EA022300B1 - Разделение энантиомеров 2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазина с использованием винной кислоты - Google Patents
Разделение энантиомеров 2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазина с использованием винной кислоты Download PDFInfo
- Publication number
- EA022300B1 EA022300B1 EA201300650A EA201300650A EA022300B1 EA 022300 B1 EA022300 B1 EA 022300B1 EA 201300650 A EA201300650 A EA 201300650A EA 201300650 A EA201300650 A EA 201300650A EA 022300 B1 EA022300 B1 EA 022300B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- stage
- triazine
- dihydro
- amino
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
- C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
- C07D251/10—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B57/00—Separation of optically-active compounds
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к новому способу разделения энантиомеров 2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазина, включающему винную кислоту.
Description
Настоящее изобретение относится к новому способу разделения энантиомеров 2-амино-3,6дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазина с участием винной кислоты.
Уровень техники
В уровне техники было показано, что дигидро-1,3,5-триазины полезны при лечении патологий, связанных с инсулинорезистентностью, в частности диабета типа II (см. АО 2001/055122).
Известно, что биологическая активность энантиомеров рацемических соединений может значительно различаться от одного энантиомера к другому. В результате, обычно имеется один энантиомер, который имеет более выраженную активность, что делает его более предпочтительным в качестве действующего вещества лекарственного средства.
Применение такого энантиомера вместо рацемата влечет за собой ряд преимуществ. А именно, более высокая активность идентифицированного энантиомера позволяет уменьшить дозировку активного агента в лекарственном средстве. В свою очередь, более низкая дозировка позволяет уменьшить нежелательные побочные эффекты. Таким образом, желательно, чтобы активный агент состоял только из чистого энантиомера, обладающего наиболее сильно выраженным желательным биологическим действием.
Существует множество способов разделения рацемических смесей на два чистых энантиомера. Для дополнительной информации в этом отношении можно обратиться, в частности, к книге СЫго1есЬио1оду, К.А. §йе1бои (1993), изданной Эеккет.
Примеры таких способов, которые можно упомянуть, включают в себя разделение, основанное на различии физических свойств;
разделение, основанное на использовании биотехнологических методов (целых клеток, ферментов и
т.д.);
разделение, основанное на использовании хроматографических методов;
разделение, основанное на образовании диастереомеров (соли, добавление хирального центра).
Известно, что некоторые методы, описанные на сегодняшний день, дают возможность разделить два энантиомера дигидро-1,3,5-триазинов. Эти энантиомеры разделяют, например, путем получения диастереомерных солей (АО 2004/089917), кристаллизацией, регулируемой размером частиц (РСТ/ЕР 2009/059769), и избирательной кристаллизацией (РСТ/ЕР 2010/054037).
Описанный в уровне техники способ, включающий получение диастереомерных солей, ограничивается определенными хиральными реагентами. В частности, в таком способе требуется селективная кристаллизация нужной диастереомерной соли с последующим извлечением ее из среды, и это можно осуществить не со всеми хиральными реагентами. Наиболее эффективные хиральные реагенты, используемые в таком способе, такие как ди-О,О'-п-толуил-Ь-винная кислота, являются достаточно дорогостоящими и не столь легкодоступны, как винная кислота. Кроме того, исходным материалом для такого способа является производное триазина в виде свободного основания, и так как обычно способы получения приводят к гидрохлоридам производных триазина, такой способ обязательно предполагает стадию превращения соответствующего гидрохлорида в свободное производное триазина.
В данном контексте заявитель неожиданного обнаружил новый способ разделения энантиомеров производных триазина путем получения диастереомерной соли, включающий использование винной кислоты в качестве хирального реагента. Такой способ дает возможность разделять энантиомеры с более высоким выходом, с меньшим содержанием примесей и меньшими затратами, чем известный из уровня техники способ. Основные недостатки способа из уровня техники фактически полностью преодолеваются за счет возможности осуществления способа непосредственно из соли триазина и за счет неожиданной кристаллизации нужной соли дигидро-1,3,5-триазина.
Описание изобретения
Способ по настоящему изобретению включает стадию разделения энантиомеров 2-амино-3,6дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазина. Как известно, производные триазина формулы (I) ?2 Н ?4
Υ У 3 к Ή (ΐ) в которых по меньшей мере один из К!, К2, К3 и К4 представляет собой атом водорода, могут быть представлены в виде таутомерной формы. Ниже приводится пример таутомерного равновесия для случая, когда К4 = Н.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения соединение триазина находится в форме
- 1 022300 соли, в частности в форме гидрохлорида.
Целью способа по настоящему изобретению является следующее: из смеси двух энантиомеров производного триазина или его соли выделить оба энантиомера так, чтобы отделить один энантиомер производного триазина или его соль.
Исходным материалом для способа по изобретению является смесь двух энантиомеров гидрохлорида 2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазина. Предпочтительно исходным материалом является рацемическая смесь двух энантиомеров гидрохлорида 2-амино-3,6-дигидро-4диметиламино-6-метил-1,3,5-триазина. Рацемический гидрохлорид дигидро-1,3,5-триазина может быть синтезирован согласно уже описанным способам, исходя, например, из метформина. В международных патентных заявках νθ 2001/055122, \νϋ 2009/095159 и \νϋ 2009/141040 раскрываются способы получения рацемического дигидро-1,3,5-триазина.
Способ по настоящему изобретению может включать предварительную стадию, заключающуюся в получении гидрохлорида рацемического дигидро-1,3,5-триазина, например, согласно одной из методик, описанных в одной из процитированных выше заявок.
Способ по изобретению включает следующие стадии:
стадия 1: получение диастереомерного тартрата 2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил1,3,5-триазина с одним из энантиомеров винной кислоты;
стадия 2: разделение двух диастереомеров тартрата;
стадия 3: превращение по меньшей мере одного выделенного диастереоизомера тартрата в другую соль и стадия 4: извлечение соли триазина, полученной на стадии 3.
Стадия 1.
Стадия 1 представляет собой получение диастереомерного тартрата 2-амино-3,6-дигидро-4диметиламино-6-метил-1,3,5-триазина с одним из энантиомеров винной кислоты.
Получение тартрата 2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазина осуществляют путем взаимодействия гидрохлорида 2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазина с одним из энантиомеров винной кислоты (2,3-дигидроксибутандиовой кислоты). Индивидуальный энантиомер винной кислоты может быть выбран из Ь-(+)-винной кислоты и Э-(-)-винной кислоты и предпочтительно является Ь-(+)-винной кислотой. Природной формой винной кислоты является Ь-(+)-винная кислота. Ее зеркально отраженную (энантиомерную) форму - Э-(-)-винную кислоту - можно получить искусственно.
Предпочтительно в реакционной среде присутствует основание. Для осуществления этой реакции можно использовать два различных варианта.
В первом варианте гидрохлорид 2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазина вводят в реакцию с энантиомером винной кислоты, и в реакционной среде присутствует основание для захвата образующейся в ходе реакции кислоты (НХ), например НС1. Из оснований, которые можно использовать для захвата высвобождаемой кислоты, можно назвать алкиламины, такие как триэтиламин и диэтиламин, и аминоспирты, такие как этаноламин, диэтаноламин и триэтаноламин. В предпочтительном варианте основанием является триэтиламин. В особенно предпочтительном варианте основанием является триэтиламин, а солью производного триазина является гидрохлорид; в таких условиях протеканию реакции благоприятствует растворимость гидрохлорида триэтиламина в реакционной среде.
Во втором варианте гидрохлорид 2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазина сначала вводят в реакцию с основанием, чтобы высвободить соответствующее производное триазина в виде свободного основания, а затем его вводят в реакцию с энантиомером винной кислоты. Согласно такому варианту образовавшуюся соль, например №С1. необходимо извлечь из реакционной среды, например, фильтрацией. Предпочтительно это сделать до взаимодействия с винной кислотой. Из оснований, которые можно использовать для высвобождения производного триазина в виде свободного основания, можно назвать гидроксид натрия и метоксид натрия.
Стадию 1 можно осуществлять в чистом виде или в растворителе. Предпочтительно ее осуществляют в растворителе. Растворитель на стадии 1 может быть выбран из С1-С4 спиртов, воды и их смесей. Предпочтительно растворитель выбирают из метанола, этанола, изопропанола и их смесей. В частности, растворителем может быть метанол.
Стадию 1 предпочтительно осуществляют при атмосферном давлении и при температуре в интервале от 20°С до температуры кипения растворителя или смеси растворителей, например при 80°С. В конкретном варианте воплощения, когда добавляют основание, температуру среды поддерживают ниже 30°С, а затем реакционную смесь нагревают до кипения, и во время постепенного снижения температуры происходит кристаллизация, как правило, включающая в себя по меньшей мере две стадии плато, например при 50-60°С и 5-10°С.
Стадия 1 предпочтительно приводит к кристаллизации нужного диастереомера тартрата производного триазина. Экспериментальные условия на стадии 1 можно подобрать для контроля за кристаллизацией. В частности, можно подобрать экспериментальные условия, благоприятствующие кристаллизации одного из диастереомеров тартрата. Другой диастереомер остается, например, растворенным в реакци- 2 022300 онной среде.
Может потребоваться внесение в реакционную среду затравки кристаллов нужного продукта, что является традиционным в данной области техники, если процесс кристаллизации не происходит спонтанно.
Стадия 2.
Стадия 2 представляет собой стадию разделения двух диастереомеров соли винной кислоты. Стадия 2 соответствует, в частности, извлечению нужного дистереоизомера тратрата производного триазина.
Стадия 2 соответствует, в частности, извлечению кристаллов, образовавшихся на стадии 1. Более конкретно, выделенное кристаллическое вещество можно извлечь фильтрацией, например, с использованием динамического фильтра-влагоотделителя, или центрифугированием.
Типичный молярный выход в последовательном процессе, включающем стадии 1 и 2, находится в интервале 40-45%.
После извлечения диастереомера можно повторно обработать смесь другим энантиомером винной кислоты. Такое воплощение может позволить выделить второй энантиомер производного триазина.
В одном варианте для того, чтобы повысить выход в последовательном процессе, включающем стадии 1 и 2, его выполняют η раз подряд. Величина η равна целому числу от 1 до 10 (включая крайние точки). В таком воплощении исходная реакционная смесь (п+1)-й обработки представляет собой смесь, оставшуюся после η-го извлечения кристаллического вещества, в частности η-й фильтрации.
Стадия 3.
Стадия 3 представляет собой превращение по меньшей мере одного выделенного диастереомера тартрата в другую соль.
Превращение тартрата в другую соль, в частности в гидрохлорид, обычно осуществляется путем взаимодействия тартрата, полученного на стадии 1 и выделенного на стадии 2, с соответствующей кислотой, в частности с хлороводородной кислотой. Кислота может находиться в твердой, жидкой и/или газообразной формах. В частности, соль, которую получают на стадии 3, выбирают так, чтобы она была не растворима в реакционной смеси и, таким образом, чтобы извлечение на стадии 4 было более легким.
Соль НХ, образовавшаяся на стадии 3, не обязательно является гидрохлоридом.
Стадию 3 можно осуществлять без растворителя или в растворителе, предпочтительно ее выполняют в растворителе.
Предпочтительно растворитель на стадии 3 выбирают из растворителей, смешивающихся с водой, таких как спирты, кетоны, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ) и метилтетрагидрофуран, вода и их смеси.
В одном воплощении растворитель выбирают из С1-С4 спиртов и их смесей. Предпочтительно растворитель выбирают из метанола, этанола, изопропанола и их смесей. Более предпочтительно растворителем является изопропанол или этанол, в частности этанол.
В другом воплощении растворителем является кетон, предпочтительно выбранный из ацетона, 2бутанона, 2-пентанона, 3-пентанона и их смесей. В частности, растворителем может быть ацетон.
Стадию 3 предпочтительно осуществляют при атмосферном давлении и температуре ниже 30°С, предпочтительно ниже 25°С, в частности для минимизации образования побочных продуктов.
Типичное значение молярного выхода на однократно осуществленной стадии 3 находится в диапазоне 50-55%.
Стадия 3 предпочтительно приводит к кристаллизации нужной соли производного триазина. Экспериментальные условия на стадии 3 можно подобрать для контроля за кристаллизацией. В частности, можно подобрать экспериментальные условия, благоприятствующие кристаллизации целевой соли. Другие компоненты реакционной смеси остаются, например, растворенными в реакционной среде.
Стадия 4.
Стадия 4 представляет собой извлечение соли производного триазина, полученной на стадии 3, предпочтительно в виде кристаллического вещества. В частности, выделенное кристаллическое вещество можно извлекать фильтрацией, например с использованием динамического фильтра-влагоотделителя, или центрифугированием.
Способ по изобретению также может включать по меньшей мере одну стадию очистки выделенного диастереоизомерного тартрата производного триазина. В частности, такая стадия очистки может иметь место между стадией 2 и стадией 3 этого способа. В частности, такую дополнительную стадию очистки можно осуществить путем перекристаллизации в подходящем растворителе или смеси растворителей или путем промывки подходящим растворителем. В предпочтительном воплощении такая стадия очистки способствует получению диастереомера заданной чистоты.
Способ по изобретению также может включать по меньшей мере одну стадию очистки выделенной соли производного триазина, например гидрохлорида. В частности, такая стадия очистки может иметь место после стадии 3 способа. Например, такую дополнительную стадию очистки можно выполнять путем перекристаллизации в подходящем растворителе или смеси растворителей или путем промывки подходящим растворителем.
Способ по настоящему изобретению можно осуществлять периодически или непрерывно. Такой
- 3 022300 способ может включать повторное использование или повторную обработку избытка реагентов и промежуточных продуктов с каждой осуществляемой стадии. Например, маточные жидкости от фильтрации на стадии 2 можно дополнительно обрабатывать для повышения выхода на стадии 2. Аналогичным образом, маточные жидкости на стадии 3 можно обрабатывать для извлечения непрореагировавшего тартрата. Как правило, можно извлечь примерно 25-30% тартрата производного триазина, в частности соединения (+)-2 -амино-3,6-дигидро -4 -диметиламино -6 -метил-1,3,5 -триазин-винная кислота.
Процентные величины в настоящем описании соответствуют молярным процентам, если не указано иное.
Другие аспекты и преимущества настоящего изобретения будут раскрыты в нижеизложенных примерах, которые следует рассматривать как иллюстрацию изобретения, а не как ограничение его объема.
Приложенный чертеж иллюстрирует конкретное воплощение способа, в котором представлены определенные энантиомеры винной кислоты и производное триазина.
Примеры
Пример 1. Синтез и выделение гидрохлорида (+)-2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил1,3,5-триазина способом по настоящему изобретению.
Предварительная стадия. Синтез рацемического гидрохлорида 2-амино-3,6-дигидро-4диметиламино -6 -метил-1,3,5 -триазина
I I
ЛЛ1 2 НС1 ΗΑ%00-Η= иэобутанол '' Г'^У нС!
ΝΗ ΝΗ + I ργ3Α * ΗΝ^ΝΗ
Гидрохлорид метформина суспендируют в 4 об. изобутанола. Добавляют диэтилацеталь ацетальдегида (1,2 экв.) и паратолуолсульфоновую кислоту (РТ8А) (0,05 экв.), полученную суспензию кипятят с обратным холодильником до тех пор, пока не получают прозрачный раствор. Затем 2 об. растворителя удаляют перегонкой и полученную суспензию охлаждают до 20°С. Образовавшееся кристаллическое вещество выделяют на фильтре-влагоотделителе и промывают изобутанолом (0,55 об.). Сушка не является обязательной - влажный продукт можно использовать непосредственно на следующей стадии.
Диэтилацеталь ацетальдегида можно заменить 2,4,6-триметил-1,3,5-триоксаном (паральдегидом).
Стадии 1 и 2. Получение диастереомерной соли и выделение нужного диастереомера I [_-(+)-винная кислота у { К+)-тартрат
---► ΗΝ„ ΝΗ ' ' г г метанол/триэтиламин у
Рацемический гидрохлорид 2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазина, увлажненный изобутанолом (полученный как сырой продукт на предварительной стадии без сушки), и Ь-(+)винную кислоту (1 экв.) растворяют в 2,2 об. метанола при 20-40°С. Полученный прозрачный раствор фильтруют и затем добавляют 1 экв. триэтиламина (ТЕА), поддерживая в то же время температуру ниже 30°С. Суспензию нагревают до температуры кипения, перемешивают при этой температуре в течение 10 мин и затем охлаждают до 55°С. Температуру поддерживают на уровне 55°С в течение 2 ч и затем суспензию охлаждают до 5-10°С. После перемешивания еще в течение 2 ч при 5-10°С белое кристаллическое вещество отделяют на фильтре-влагоотделителе, промывают метанолом (2 х 0,5 об.) и сушат в вакууме при 50°С. Выход после сушки обычно находится в диапазоне 40-45%.
Стадии 3 и 4. Превращение выделенного диастереомера тартрата в гидрохлорид и извлечение соли
Тартрат (+)-2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазина суспендируют в 2 об. этанола и в вакууме («50 кПа («500 мбар)) добавляют 1,02 экв. газообразного НС1. Суспензию нагревают до температуры кипения при атмосферном давлении (Ν2) и 5% растворителя удаляют перегонкой. За последующей фильтрацией прозрачного бесцветного раствора во второй реактор следует кристаллизация охлаждением. Температуру снижают до 2°С. Полученную суспензию перемешивают при 2°С в течение 3 ч и затем белое кристаллическое вещество извлекают с помощью горизонтальной центрифуги. Кристаллическое вещество на фильтре промывают этанолом и сушат в вакууме при 40°С. Типичный выход составляет 50-55%, и маточные жидкости можно использовать для извлечения примерно 25-30% тартрата (+)-2 -амино-3,6-дигидро -4 -диметиламино -6 -метил-1,3,5 -триазина.
Пример 2. Изменение растворителя на стадиях 3 и 4.
Стадии 3 и 4. Превращение выделенного диастереомера тартрата в гидрохлорид и извлечение соли
- 4 022300
Тартрат (+)-2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазина, полученный на стадиях 1 и 2 примера 1, суспендируют в 1 об. ацетона (в расчете на общее количество тартрата (+)-2-амино-3,6дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазина) при 20°С. К полученной суспензии добавляют 1,01 экв. 37% соляной кислоты. Суспензию нагревают до температуры кипения при атмосферном давлении (Ν2) и добавляют воду до тех пор, пока не получают прозрачный раствор. Добавляют 1,5 об. ацетона при температуре кипения. Соединение начинает кристаллизоваться, и полученную суспензию выдерживают при температуре кипения в течение 2 ч, затем кристаллизуют охлаждением до 0°С. Полученную суспензию перемешивают при 0°С в течение 3 ч и белое кристаллическое вещество отделяют центрифугированием. Кристаллическое вещество на фильтре промывают изопропанолом и сушат в вакууме при 40°С в сушильном шкафу.
Claims (8)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ разделения энантиомеров 2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазина, включающий следующие стадии:стадия 1, на которой получают соль диастереомерного тартрата 2-амино-3,6-дигидро-4диметиламино-6-метил-1,3,5-триазина посредством реакции гидрохлорида 2-амино-3,6-дигидро-4диметиламино-6-метил-1,3,5-триазина с одним из энантиомеров винной кислоты;стадия 2, на которой разделяют два диастереомера тартрата;стадия 3, на которой по меньшей мере один выделенный дастереоизомер тартрата превращают в другую соль, и стадия 4, на которой извлекают соль триазина, полученную на стадии 3.
- 2. Способ по п.1, в котором в реакционной среде присутствует основание.
- 3. Способ по п.2, в котором основанием является триэтиламин.
- 4. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором стадию 1 осуществляют путем взаимодействия гидрохлорида 2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазина с Ь-(+)-винной кислотой.
- 5. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором стадию 1 осуществляют в растворителе и растворителем на стадии 1 предпочтительно является метанол.
- 6. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором стадию 2 осуществляют путем фильтрации или центрифугирования.
- 7. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором стадию 3 осуществляют в растворителе и растворителем на стадии 3 предпочтительно является этанол.
- 8. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором стадию 3 осуществляют в растворителе и растворителем на стадии 3 является ацетон.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP10306327 | 2010-12-01 | ||
PCT/EP2011/071347 WO2012072663A1 (en) | 2010-12-01 | 2011-11-30 | Separation of triazine derivatives enantiomers using tartaric acid |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA201300650A1 EA201300650A1 (ru) | 2013-11-29 |
EA022300B1 true EA022300B1 (ru) | 2015-12-30 |
Family
ID=45047827
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201300650A EA022300B1 (ru) | 2010-12-01 | 2011-11-30 | Разделение энантиомеров 2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазина с использованием винной кислоты |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8742103B2 (ru) |
EP (1) | EP2646422B1 (ru) |
JP (1) | JP5758010B2 (ru) |
KR (1) | KR101530924B1 (ru) |
CN (1) | CN103228635B (ru) |
AU (1) | AU2011334992B2 (ru) |
BR (1) | BR112013010115B1 (ru) |
CA (1) | CA2816357C (ru) |
CY (1) | CY1117407T1 (ru) |
DK (1) | DK2646422T3 (ru) |
EA (1) | EA022300B1 (ru) |
ES (1) | ES2548038T3 (ru) |
HR (1) | HRP20151022T1 (ru) |
HU (1) | HUE026090T2 (ru) |
IL (1) | IL226053A (ru) |
ME (1) | ME02208B (ru) |
MX (1) | MX345822B (ru) |
PL (1) | PL2646422T3 (ru) |
PT (1) | PT2646422E (ru) |
RS (1) | RS54397B1 (ru) |
SI (1) | SI2646422T1 (ru) |
SM (1) | SMT201500230B (ru) |
TW (1) | TWI428311B (ru) |
WO (1) | WO2012072663A1 (ru) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20200102982A (ko) | 2017-10-02 | 2020-09-01 | 폭셀 | 보존된 박출률을 갖는 심부전의 치료 방법 |
TW202015696A (zh) | 2018-06-06 | 2020-05-01 | 瑞士商梅萬特科學公司 | 治療患有慢性腎臟病之糖尿病患者之方法 |
JP7266616B2 (ja) | 2018-06-14 | 2023-04-28 | ポクセル | 糖尿病の治療において使用するためのトリアジン誘導体を含むフィルムコーティング錠剤 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004089917A2 (en) * | 2003-04-10 | 2004-10-21 | Merck Patent Gmbh | Process for resolving 2,4-diamino-3,6-dihydro-1,3,5-triazines, useful for the treatment of disorders associated with insulin resistance syndrome |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2804113B1 (fr) * | 2000-01-26 | 2004-06-18 | Lipha | Derives animes de dihydro-1,3,5-triazine et leurs applications en therapeutique |
US7458318B2 (en) | 2006-02-01 | 2008-12-02 | Speedline Technologies, Inc. | Off-axis illumination assembly and method |
DE102008007314A1 (de) | 2008-02-02 | 2009-08-06 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 3,6-Dihydro-1,3,5-triazinderivaten |
PL2300444T3 (pl) | 2008-05-23 | 2016-08-31 | Poxel Sas | Sposób syntezy pochodnych 3,6-dihydro-1,3,5-triazyny |
-
2011
- 2011-11-30 AU AU2011334992A patent/AU2011334992B2/en active Active
- 2011-11-30 JP JP2013541326A patent/JP5758010B2/ja active Active
- 2011-11-30 US US13/990,924 patent/US8742103B2/en active Active
- 2011-11-30 EA EA201300650A patent/EA022300B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-11-30 PT PT117885129T patent/PT2646422E/pt unknown
- 2011-11-30 DK DK11788512.9T patent/DK2646422T3/en active
- 2011-11-30 CA CA 2816357 patent/CA2816357C/en active Active
- 2011-11-30 MX MX2013006017A patent/MX345822B/es active IP Right Grant
- 2011-11-30 ES ES11788512.9T patent/ES2548038T3/es active Active
- 2011-11-30 KR KR1020137017212A patent/KR101530924B1/ko active IP Right Grant
- 2011-11-30 RS RS20150615A patent/RS54397B1/en unknown
- 2011-11-30 WO PCT/EP2011/071347 patent/WO2012072663A1/en active Application Filing
- 2011-11-30 HU HUE11788512A patent/HUE026090T2/en unknown
- 2011-11-30 CN CN201180056898.9A patent/CN103228635B/zh active Active
- 2011-11-30 BR BR112013010115-6A patent/BR112013010115B1/pt active IP Right Grant
- 2011-11-30 SI SI201130606T patent/SI2646422T1/sl unknown
- 2011-11-30 PL PL11788512T patent/PL2646422T3/pl unknown
- 2011-11-30 TW TW100144035A patent/TWI428311B/zh active
- 2011-11-30 ME MEP-2015-154A patent/ME02208B/me unknown
- 2011-11-30 EP EP11788512.9A patent/EP2646422B1/en active Active
-
2013
- 2013-04-29 IL IL226053A patent/IL226053A/en active IP Right Grant
-
2015
- 2015-09-18 CY CY20151100823T patent/CY1117407T1/el unknown
- 2015-09-25 SM SM201500230T patent/SMT201500230B/xx unknown
- 2015-09-28 HR HRP20151022TT patent/HRP20151022T1/hr unknown
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004089917A2 (en) * | 2003-04-10 | 2004-10-21 | Merck Patent Gmbh | Process for resolving 2,4-diamino-3,6-dihydro-1,3,5-triazines, useful for the treatment of disorders associated with insulin resistance syndrome |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
JACQUES J. ET AL.: "ENANTIOMERS, RACEMATES, AND RESOLUTIONS, PASSAGE", 1 January 1981 (1981-01-01), ENANTIOMERS, RACEMATES, AND RESOLUTIONS, MALABAR, KRIEGER, US, PAGE(S) 256, 259/260, XP002027010, page 259, paragraph 5.1.2; table 2 * |
SAOUSSEN WACHARINE-ANTAR ET AL.: "Resolution of Imeglimin-2,4-dichlorophenylacetate Methanol Solvate by Preferential Crystallization", ORGANIC PROCESS RESEARCH & DEVELOPMENT, vol. 14, no. 6, 19 November 2010 (2010-11-19), pages 1358-1363, XP55018259, ISSN: 1083-6160, DOI: 10.1021/op100173r page 1358 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN105814020B (zh) | 用于大规模生产1‑[(2‑溴苯基)磺酰基]‑5‑甲氧基‑3‑[(4‑甲基‑1‑哌嗪基)甲基]‑1h‑吲哚二甲磺酸盐一水合物的方法 | |
US9499507B2 (en) | Method for preparing 5-amino-benzoyl-benzofuran derivatives | |
US8378106B2 (en) | Method for preparing argatroban monohydrate and a process for its synthesis | |
EA022300B1 (ru) | Разделение энантиомеров 2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазина с использованием винной кислоты | |
US8877941B2 (en) | Process for the resolution of medetomidine and recovery of the unwanted enantiomer | |
CN104876812B (zh) | 制备盐酸舍曲林中间体及杂质的方法 | |
US11091436B2 (en) | Process for the separation of optical isomers of racemic 3-alkylpiperidine-carboxylic acid ethyl esters | |
EP2643308A1 (en) | Process for the preparation of taurolidine and its intermediates thereof | |
CN107001250A (zh) | 一种制备奥当卡替中间体的方法 | |
WO2016157065A2 (en) | A process for preparation of dexmethylphenidate hydrochloride | |
EA011763B1 (ru) | Способы получения венлафаксина и формы i венлафаксина гидрохлорида | |
CN107417674B (zh) | 一种吡贝地尔的提纯方法 | |
KR20100063915A (ko) | 높은 광학적 순도의 s-(-)-암로디핀을 제조하는 방법 및 그 중간생성 화합물 | |
EP3031800B1 (en) | Process for the preparation of high purity miglustat | |
US20230348391A1 (en) | An improved process for the preparation of trigonelline or pharmaceutically acceptable salts thereof | |
JP2016222628A (ja) | デュロキセチン塩酸塩の製造方法 | |
CN116478103A (zh) | 一种拆分艾沙康唑中间体4的方法 | |
CN112898234A (zh) | 一种盐酸兰地洛尔中间体的制备方法 | |
EP2177221A1 (en) | Process for the preparation of substantially optically pure Repaglinide and precursors thereof | |
CZ2017299A3 (cs) | Způsob výroby vysoce čistých solí 1-(4-fluorbenzyl)-3-(4-isobutoxybenzyl)-1-(1-methylpiperidin-4-yl)močoviny | |
US20170217886A1 (en) | A Process for Preparation of Dexmethylphenidate Hydrochloride |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |