CN113307741B - 一种屈昔多巴的制备方法 - Google Patents
一种屈昔多巴的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113307741B CN113307741B CN202010118851.1A CN202010118851A CN113307741B CN 113307741 B CN113307741 B CN 113307741B CN 202010118851 A CN202010118851 A CN 202010118851A CN 113307741 B CN113307741 B CN 113307741B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- droxidopa
- qub08
- formula
- weak base
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 229960001104 droxidopa Drugs 0.000 title abstract description 22
- QXWYKJLNLSIPIN-SFYZADRCSA-N droxidopa Chemical compound OC(=O)[C@H](N)[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 QXWYKJLNLSIPIN-SFYZADRCSA-N 0.000 title abstract 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 54
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 37
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical group [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 8
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- IBGBGRVKPALMCQ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1O IBGBGRVKPALMCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 18
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract description 12
- PCYGLFXKCBFGPC-UHFFFAOYSA-N 3,4-Dihydroxy hydroxymethyl benzene Natural products OCC1=CC=C(O)C(O)=C1 PCYGLFXKCBFGPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 9
- 239000002245 particle Substances 0.000 abstract description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 abstract description 3
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 26
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 24
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 22
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 20
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 20
- QXWYKJLNLSIPIN-JGVFFNPUSA-N droxidopa Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 QXWYKJLNLSIPIN-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 19
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 15
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 13
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 11
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 8
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 2
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 2
- 150000003354 serine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- XDDLXZHBWVFPRG-UHFFFAOYSA-N 3,4-bis(phenylmethoxy)benzaldehyde Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 XDDLXZHBWVFPRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010031127 Orthostatic hypotension Diseases 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 108700006189 dopamine beta hydroxylase deficiency Proteins 0.000 description 1
- 208000009308 dopamine beta-hydroxylase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000005021 gait Effects 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种屈昔多巴的制备方法。该方法以原料在特定pH的溶液中与弱碱反应，生成游离碱式屈昔多巴。本发明提供的屈昔多巴的制备方法，避免了杂质3,4‑二羟基苯甲醛的生成，且收率高，用该方法制备得到的屈昔多巴，其性能稳定，纯度高，氯离子含量小，粒径小；适合用于工业化生产高品质的屈昔多巴产品。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种屈昔多巴的制备方法。
背景技术
屈昔多巴(Droxidopa)，也称为L-苏-3-(3,4-二羟基苯基)丝氨酸，式(Ⅷ)所示化合物，是一种合成氨基酸，可使脑内异常降低的去甲肾上腺素浓度恢复至正常水平，因而可改善去甲肾上腺素缺乏引起的各种症状，如直立性低血压所致头昏、头晕和乏力，帕金森病患者的步态僵直等，
专利US3920728首次公开了以3,4-二苄氧基苯甲醛和甘氨酸为起始物料，先反应得到消旋的苏/赤-3-(3,4-二苄氧基苯基)-N-苄氧羰基丝氨酸，经过二环己基胺拆分，得到消旋的苏-3-(3,4-二苄氧基苯基)-N-苄氧羰基丝氨酸，该物质进一步用麻黄碱或苏-3-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇拆分，得到苏-3-(3,4-二苄氧基苯基)-N-苄氧羰基丝氨酸，最后氢化脱保护基得到L-苏-3-(3,4-二羟基苯基)丝氨酸的方法(如路线一所示)。
EP0024210A1、EP0084928A1在该路线的基础上对手性拆分剂、保护基及脱保护基顺序进行了改进。该类方法最大的缺点是需要经过两次拆分才能够得到屈昔多巴，总收率较低，成本较高。WO2013142093A1采用L-麻黄碱作拆分剂，丝氨酸衍生物只需一步拆分便可得到L-苏式的丝氨酸衍生物，但是由于拆分中并未发生构型转化，理论收率仍旧很低，且麻黄碱属于管制药品，较难获得。
对于屈昔多巴的精制，现有技术通常采用屈昔多巴盐酸盐为原料，加入盐酸或者甲醇使之溶清，加入碱调节反应液pH＝7.0-8.5，生成游离碱而析出固体，即固体屈昔多巴原料药。但是，由于屈昔多巴在碱性条件下耐受性会下降，且碱性越强耐受性越差，故通过加碱调节反应液pH＝7.0-8.5的办法得到的屈昔多巴品质不佳，产品的氯离子含量过高，粒径较大，杂质3,4-二羟基苯甲醛的含量得不到控制。因此，急需开发一种制备屈昔多巴的方法，以得到收率高，纯度高，氯离子含量少，粒径较小，杂质含量少的高品质屈昔多巴产品。
发明内容
本发明提供一种屈昔多巴的制备方法，该方法以式QUB08化合物为原料，通过其在特定pH的溶液中与弱碱反应，生成游离碱式QUB化合物(屈昔多巴)。
本发明提供一种式QUB化合物的制备方法，包括，式QUB08化合物在溶剂中与弱碱反应，生成式QUB化合物，
在一些实施方式中，所述反应的反应溶液pH值为5-6，该pH值有利于式QUB化合物的稳定存在。
在一些实施方式中，所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇和乙酸乙酯中的至少一种，有利于获得高品质的式QUB化合物。
在一些实施方式中，所述溶剂为甲醇。
在一些实施方式中，所述溶剂的体积用量与式QUB08化合物的质量比为4mL/g-10mL/g，有利于提高反应的收率和/或降低产品中氯离子的含量。
在一些实施方式中，所述溶剂的体积用量与式QUB08化合物的质量比为5mL/g-7mL/g。
在一些实施方式中，所述弱碱为弱碱溶液。
在一些实施方式中，所述弱碱为弱碱的水溶液。
在一些实施方式中，所述水的体积用量与式QUB08化合物的质量比为8mL/g-25mL/g，有利于提高产品的纯度和/或收率。
在一些实施方式中，所述水的体积用量与式QUB08化合物的质量比为10mL/g-15mL/g。
在一些实施方式中，所述弱碱为乙酸钠、甲酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠和氨水中的至少一种，有利于调节和稳定控制pH值。
在一些实施方式中，所述弱碱为乙酸钠。
在一些实施方式中，所述弱碱与式QUB08化合物的摩尔比为1:1-5:1，有利于调节和稳定控制pH值为4-5。
在一些实施方式中，所述弱碱与式QUB08化合物的摩尔比为1:1-2:1。
在一些实施方式中，所述反应的反应温度为5℃-60℃，有利于控制反应生成的杂质，提供产品纯度。
在一些实施方式中，所述反应的反应温度为10℃-40℃。
在一些实施方式中，所述QUB08化合物是溶解于所述溶剂，然后加入至弱碱水溶液中。
在一些实施方式中，QUB08化合物溶解于溶剂中，然后加入至弱碱水溶液中，所述加入的速度为0.6mL/min–7.0 mL/min，有利于提高产品纯度和/或获得小粒径的产品。
在一些实施方式中，所述加入的速度为1.0mL/min–7.0 mL/min。
本发明提供的一种屈昔多巴的制备方法，该方法避免了杂质3,4-二羟基苯甲醛的生成，且收率高，用该方法制备得到高品质的式QUB化合物(屈昔多巴)，其性能稳定，纯度高，氯离子含量小，粒径小；适合用于工业化生产高品质的屈昔多巴产品。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，mmol表示毫摩尔，mol/L表示摩尔/升，h表示小时，min表示分钟，g表示克，ml表示毫升，atm表示标准大气压，μm表示微米,eq表示当量。
实施例1：制备式QUB08化合物
室温下，向1000mL单口瓶中依次加入42g QUB粗品、126g水、264g异丙醇和61.6g浓盐酸(3.0eq)，控温至25±5℃，搅拌使固体溶解完全，投料结束。保温搅拌至有白色固体析出，继续搅拌2h。反应液降温至5±5℃，保温搅拌4h，析晶结束。过滤，滤饼用66g异丙醇洗涤，经45±5℃真空干燥8h，得到类白色固体产品QUB08 53.9g，收率90％，化学纯度99.4％。
实施例1-1：浓盐酸用量的筛选
对浓盐酸用量的筛选，具体实施例1-1的实验设计和结果见表1。
具体操作如下：室温下(30℃)向100mL单口瓶中依次加入3.00g QUB粗品、6mL水、24mL异丙醇和不同当量浓盐酸。反应液在室温下(30℃)继续搅拌2h。反应液缓慢降温至0℃，保温继续搅拌4h。过滤，滤饼用10mL异丙醇洗涤，50℃干燥12h得白色固体，实验结果如表1所示。
表1：浓盐酸用量的筛选
结论：通过以上实验结果可以看出，随着浓盐酸用量的增多，收率呈上升趋势，当浓盐酸用量为3.0-4.0当量时，收率稳定在90％左右。
实施例1-2：水用量的筛选
对水用量的筛选，具体实施例1-2的实验设计和结果见表2。
具体操作如下：室温下(30℃)向50mL单口瓶中依次加入3.00g QUB粗品、不同用量的水mL/g(表示每g的QUB粗品用水量)、24mL异丙醇和4.29g浓盐酸。反应液在室温下(30℃)继续搅拌2h。反应液缓慢降温至0℃，保温继续搅拌4h。过滤，滤饼用10mL异丙醇洗涤，50℃干燥12h得白色固体，实验结果如表2所示。
表2：水用量的筛选
结论：以上实验数据表明，随着水用量的增多，纯度呈上升趋势。当水用量为0-1mL/g时，产品有结块现象，产品过滤困难。当水用量为2-3mL/g，产品纯度和收率都较好，当水用量为4mL/g，收率偏低，为69.8％。综合收率和纯度，水用量2-3mL/g比较合适。
实施例1-3：异丙醇用量的筛选
对异丙醇用量的筛选，具体实施例1-3的实验设计和结果见表3。
具体操作如下：室温下(30℃)向100mL单口瓶中依次加入3.00g QUB粗品、9mL水、4.29g浓盐酸和不同用量异丙醇。反应液在室温下(30℃)继续搅拌2h。反应液缓慢降温至0℃，保温继续搅拌4h。过滤，滤饼用10mL异丙醇洗涤，50℃干燥12h得白色固体，实验结果如表3所示。
表3：异丙醇用量的筛选
结论：以上实验数据表明，随着异丙醇用量的增大，产品收率逐渐降低。当异丙醇用量为6-8mL/g时，收率和纯度都较好。
实施例1-4：结晶温度的筛选
对结晶温度的筛选，具体实施例1-4的实验设计和结果见表4。
具体操作如下：室温下(30℃)向50mL单口瓶中依次加入2.00g QUB粗品、4mL水、16mL异丙醇和2.86g浓盐酸，搅拌使固体溶解完全。反应液在室温下(30℃)搅拌2h，分别降温至不同的结晶温度，保温搅拌5h。过滤，滤饼用10mL异丙醇洗涤，50℃干燥12h得白色固体，实验结果如表4所示。
表4：结晶温度的筛选
结论：以上实验数据表明，随着结晶温度的降低，纯度呈下降趋势，但收率有所提高，考虑到后续工艺对杂质有去除效果，结晶温度为0-10℃比较合适。
实施例1-5：结晶时间的筛选
对结晶时间的筛选，具体实施例1-5的实验设计和结果见表5。
具体操作如下：室温下(26℃)向100mL单口瓶中依次加入3.00g QUB粗品、9mL水、24mL异丙醇和4.28g浓盐酸，搅拌使固体溶解完全。反应液在室温下(26℃)搅拌2h，缓慢降温至0℃，分别保温搅拌至不同的结晶时间。过滤，滤饼用10mL异丙醇洗涤，50℃干燥12h得白色固体，实验结果如表5所示。
表5：结晶时间的筛选
结论：以上实验数据表明，结晶时间对产品纯度和收率影响不大，成盐工艺中结晶时间4～6h比较合适。
实施例2-0：制备式QUB化合物
反应式如下所示：
室温下(30℃)向250mL双口瓶中依次加入10g QUB08、55.4g(7ml/g，70ml)甲醇，搅拌使固体溶解完全，投料结束。反应液加入0.1g活性炭，搅拌30min后过滤，保留滤液。向500mL三口瓶中依次加入3.3g无水乙酸钠(1.0当量)、150mL纯化水，机械搅拌至溶清。向三口瓶中缓慢滴加上述滤液，于1h滴加完，检测反应液pH＝5-6。反应液在25±5℃下保温搅拌4h，析晶结束。过滤，滤饼分别用10g纯化水、10g甲醇洗涤，经45±5℃真空干燥8h，得灰白色固体产品QUB 6.32g，收率90％，化学纯度99.9％。
实施例2-1：碱种类的筛选
对碱种类的筛选，具体实施例2-1的实验设计和结果见表6。
具体操作如下：室温下(30℃)向250mL双口瓶中依次加入10g QUB08、55.4g(7ml/g，70ml)甲醇，搅拌使固体溶解完全，投料结束。反应液加入0.1g活性炭，搅拌30min后过滤，保留滤液。向500mL三口瓶中依次加入不同碱(1.0当量)、150mL纯化水，机械搅拌至溶清。向三口瓶中缓慢滴加上述滤液，于1h滴加完。反应液在25±5℃下保温搅拌4h，析晶结束。过滤，滤饼分别用10g纯化水、10g甲醇洗涤，经45±5℃真空干燥8h，得灰白色固体，实验结果如表6所示。
表6：碱种类的筛选
结论：通过以上实验结果可以看出，与现有技术中用三乙胺调pH至7-9的技术方案相比，使用乙酸钠做碱时，反应液pH＝5-6，产物纯度最高(99.98％)，没有杂质3,4-二羟基苯甲醛的生成，产品稳定性好，故相对现有技术而言，本发明选择乙酸钠为碱的技术方案更好。
实施例2-2：乙酸钠用量的筛选
对乙酸钠用量的筛选，具体实施例2-2的实验设计和结果见表7。
具体操作如下：室温下(30℃)向250mL双口瓶中依次加入10g QUB08、55.4g(7ml/g，70ml)甲醇，搅拌使固体溶解完全，投料结束。反应液加入0.1g活性炭，搅拌30min后过滤，保留滤液。向500mL三口瓶中依次加入不同用量无水乙酸钠(1.0、1.2、1.4、1.7、2.0当量)、150mL纯化水，机械搅拌至溶清。向三口瓶中缓慢滴加上述滤液，于1h滴加完，检测反应液pH＝5-6。反应液在25±5℃下保温搅拌4h，析晶结束。过滤，滤饼分别用10g纯化水、10g甲醇洗涤，经45±5℃真空干燥8h，得灰白色固体，实验结果如表7所示。
表7：乙酸钠用量的筛选
结论：通过以上实验结果可以看出，分别采用1.0eq、1.2eq、1.4eq、1.7eq、2.0eq的无水乙酸钠时，反应液pH均为5-6，所得产品均没有杂质3,4-二羟基苯甲醛的生成，且产品纯度与收率均相差不大。综上所述，当无水乙酸钠的用量在1.0-2.0eq的范围内都可以，优选1.0eq。
实施例2-3：纯化水用量的筛选
对纯化水用量的筛选，具体实施例2-3的实验设计和结果见表8。
具体操作如下：室温下(30℃)向250mL双口瓶中依次加入10g QUB08、55.4g(7ml/g，70ml)甲醇，搅拌使固体溶解完全，投料结束。反应液加入0.1g活性炭，搅拌30min后过滤，保留滤液。向500mL三口瓶中依次加入3.3g无水乙酸钠、不同用量纯化水(5、10、15、20、25mL/g)，机械搅拌至溶清。向三口瓶中缓慢滴加上述滤液，于1h滴加完，检测反应液pH＝5-6。反应液在25±5℃下保温搅拌4h，析晶结束。过滤，滤饼分别用10g纯化水、10g甲醇洗涤，经45±5℃真空干燥8h，得灰白色固体，实验结果如表8所示。
表8：纯化水用量的筛选
结论：通过以上实验结果可以看出，分别采用5、10、15、20、25mL/g纯化水时，反应液pH均为5-6，产品纯度相差不大，且所得产品均没有杂质3,4-二羟基苯甲醛的生成。当纯化水用量为5mL/g时，QUB氯离子含量超标；当纯化水用量为20、25mL/g时，产率较低。综上所述，当纯化水的量在10-15mL/g的范围内时均可行，结合工业生产成本与溶剂体积考虑，优选10mL/g。
实施例2-4：甲醇用量的筛选
对甲醇用量的筛选，具体实施例2-4的实验设计和结果见表9。
具体操作如下：室温下(30℃)向250mL双口瓶中依次加入10g QUB08、不同用量甲醇(5、7、9、11、15mL/g)，搅拌使固体溶解完全，投料结束。反应液加入0.1g活性炭，搅拌30min后过滤，保留滤液。向500mL三口瓶中依次加入3.3g无水乙酸钠、150mL纯化水，机械搅拌至溶清。向三口瓶中缓慢滴加上述滤液，于1h滴加完，检测反应液pH＝5-6。反应液在25±5℃下保温搅拌4h，析晶结束。过滤，滤饼分别用10g纯化水、10g甲醇洗涤，经45±5℃真空干燥8h，得灰白色固体，实验结果如表9所示。
表9：甲醇用量的筛选
结论：通过以上实验结果可以看出，分别采用5、7、9、11、15mL/g纯化水时，反应液pH均为5-6，产品纯度相差不大，且所得产品均没有杂质3,4-二羟基苯甲醛的生成。当甲醇用量为5mL/g时，产率较低；当甲醇用量为9、11、15mL/g时，QUB氯离子含量较高。综上所述，当甲醇用量为5-7mL/g时各项参数较好，优选7mL/g。
实施例2-5：反应温度的筛选
对反应温度的筛选，具体实施例2-5的实验设计和结果见表10。
具体操作如下：室温下(30℃)向250mL双口瓶中依次加入10g QUB08、55.4g(7ml/g，70ml)甲醇，搅拌使固体溶解完全，投料结束。反应液加入0.1g活性炭，搅拌30min后过滤，保留滤液。向500mL三口瓶中依次加入3.3g无水乙酸钠、150mL纯化水，机械搅拌至溶清。将三口瓶分别置于于0℃、10℃、20℃、30℃、40℃下，向三口瓶中缓慢滴加上述滤液，于1h滴加完，检测反应液pH＝5-6。反应液保温搅拌4h，析晶结束。过滤，滤饼分别用10g纯化水、10g甲醇洗涤，经45±5℃真空干燥8h，得灰白色固体，实验结果如表10所示。
表10：反应温度的筛选
结论：通过以上实验结果可以看出，反应温度分别采用0、10、20、30、40℃时，反应液pH均为5-6，产品纯度相差不大，且所得产品均没有杂质3,4-二羟基苯甲醛的生成。当反应温度为0℃时，QUB氯离子含量超标；当反应温度为10-40℃时，QUB氯离子含量符合标准。综上所述，反应温度为10-40℃均可，优选20-30℃。
实施例2-6：滴加时间的筛选
对滴加时间的筛选，具体实施例2-6的实验设计和结果见表11。
具体操作如下：室温下(30℃)向250mL双口瓶中依次加入10g QUB08、55.4g(7ml/g，70ml)甲醇，搅拌使固体溶解完全，投料结束。反应液加入0.1g活性炭，搅拌30min后过滤，保留滤液。向500mL三口瓶中依次加入3.3g无水乙酸钠、150mL纯化水，机械搅拌至溶清。向三口瓶中缓慢滴加上述滤液，滤液分别于10min、20min、30min、1h、2h滴加完，检测反应液pH＝5-6。反应液在25±5℃下保温搅拌4h，析晶结束。过滤，滤饼分别用10g纯化水、10g甲醇洗涤，经45±5℃真空干燥8h，得灰白色固体，实验结果如表8所示。
表11：滴加时间的筛选
结论：通过以上实验结果可以看出，滴加时间分别采用10min、20min、30min、1h、2h时，反应液pH均为5-6，产品纯度相差不大，且所得产品均没有杂质3,4-二羟基苯甲醛的生成。当滴加时间为2h时，所得QUB粒径偏大，因此，滴加时间为10min-1h较好，即滴加速度大约为1mL/min-7mL/min。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。
Claims (6)
1.一种式QUB化合物的制备方法，包括，
式QUB08化合物在溶剂中与弱碱反应，生成式QUB化合物；
其中，所述反应的反应溶液pH值为5-6；
所述溶剂选自甲醇，所述溶剂的体积用量与式QUB08化合物的质量比为5mL/g-7mL/g；
所述弱碱为弱碱的水溶液，所述水的体积用量与式QUB08化合物的质量比为10mL/g-25mL/g；所述弱碱为乙酸钠；
所述反应的反应温度为10℃-40℃。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述水的体积用量与式QUB08化合物的质量比为10mL/g-15mL/g。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述弱碱与式QUB08化合物的摩尔比为1:1-5:1。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述弱碱与式QUB08化合物的摩尔比为1:1-2:1。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述QUB08化合物是溶解于所述溶剂，然后加入至弱碱水溶液中。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述加入的速度为0.6mL/min-7.0mL/min。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010118851.1A CN113307741B (zh) | 2020-02-26 | 2020-02-26 | 一种屈昔多巴的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010118851.1A CN113307741B (zh) | 2020-02-26 | 2020-02-26 | 一种屈昔多巴的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN113307741A CN113307741A (zh) | 2021-08-27 |
| CN113307741B true CN113307741B (zh) | 2024-05-14 |
Family
ID=77370116
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202010118851.1A Active CN113307741B (zh) | 2020-02-26 | 2020-02-26 | 一种屈昔多巴的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN113307741B (zh) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6422849A (en) * | 1987-07-16 | 1989-01-25 | Sumitomo Pharma | Purification of 3-(3,4-dihydroxyphenyl)serine |
| JP2005204644A (ja) * | 2004-01-20 | 2005-08-04 | Miat Spa | （−）−（２ｓ，３ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸誘導体の製法 |
| CN103086906A (zh) * | 2011-11-03 | 2013-05-08 | 重庆圣华曦药业股份有限公司 | 屈昔多巴的晶型及其制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9920342B2 (en) * | 2016-05-17 | 2018-03-20 | Divi's Laboratories Limited | Process for the preparation of Droxidopa |
-
2020
- 2020-02-26 CN CN202010118851.1A patent/CN113307741B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6422849A (en) * | 1987-07-16 | 1989-01-25 | Sumitomo Pharma | Purification of 3-(3,4-dihydroxyphenyl)serine |
| JP2005204644A (ja) * | 2004-01-20 | 2005-08-04 | Miat Spa | （−）−（２ｓ，３ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸誘導体の製法 |
| CN103086906A (zh) * | 2011-11-03 | 2013-05-08 | 重庆圣华曦药业股份有限公司 | 屈昔多巴的晶型及其制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 屈昔多巴的合成;李鸿波;王立平;梁伍;陈凯;刘浪;;合成化学;18(01);第124-127页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN113307741A (zh) | 2021-08-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4254053A (en) | Process for manufacturing D camphorate of L carnitinamide and D camphorate of D carnitinamide | |
| JP2012519677A (ja) | シナカルセト及びその塩の製造方法、並びに該方法に使用する中間体 | |
| CZ295098A3 (cs) | Nová asymetrická syntéza R-alfa-propylpiperonylaminu a jeho analogů | |
| CN111170878B (zh) | 一种制备d-型或l-型叔亮氨酸的方法 | |
| CN113307741B (zh) | 一种屈昔多巴的制备方法 | |
| CN111039852A (zh) | N-乙基吡啶甲胺盐酸盐晶体、制备工艺及其在制备托品酰胺中的应用 | |
| CN114516866B (zh) | 一种手性4-烷基-吡咯-3-甲酸类化合物的制备方法 | |
| EA022300B1 (ru) | Разделение энантиомеров 2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазина с использованием винной кислоты | |
| US11149003B2 (en) | Resolution of racemic beta-aminosulfone compounds | |
| CN101973909A (zh) | 一种米屈肼的制备方法 | |
| CN112830879A (zh) | 一种盐酸西那卡塞的制备方法 | |
| CN114181117A (zh) | 一种帕拉米韦中间体的制备方法 | |
| CN110759933A (zh) | 一种头孢地尼杂质g的制备方法 | |
| EP2805936A1 (en) | Process for preparing levomilnacipran HCL | |
| CN112375031B (zh) | 一种西尼地平的制备方法 | |
| CN110835319B (zh) | 一种贝那普利中间体和贝那普利盐酸盐的合成方法 | |
| US3988320A (en) | Single stage resolution/racemization of α-amino-ε-caprolactam | |
| EP1341762A1 (en) | Process for resolving racemic mixtures of piperidine derivatives | |
| CN112608286B (zh) | 一种高纯度普拉克索的制备方法 | |
| CN115181093B (zh) | Sunvozertinib中间体的制备方法 | |
| CN113816917B (zh) | 一种维贝格龙中间体的制备方法 | |
| EP1489066B1 (en) | Process for production of optically active carboxylic acid | |
| CN101506146B (zh) | 3-氨基-5-氟-4-二烷氧基戊酸酯的制备方法 | |
| JP4873207B2 (ja) | 光学活性カルボン酸クロリドの精製方法 | |
| EP1142864A1 (en) | Process for producing l-erythro-(1r,2s)-2-amino-1-phenylpropan-1-ol |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB02 | Change of applicant information | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: Room 103, building 21, No. 368, middle Zhen'an Road, Chang'an Town, Dongguan City, Guangdong Province 523871 Applicant after: Dongguan dongyangguang generic research and Development Co.,Ltd. Applicant after: Guangdong Dongyangguang Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: Room 103, building 21, No. 368, middle Zhen'an Road, Chang'an Town, Dongguan City, Guangdong Province 523871 Applicant before: Dongguan dongyangguang generic research and Development Co.,Ltd. Applicant before: SUNSHINE LAKE PHARMA Co.,Ltd. |
|
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |