CN112830879A - 一种盐酸西那卡塞的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备盐酸西那卡塞的制备方法，该方法以间三氟甲基苯甲醛为起始原料，与乙醛经缩合反应制得间三氟甲基肉桂醛，间三氟甲基肉桂醛与R‑1‑（1‑萘基）乙胺经“一锅法”直接获得草酸盐中间体，避免对不稳定中间体亚胺的分离从而导致的杂质的增加，草酸盐经脱盐后在Pd/C催化氢化下，获得西那卡塞，西那卡塞经与盐酸反应，最终获得盐酸西那卡塞。本发明的合成方法绿色环保、经济实惠、操作简单，更利于工业化生产。

Description

一种盐酸西那卡塞的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，尤其涉及一种西那卡塞的新制备方法。
背景技术
盐酸西那卡塞（cinacalet hydrochloride）化学名为（R）-a-甲基-N-[3-[3-（三氟甲基）-苯基]丙基]-1-萘甲胺盐酸盐，其结构如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
盐酸西那卡塞是一种钙离子受体激动剂，作用于G-蛋白共轭型受体的钙受体，与钙离子受体结合后通过别构效应增强细胞外钙离子的作用，抑制PTH的分泌及甲状旁腺细胞的增值，口服给药后可使血清PTH浓度降低，达到控制继发性甲状旁腺功能亢进症患者PTH水平的作用，而且本品具有在iPTH下降的同时不升血钙的特点。该产品首次于2004年在美国上市，临床上用于治疗因慢性肾脏疾病接受透析而引发继发性甲状腺旁腺功能亢进症及甲状旁腺肿瘤患者的高钙血症。
目前，关于西那卡塞合成路线报道已经很多，其合成路线主要以三氟甲基苯丙胺、三氟甲基苯丙酸、三氟甲基苯丙醛或者三氟甲基苯丙醇为起示原料，上述合成路线中主要存在如下问题：（1）起始物料不易获得，价格昂贵，增加成本；（2）副反应多，产生的杂质种类及含量高，为后续获得高纯度的产品带来较大的困难；（3）多采用金属催化剂，价格高，同时金属催化对反应条件及操作要求高；（4）合成的亚胺中间体不稳定，在酸性或碱性条件下均易水解变成肉桂醛和萘乙胺，不利于反应的进行及产品的纯化；（5）由于西那卡塞为具有光学纯的的化合物，则不佳的反应条件会导致化合物消旋，最终获得光学纯度不高的产品。
发明内容
为了解决上述问题问题，本发明公开了一种起始物料经济易得，副反应少、操作简便，合成目标产品纯度高，产率佳的西那卡塞的制备方法。
为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：
一种盐酸西那卡塞的制备方法，包括如下步骤：
（1）在碱性条件下，间三氟甲基苯甲醛与乙醛在一定温度下进行缩合反应，得到间三氟甲基肉桂醛，即中间体XNS-1；
（2）将间三氟甲基肉桂醛与R-1-（萘基）-乙胺在甲醇中反应，待R-1-（萘基）-乙胺反应完全后，加入硼氢化钠（NaBH4），待反应完全后，控制內温，调节pH，经萃取、洗涤，减压浓缩后，将残余物溶解于N，N-二甲基酰胺（DMF）中，加入无水草酸，得白色草酸盐固体，即中间体XNS-2；
（3）向装有中间体XNS-2的容器中，先后乙酸乙酯和水，再滴入碱性溶剂脱酸，获得中间体XNS-3；
（4）将中间体XNS-3溶于有机溶剂，在钯/碳（Pd/C）条件下催化氢化，获得西那卡塞；
（5）将西那卡塞溶于有机溶剂中，低温下加入盐酸，即得盐酸西那卡塞。
本发明所述的盐酸西那卡塞的制备方法，其中步骤（1）中所述的缩合反应温度不高于20℃，某些实施例中步骤（1）中的缩合反应温度不高于15℃，进一步在某些实施例中步骤（1）中的缩合反应温度不高于10℃。
本发明所述的盐酸西那卡塞的制备方法中，某些实施例的在步骤（1）中的反应温度为10℃-20℃，例如10℃、11℃、12℃、13℃、14℃、15℃、16℃、17℃、18℃、19℃或者20℃，进一步的步骤（1）中的反应温度为15℃。
本发明所述的盐酸西那卡塞的制备方法中，其中步骤（1）中所述的乙醛与间三氟甲基苯甲醛的摩尔用量比为1.2-2.5，进一步优选乙醛与间三氟甲基苯甲醛的摩尔用量比1.5。
本发明所述的盐酸西那卡塞的制备方法中，其中在步骤（1）中，反应时间为6-8小时，乙醛分两批加入，即第一批甲醛加入3-4h后，再加入第二批甲醛，其中第一批乙醛的投料量高于第二批乙醛的投料量。
本发明所述的盐酸西那卡塞的制备方法中，其中步骤（2）中XNS-1、R-1-（萘基）-乙胺、硼氢化钠及无水草酸的摩尔用量比为1：（0.8~1.2）：（0.5~1.0）：（0.5~1.0）。
其中在步骤（2）中XNS-1与甲醇的质量体积比为1：（2-6）。
本发明所述的盐酸西那卡塞的制备方法中，其中步骤（3）中碱性溶剂可以是氢氧化钠或者氢氧化钾溶剂，其中碱性溶剂的浓度为5%-20%，在某些实施例中其浓度可以为5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%或者20%，进一步优选碱性溶剂的浓度为10%。
其中步骤（3）中，XNS-2、乙酸乙酯及水的质量体积比1:（5-15）：（5-15），进一步，XNS-2、乙酸乙酯及水的质量体积比优选1:10:10。
本发明所述的盐酸西那卡塞的制备方法，其中步骤（4）中氢气的压力为1-4MPa，在某些实施例中可以是1MPa、2MPa、3MPa或者4MPa，进一步优选氢气的压力为2MPa。
其中步骤（4）中XNS-3与Pd/C的摩尔用量比为1:（0.02-0.2），进一步XNS-3与Pd/C的摩尔用量比为1:0.1。
本发明所述的盐酸西那卡塞的制备方法，其中步骤（5）中所述的盐酸的浓度为6mol/L或者12mol/L。
本发明所述的盐酸西那卡塞的制备方法，其中步骤（5）中所述的盐酸的浓度为37%±0.5%。
本发明所述的盐酸西那卡塞的制备方法，其中该制备方法中还可以包括盐酸西那卡塞的纯化工艺，其中纯化过程中所使用的纯化溶剂是醇或者醇与水的混合溶剂。
本发明所述的盐酸西那卡塞的制备方法，其中纯化工艺包括使用醇溶剂重结晶和使用醇水混合溶剂洗涤两个步骤。
其中所述的醇为甲醇或者乙醇。
本发明的合成工艺路线如下：
Figure 180706DEST_PATH_IMAGE002
本发明所述的盐酸西那卡塞的制备方法，与现有技术相比，首先起始物料为间三氟甲基苯甲醛易获得，经济实惠，且在步骤（1）减压蒸馏过程中用惰性气体保护，可有效提高收率；其次，不产生亚胺中间体，步骤（2）中直接使用硼氢化钠将其还原，同时采用成盐工艺，不仅避免了亚胺中间体的产生，同时对形成的中间体直接进行成盐析出中间体XNS-2，直接对中间体进行了纯化，避免了将过多的杂质带入终产品，有效提高终产品的纯度，同时该步骤所采用的“一锅法”制备方法操作简便易行，制备出的西那卡塞草酸盐性质更稳定，易于重结晶纯化，可除去大部分有机和无机杂质，提高产品纯度；再次，本发明采用Pd/C催化氢化的方法制备西那卡塞，避免使用了金属催化氢化，工艺更环保，反应物料更经济，同时，Pd/C催化剂还可重复利用，有效降低了生产成本，且Pd/C催化过程中仅需室温即可反应，安全性更高；最后，本发明采用盐酸成盐获得最终产品盐酸西那卡塞，避免使用氯化氢气体，操作更安全，更利于工业化生产。
附图说明
图1 盐酸西那卡塞的晶型X-射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
实施例1 XNS-1的制备
制备方法1：
向2L三口瓶中称入间三氟甲基苯甲醛50.00g，加入200mL无水乙醇溶解，20℃下加入1%氢氧化钠溶液1200mL，控制内温不高于20℃，随后1小时内，20℃下，缓慢滴入40%乙醛水溶液31.61g，滴毕，20℃反应3h，缓慢滴入40%乙醛水溶液15.80g，继续反应至6h，停止反应，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相分别用水和饱和NaCl洗涤，干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，粗品氮气或者氩气保护下减压蒸馏得中间体XNS-1 43.67g，收率76%。
制备方法2
向2L三口瓶中称入间三氟甲基苯甲醛50.00g，加入200mL无水乙醇溶解，10℃下加入1%氢氧化钠溶液1200mL，控制内温不高于10℃，随后1小时内，10℃下，缓慢滴入40%乙醛水溶液47.44g，滴毕，10℃反应3h，缓慢滴入40%乙醛水溶液15.80g，继续反应至6h，停止反应，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相分别用水和饱和NaCl洗涤，干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，粗品粗品氮气或者氩气保护下减压蒸馏得中间体 XNS-1 41.95g，收率73%。
制备方法3
向2L三口瓶中称入间三氟甲基苯甲醛50.00g，加入200mL无水乙醇溶解，15℃下加入1%氢氧化钠溶液1200mL，控制内温不高于15℃，随后1小时内，10℃下，缓慢滴入40%乙醛水溶液31.61g，滴毕，15℃反应3h，缓慢滴入40%乙醛水溶液15.80g，继续反应至8h，停止反应，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相分别用水和饱和NaCl洗涤，干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，粗品粗品氮气或者氩气保护下减压蒸馏得中间体XNS-1 44.83g，收率78%。
XNS-1 1H-NMR (DMSO) δ 9.722 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.128-8.070 (m, 2H),7.861-7,819(m, 2H), 7.745-7.693 (m, 1H), 7.037 (dd, J 1 = 16.0 Hz, J 2 = 7.2 Hz,1H).
实施例2 XNS-2的制备
制备方法1
向500mL三口瓶中加入中间体XNT-1 35.00g，用130mL无水甲醇溶解，25℃下缓慢滴入R-1-（萘基）-乙胺29.07g的甲醇（10mL）溶液，滴毕反应2小时，TLC检测无R-1-（萘基）乙胺后，将反应液冰水浴降温至5℃，分次加入硼氢化钠4.91g，控制内温5℃，加毕移去冰水浴，继续反应2小时，冰水浴降温至5℃，缓慢加入冰水，控制内温不高于10℃，3N HCl调pH至2，混合物用乙酸乙酯萃取，有机相分别用20%碳酸钠，饱和氯化钠洗涤，有机相减压浓缩除去溶剂，向残余物中加入DMF 236mL，溶解后加入无水草酸10.32g，析出白色固体，加热至90℃溶解，缓慢降温至20℃，过滤，滤饼用DMF淋洗，60℃烘干得XNS-2 44.40g，收率57%。
制备方法2
向500mL三口瓶中加入中间体XNT-1 35.00g，用130mL无水甲醇溶解，25℃下缓慢滴入R-1-（萘基）-乙胺35.93g的甲醇（10mL）溶液，滴毕反应2小时，TLC检测无R-1-（萘基）乙胺后，将反应液冰水浴降温至5℃，分次加入硼氢化钠6.16g，控制内温5℃，加毕移去冰水浴，继续反应2小时，冰水浴降温至5℃，缓慢加入冰水，控制内温不高于10℃，3N HCl调pH至2，混合物用乙酸乙酯萃取，有机相分别用20%碳酸钠，饱和氯化钠洗涤，有机相减压浓缩除去溶剂，向残余物中加入DMF 236mL，溶解后加入无水草酸15.74g，析出白色固体，加热至90℃溶解，缓慢降温至20℃，过滤，滤饼用DMF淋洗，60℃烘干得XNT-2 44.43g，收率57%。
制备方法3
向500mL三口瓶中加入中间体XNT-1 35.00g，用130mL无水甲醇溶解，25℃下缓慢滴入R-1-（萘基）-乙胺23.93g的甲醇（10mL）溶液，滴毕反应2小时，TLC检测无R-1-（萘基）乙胺后，将反应液冰水浴降温至5℃，分次加入硼氢化钠3.31g，控制内温5℃，加毕移去冰水浴，继续反应2小时，冰水浴降温至5℃，缓慢加入冰水，控制内温不高于10℃，3N HCl调pH至2，混合物用乙酸乙酯萃取，有机相分别用20%碳酸钠，饱和氯化钠洗涤，有机相减压浓缩除去溶剂，向残余物中加入DMF 236mL，溶解后加入无水草酸7.87g，析出白色固体，加热至90℃溶解，缓慢降温至20℃，过滤，滤饼用DMF淋洗，60℃烘干得XNS-2 39.85g，收率53%。
XNS-2 1H-NMR (DMSO) δ8.241(s, 1H), 7.964(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.889(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.796 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.769 (s, 2H), 7.594-7.548(m, 5H), 6.639 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.467 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.998 (s, 1H),3.496 (s, 2H), 2.889 (s, 1H), 2.731 (s, 1H), 1.550(d, J = 6.4 Hz, 3H).
实施例3 XNS-3的制备
制备方法1
向XNS-2 41.00g中加入乙酸乙酯410mL，水410mL，室温下缓慢滴入10%氢氧化钠溶液162mL，固体全部溶解后分去水层，有机层干燥，过滤，减压浓缩至干得中间体XNS-332.71g，收率100%。
制备方法2
向XNS-2 41.00g中加入乙酸乙酯205mL，水205mL，室温下缓慢滴入20%氢氧化钠溶液81mL，固体全部溶解后分去水层，有机层干燥，过滤，减压浓缩至干得中间体XNS-3 32.32g，收率99%。
制备方法3
向XNS-2 41.00g中加入乙酸乙酯615mL，水615mL，室温下缓慢滴入5%氢氧化钠溶液324mL，固体全部溶解后分去水层，有机层干燥，过滤，减压浓缩至干得中间体XNS-332.70g，收率100%。
XNS-3 1H-NMR (DMSO) δ 8.280 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.928 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.793 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.754 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.676 (s, 2H),7.548-7.500 (m, 5H), 6.580-6.468 (m, 2H), 4.650 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.305-3.206 (m, 2H), 2.455 (s, 1H), 1.422 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
实施例4 XNS-4的制备
制备方法1
称取XNS-3 34.00g，加入无水乙醇340mL溶解，加入10% Pd/C 3.40g，通入氢气2个大气压下催化氢化2h，过滤回收Pd/C，滤液减压浓缩除去溶剂，得XNS-4 32.34g，收率95%，
HPLC 检测其纯度为99.71%。
制备方法2
称取XNS-3 34.00g，加入无水乙醇680mL溶解，加入10% Pd/C 0.34g，通入氢气4个大气压下催化氢化4h，过滤回收Pd/C，滤液减压浓缩除去溶剂，得XNS-4 31.46g，收率92%，HPLC检测其纯度为99.32%。
制备方法3
称取XNS-3 34.00g，加入无水乙醇170mL溶解，加入10% Pd/C 6.80g，通入氢气2个大气压下催化氢化1h，过滤回收Pd/C，滤液减压浓缩除去溶剂，得XNS-4 31.12g，收率91%，HPLC检测其纯度为99.54%。
XNS-4 1H-NMR (DMSO) δ8.269 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.911 (d, J = 8.4Hz), 7.685 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.502-7.462 (m, 7H), 4.529 (q, J = 6.4 Hz,1H), 2.748-2.653 (m, 2H), 2.506-2.382 (m, 2H), 2.191 (s, 1H), 1.776-1.703 (m,2H), 1.371 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
实施例5 XNS-5的制备
制备方法1
称取XNS-4 32.00g，加入丙酮32mL，冰水浴降温至0℃，缓慢滴入37%浓盐酸8.95g，滴毕继续搅拌1h，过滤，得XNS-5 30.66g，收率87%，HPLC 检测其纯度为98.73%。
制备方法2
称取XNS-4 32.00g，加入乙酸乙酯32mL，冰水浴降温至0℃，缓慢滴入37%浓盐酸8.95g，滴毕继续搅拌1h，过滤，得XNS-5 31.03g，收率88%，HPLC 检测其纯度为98.58%。
制备方法3
称取XNS-4 32.00g，加入乙醇64mL，水64mL，20℃下缓慢滴入37%浓盐酸8.95g，滴毕继续搅拌1h，过滤，得XNS-5 32.45g，收率92%，HPLC 检测其纯度为98.23%。
XNS-5 1H-NMR (DMSO) δ 10.333 (s, 1H), 9.586 (s, 1H), 8.255 (d, J =8.0 Hz, 1H), 8.151 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.022-7.966 (m, 2H), 7.643-7.572 (m,3H), 7.526-7.472 (m, 4H), 2.965 (q, J = 5.6 Hz, 1 H), 2.655 (t, J = 9.2 Hz,1H), 2.748-2.714 (m, 3H), 2.060 (qui, J = 7.6 Hz, 2H), 1.732 (d, J = 6.8Hz,3H)。
实施例6 盐酸西那卡塞的制备
称取XNS-5 30.00g，加入无水乙醇60mL，油浴加热溶解后加入60℃的水60mL，加毕降温析晶，继续搅拌2h，过滤，滤饼用9mL混合溶剂洗涤（V乙醇:V水=1:1）两次，60℃干燥，得盐酸西那卡塞25.62g，收率85%，HPLC 检测其纯度为99.09%。
1H-NMR (DMSO) δ 10.333 (s, 1H), 9.586 (s, 1H), 8.255 (d, J = 8.0 Hz,1H), 8.151 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.022-7.966 (m, 2H), 7.643-7.572 (m, 3H),7.526-7.472 (m, 4H), 2.965 (q, J = 5.6 Hz, 1 H), 2.655 (t, J = 9.2 Hz, 1H),2.748-2.714 (m, 3H), 2.060 (qui, J = 7.6 Hz, 2H), 1.732 (d, J = 6.8Hz, 3H)。

Claims (12)

1.一种盐酸西那卡塞的制备方法，包括如下步骤：
在碱性条件下，间三氟甲基苯甲醛与乙醛在一定温度下进行缩合反应，得到间三氟甲基肉桂醛，即中间体XNS-1；
将间三氟甲基肉桂醛与R-1-（萘基）-乙胺在甲醇中反应，待R-1-（萘基）-乙胺反应完全后，加入硼氢化钠，待反应完全后，控制內温，调节pH，经萃取、洗涤，减压浓缩后，将残余物溶解于N，N-二甲基酰胺中，加入无水草酸，得白色草酸盐固体，即中间体XNS-2；
向装有中间体XNS-2的容器中，先后乙酸乙酯和水，再滴入碱性溶剂脱酸，获得中间体XNS-3；
将中间体XNS-3溶于有机溶剂，在钯/碳条件下催化氢化，获得西那卡塞；
将西那卡塞溶于有机溶剂中，低温下加入盐酸，即得盐酸西那卡塞。
2.根据权利要求1所述的盐酸西那卡塞的制备方法，其步特征在于骤（1）中所述的反应温度不高于20℃。
3.根据权利要求1所述的盐酸西那卡塞的制备方法，其特征在于步骤（1）中的反应温度为10℃-20℃。
4.根据权利要求1所述的盐酸西那卡塞的制备方法，其特征在于步骤（1）中乙醛与间三氟甲基苯甲醛的摩尔用量比为1.2-2.5。
5.根据权利要求1所述的盐酸西那卡塞的制备方法，其特征在于步骤步骤（2）中中间体XNS-1、R-1-（萘基）-乙胺、硼氢化钠及无水草酸的摩尔用量比为1：（0.8~1.2）：（0.5~1.0）：（0.5~1.0）。
6.根据权利要求1所述的盐酸西那卡塞的制备方法，其特征在于步骤其中在步骤（2）中XNS-1与甲醇的质量体积比为1：（2-6）。
7.根据权利要求1所述的盐酸西那卡塞的制备方法，其特征在于步骤（3）中碱性溶剂是氢氧化钠或者氢氧化钾溶剂，其中碱性溶剂的浓度为5%-20%。
8.根据权利要求1所述的盐酸西那卡塞的制备方法，其特征在于步骤（3）中，中间体XNS-2、乙酸乙酯及水的质量体积为比1:（5-15）：（5-15）。
9.根据权利要求1所述的盐酸西那卡塞的制备方法，其特征在于步骤（4）中氢气的压力为1-4MPa。
10.根据权利要求1所述的盐酸西那卡塞的制备方法，其特征在于步骤（4）中XNS-3与Pd/C的摩尔用量比为1:（0.02-0.2）。
11.根据权利要求1所述的盐酸西那卡塞的制备方法，其特征在于步骤（5）中所述的盐酸的浓度为6mol/L或者12mol/L。
12.根据权利要求1所述的盐酸西那卡塞的制备方法，其特征在于该制备方法中还可以包括盐酸西那卡塞的纯化工艺，其中纯化过程包括使用醇溶剂重结晶和使用醇水混合溶剂洗涤两个步骤。
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