。该方法需要高压反应釜和价格昂贵的催化剂,且氢化和碱性水解反应不完全,影响拆分效果。专利CN103319399以3-哌啶甲酰胺为原料,在1-氟萘、双氧水和氟硼酸作用下,经霍夫曼重排、拆分得到(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐,该方法使用氟硼酸,需要使用特殊设备,不利于工业化生产。
第二种,酶拆分法:文献Adv.Synth.Catal.2008,350,807-812利用转氨酶拆分N-保护基-3-氨基哌啶的方法。专利US8338142以哌啶-3-甲酰胺利用酶进行选择性水解拆分,经霍夫曼降解得到光学纯3-氨基哌啶。利用酶的拆分方法虽然得到的产品光学纯度高,但酶较难获得,来源受限,且成本高,难以实现工业化生产。
第三种,手性源合成法:专利JP2007262040和CN101955457均需以D-谷氨酸为原料,利用天然的手性中心来获得手性源。该方法有如下缺点:1)步骤多,操作繁琐;2)中间体水溶性大,难以纯化;3)特殊杂质难以除去,需要柱层析纯化。专利WO2007112368以D-鸟氨酸盐酸盐为原料,经酯化、环合、还原和成盐得到目标产物。该方法第一步需要超低温条件,用到价格贵、危险性高、难于后处理的四氢铝锂,操作繁琐,不利于工业化生产。专利CN105111134以N-Boc-3-哌啶酮为原料,与对映纯(R)或(S)-叔丁基亚磺酰胺反应,经还原、水解成盐得到(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐。该方法第二步收率48-55%,使用的(R)或(S)-叔丁基亚磺酰胺价格贵,原子利用率低,导致生产成本高。
发明内容
为了克服以上问题,本发明公开了一种(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐的制备方法。以N-Boc-3-哌啶酮为原料,在脱水剂存在下,与(S)-α-甲基苄胺缩合,经还原剂还原后,在富马酸中发生差向异构,再经D-二对甲基苯甲酰酒石酸拆分、脱苄基成盐,得到目标产物(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐。该制备方法原料易得,收率远高于传统化学拆分,操作简便,手性纯度高,适用工艺化生产。
本发明提供的一种(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐的制备方法,包括如下操作步骤:
第一步,N-Boc-3-哌啶酮、脱水剂与(S)-α-甲基苄胺在有机溶剂A中发生缩合反应,反应结束后经过滤、浓缩得中间体I;
第二步,中间体I与还原剂在醇中反应,经淬灭、萃取、浓缩后得中间体II;
第三步,中间体II与富马酸在丙酮中成盐,经碱性水溶液调pH至中性后,和D-二对甲基苯甲酰酒石酸成盐,碱解制得中间体III;
第四步,中间体III与钯碳在有机溶剂B的混合溶剂中脱保护,然后在浓盐酸中成盐,制得(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐。
采用方程式表示如下:
进一步地,所述第一步中,有机溶剂A选自甲苯或四氢呋喃。
进一步地,所述第一步中,脱水剂选自无水硫酸镁、3分子筛或4A分子筛。
进一步地,所述第一步中,N-Boc-3-哌啶酮与(S)-α-甲基苄胺摩尔比为1:1.0-1.1;N-Boc-3-哌啶酮与脱水剂的重量比为1:2-3。
进一步地,所述第二步中,还原剂选自NaBH4、NaBH3CN或NaBH(OAc)3。
进一步地,所述第二步中,中间体I与还原剂摩尔比为1.0:1.0-1.5。
进一步地,所述第三步中,中间体II、富马酸与D-二对甲基苯甲酰酒石酸摩尔比为1:1:1。
进一步地,所述第三步中,两次所用碱选自KOH或NaOH。
进一步地,所述第四步中,有机溶剂B选自乙醇或异丙醇。
进一步地,所述第四步中,中间体III、钯碳、浓盐酸和有机溶剂B的重量比为1:0.03-0.05:2.0-2.5:7.0-9.0。
本发明具有以下优势:
1、利用(S)-α-甲基苄胺与N-Boc-3-哌啶酮进行还原氨化,所得中间体II在富马酸作用下在丙酮中发生差向异构化,得到富马酸盐(S,3R)/(S,3S)值>9/1,再经D-二对甲基苯甲酰酒石酸拆分碱解得到中间体III,该步收率高达80-85%,远高于传统化学拆分理论收率50%。
2、该方法反应条件温和,操作简便,安全可控,原料便宜易到,具有成本和路线优势,适合工业化放大生产。
具体实施例
实施例1中间体I的合成
氮气保护下,向反应瓶中加入400mL甲苯、N-Boc-3-哌啶酮(49.8g,0.25mol)、无水硫酸镁(99.6g)和(S)-α-甲基苄胺(30.3g,0.25mol),20-30℃搅拌16小时,HPLC中控原料N-Boc-3-哌啶酮<2%,过滤,滤液减压浓缩得72.0g黄色油状物中间体I,HPLC:94.7%,收率90.2%,LC-MS(m/z)303.2(M+H+)。
实施例2中间体I的合成
氮气保护下,向反应瓶中加入400mL四氢呋喃、N-Boc-3-哌啶酮(49.8g,0.25mol)、3A分子筛(149.4g)和(S)-α-甲基苄胺(33.3g,0.275mol),20-30℃搅拌16小时,HPLC中控原料N-Boc-3-哌啶酮<2%,过滤,滤液减压浓缩得74.8g黄色油状物中间体I,HPLC:92.2%,收率91.3%,LC-MS(m/z)303.2(M+H+)。
实施例3中间体II的合成
向反应瓶中加入300mL甲醇和中间体I(72.0g,HPLC94.7%,0.226mol),搅拌呈全溶状态,降温至-10-0℃,分批加入NaBH4(10.2g,0.27mol),根据放气量控制加料速度,加料完毕,-10-0℃保温2小时,HPLC中控原料反应完全,-10-0℃下滴入100mL水,减压浓缩出甲醇后,加入二氯甲烷(200mL×3),有机层合并,饱和食盐水洗,有机层减压浓缩,有机层减压浓缩得中间体II67.6g,HPLC:94.9%,收率93.7%,LC-MS(m/z)305.2(M+H+)。
实施例4中间体II的合成
向反应瓶中加入300mL甲醇和中间体I(74.8g,HPLC92.2%,0.228mol),搅拌呈全溶状态,降温至-10-0℃,分批加入NaBH3CN(21.5g,0.342mol),根据放气量控制加料速度,加料完毕,-10-0℃保温2小时,HPLC中控原料反应完全,-10-0℃下滴入100mL水,减压浓缩出甲醇后,加入二氯甲烷(200mL×3),有机层合并,饱和食盐水洗,有机层减压浓缩,有机层减压浓缩得中间体II70.3g,HPLC:92.6%,收率94.2%,LC-MS(m/z)305.2(M+H+)。
实施例5中间体III的合成
向反应瓶中加入400mL丙酮和富马酸(24.6g,0.212mol),搅拌10分钟,加入中间体II(67.6g,HPLC94.9%,0.212mol)/600mL丙酮溶液,加热至回流搅拌4-5小时,常压蒸出约700mL丙酮,HPLC中控非对映异构体(S,3R)/(S,3S)比值67/33,缓慢降至室温搅拌10-12小时,HPLC中控非对映异构体(S,3R)/(S,3S)比值79/21,再降至0-5℃搅拌2小时,过滤,冷丙酮淋洗滤饼,干燥得白色固体富马酸盐80.4g,(S,3R)/(S,3S)比值92/8;
富马酸盐(80.4g)和400mL异丙醇混合,滴加60mL10%NaOH溶液调pH=7,加入D-二对甲基苯甲酰酒石酸(81.9g,0.212mol),加热回流2小时,缓慢降至0-5℃,过滤,得白色固体131.5g。将所得白色固体中和200mL二氯甲烷混合,滴入20%NaOH调pH=10-12,室温搅拌30分钟,分层,二氯甲烷萃取(200mL×2),有机层合并,饱和食盐水洗,有机层减压浓缩,有机层减压浓缩得中间体III54.5g,HPLC99.4%,收率84.5%。
实施例6中间体III的合成
向反应瓶中加入400mL丙酮和富马酸(24.9g,0.214mol),搅拌10分钟,加入中间体II(70.3g,HPLC92.6%,0.214mol)/600mL丙酮溶液,加热至回流搅拌4-5小时,常压蒸出约700mL丙酮,HPLC中控非对映异构体(S,3R)/(S,3S)比值65/35,缓慢降至室温搅拌10-12小时,HPLC中控非对映异构体(S,3R)/(S,3S)比值77/23,再降至0-5℃搅拌2小时,过滤,冷丙酮淋洗滤饼,干燥得白色固体富马酸盐81.6g,(S,3R)/(S,3S)比值91/9;
富马酸盐(81.6g)和400mL异丙醇混合,滴加65mL10%NaOH溶液调pH=7,加入D-二对甲基苯甲酰酒石酸(82.6g,0.214mol),加热回流2小时,缓慢降至0-5℃,过滤,得白色固体132.1g。将所得白色固体中和200mL二氯甲烷混合,滴入20%NaOH调pH=10-12,室温搅拌30分钟,分层,二氯甲烷萃取(200mL×2),有机层合并,饱和食盐水洗,有机层减压浓缩,得中间体III53.8g,HPLC99.2%,收率82.7%。
实施例7(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐的合成
向氢化反应器中加入中间体III(54.5g,0.179mol)、10%钯碳(1.6g)和450mL无水乙醇,经氮气置换3次,通入氢气至1.0MPa,40-50℃搅拌12小时,降至室温,氮气破空后,过滤,滤液滴入109g浓盐酸,加热回流1小时至全溶,缓慢降至0℃搅拌1小时,过滤,干燥后得白色固体(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐28.1g,HPLC99.6%,收率90.7%,1HNMR(400HMz,D2O):δ3.76(m,2H),3.50-3.46(m,1H),3.23-3.20(m,1H),3.09-3.07(m,1H),2.32-2.30(m,1H),2.17-2.14(m,1H),1.99-1.95(m,1H),1.87-1.84(m,1H)。
实施例8(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐的合成
向氢化反应器中加入中间体III(53.8g,0.177mol)、10%钯碳(2.7g)和485mL异丙醇,经氮气置换3次,通入氢气至1.0MPa,40-50℃搅拌12小时,降至室温,氮气破空后,过滤,滤液滴入134.5g浓盐酸,加热回流1小时至全溶,缓慢降至0℃搅拌1小时,过滤,干燥后得白色固体(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐27.2g,HPLC99.5%,收率88.2%。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解,本发明不受上述实施例的限制,上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理,在不脱离本发明精神和范围的前提下,本发明还会有各种变化和改进,这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (10)
1.一种(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
第一步,N-Boc-3-哌啶酮、脱水剂与(S)-α-甲基苄胺在有机溶剂A中发生缩合反应,反应结束后经过滤、浓缩得中间体I;
第二步,中间体I与还原剂在醇中反应,经淬灭、萃取、浓缩后得中间体II;
第三步,中间体II与富马酸在丙酮中成盐,经碱性水溶液调pH至中性后,和D-二对甲基苯甲酰酒石酸成盐,碱解制得中间体III;
第四步,中间体III与钯碳在有机溶剂B的混合溶剂中脱保护,然后在浓盐酸中成盐,制得(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐。
2.根据权利要求1所述(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐的制备方法,其特征在于:所述第一步中,有机溶剂A选自甲苯或四氢呋喃。
3.根据权利要求1所述(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐的制备方法,其特征在于:所述第一步中,脱水剂选自无水硫酸镁、3分子筛或4A分子筛。
4.根据权利要求1所述(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐的制备方法,其特征在于:所述第一步中,N-Boc-3-哌啶酮与(S)-α-甲基苄胺摩尔比为1:1.0-1.1;N-Boc-3-哌啶酮与脱水剂重量比为1:2-3。
5.根据权利要求1所述(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐的制备方法,其特征在于:所述第二步中,还原剂选自NaBH4、NaBH3CN或NaBH(OAc)3。
6.根据权利要求1所述(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐的制备方法,其特征在于:所述第二步中,中间体I与还原剂摩尔比为1.0:1.0-1.5。
7.根据权利要求1所述(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐的制备方法,其特征在于:所述第三步中,中间体II、富马酸与D-二对甲基苯甲酰酒石酸摩尔比为1:1:1。
8.根据权利要求1所述(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐的制备方法,其特征在于:所述第三步中,两次所用碱选自KOH或NaOH。
9.根据权利要求1所述(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐的制备方法,其特征在于:所述第四步中,有机溶剂B选自乙醇或异丙醇。
10.根据权利要求1所述(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐的制备方法,其特征在于:所述第四步中,中间体III、钯碳、浓盐酸与有机溶剂B重量比为1:0.03-0.05:2.0-2.5:7.0-9.0。
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