CZ2017299A3

CZ2017299A3 - Způsob výroby vysoce čistých solí 1-(4-fluorbenzyl)-3-(4-isobutoxybenzyl)-1-(1-methylpiperidin-4-yl)močoviny

Info

Publication number: CZ2017299A3
Application number: CZ2017-299A
Authority: CZ
Inventors: Ondřej Klecán; Petr Vinš; Kristýna Benediktová; Ondřej Dammer
Original assignee: Zentiva, K.S.
Priority date: 2017-05-26
Filing date: 2017-05-26
Publication date: 2018-05-02

Abstract

Řešení se týká způsobu výroby vysoce čistých solí pimavanserinu vzorce I, chemicky 1-(4-fluorbenzyl)-3-(4-isobutyxybenzyl)-1-(1-methylpiperidin-4-yl)močoviny, přičemž způsob zahrnuje následující kroky: a) naočkování směsi kyseliny vinné a vhodného organického rozpouštědla pimavanserin-hemitartrátem formy C; b) následné přidání roztoku pimavanserin-báze, s výhodou v roztoku vhodného organického rozpouštědla shodného z kroku a); c) izolace bezvodého pimavanserin-hemitartrátu formy C.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká zlepšeného způsobu výroby vysoce čistých solí pimavanserinu vzorce I, chemicky 1 -(4-fluorobenzyl)-3 -(4-isobutoxybenzyl)-1 -(1 -methylpiperidin-4-yl)močoviny.

Pimavanserin je inversním agonistou serotoninového 5-ΗΪ2Α receptorů a je v současné době ve formě tartrátu ve fázi III. klinického hodnocení pro léčbu psychóz u pacientů s Parkinsonovou chorobou a má potenciál být součástí terapie dalších psychotických stavů.

Dosavadní stav techniky

Pimavanserin, vzorec I se vyrábí podle patentových přihlášek W02004064738, W02006036874, W02006037043 z výchozího V-(4-fluorobenzyl)-l-methylpiperidin-4aminu, vzorce II reakcí s 1-isobutoxybenzyl izokyanátem, vzorce III poskytuje surový pimavanserin, vzorce I (Schéma 1).

III

Schéma 1

Uvedené patentové přihlášky také popisují syntézu V-(4-fluorobenzyl)-l-methylpiperidin-4aminuvzorce II reduktivní alkylací 4-fluorbenzylaminu vzorce IV s l-methylpiperidin-4onem vzorce V. Druhou komponentu pro syntézu pimavanserinu vzorce I, 4-isobutoxybenzyl izokyanát vzorce III lze dle uvedených patentů získat reakcí 4-isobutoxybenzylaminu vzorce VII, který lze připravit ve dvou stupních z 4-isobutoxybenzaldehydu vzorce VI, s fosgenem nebo jeho ekvivalenty. Další popsaná syntéza 4-isobutoxybenzyl izokyanátu vzorce III vychází z 2-(4-isobutoxyfenyl)octové kyseliny vzorce VIII, která reakcí s difenylfosforyl azidem (DPPA; diphenyl phosphorazidate) poskytne izokyanát vzorce III (Schéma 2).

IV v

II

1.NH₂0H

Vlil

Schéma 2

Popsané způsoby syntézy pimavanserinu mají ale řadu nevýhod. Mezi hlavní nevýhody patří použití 4-isobutoxybenzyl izokyanátu vzorce III, který je jako všechny látky tohoto typu toxický, nepříjemně páchnoucí a vysoce reaktivní. Další nevýhodou je to, že popsané způsoby jeho syntézy využívají buď vysoce toxický fosgen, nebo také vysoce toxický difenylfosforyl azid (DPPA), který je navíc jako všechny azidy potenciálně výbušný.

Pimavanserin vzorce I je možné získat ve formě báze, nebo solí s různými kyselinami, např. p-toluensulfonové, L-(+)-vinné, benzoové aj. Tyto soli mohou krystalovat v různých formách, bezvodé, nebo jako hydráty. Patenty (např. US7732615, WO2014085362 aj.) popisují přípravu různých forem solí kyseliny vinné, vycházející z přeměny hydrátované formy A, případně jiných forem, na stabilní krystalovou formu C pomocí dlouhodobého míchání v různých rozpouštědlech, většinou při zvýšené teplotě. Nevýhodou je zvýšená pracnost, navíc, při dlouhodobém vystavení vysokým teplotám, se zvyšuje riziko výskytu nečistot a tedy získání pimavanserinu v nižší čistotě. Překvapivě bylo zjištěno, že způsobem, který je předmětem tohoto vynálezu, je získán pimavanserin-hemitartrát formy C o vyšší čistotě, než způsoby, které byly doposud známy.

Podrobný popis vynálezu

Vynález se týká nového efektivního způsobu přípravy vysoce čistých solí pimavanserinu vzorce I, chemicky l-(4-fluorbenzyl)-3-(4-isobutoxybenzyl)-l-(l-methylpiperidin-4yl)močoviny. Tento způsob umožňuje přímé získávání bezvodého hemitartrátu Pimavanserinu ------τ „ θ' , Dimovanwrinii _ h;'u/p něho z iiné soli. která bvla připravena .1 např. z důvodu lepšího vyčištění látky. Rovněž byl vyvinut způsob pro získávání benzoátu

Pimavanserinu vzorce I-b, umožňující kontrolovat obsah vody ve výsledném produktu (Schéma 3).

Pimavanserin p-toíuenesulfonate

Na₂CO₃

H₂O

Pimavanserin hemitartrate (l-a)

Pimavanserin benzoateate monohydrate (l-b)

Schéma 3

Přípravu hemitartrátu formy C je možné provádět v organických rozpouštědlech nemísitelných, nebo částečně mísitelných s vodou, například ethery, ketony nebo estery, s výhodou estery kyseliny octové. Přípravu lze také provést ve 2-methyltetrahydrofuranu, naopak v ketonech vzniká řada rozkladných produktů. Do reaktoru je předloženo 0,5 ekvivalentu kyseliny vinné, organické rozpouštědlo a očka hemitartrátu formy C. K této suspensi je následně přidán roztok pimavanserinu - báze, získaný buďto přímým rozpuštěním volné báze v příslušném rozpouštědle, chemickou reakcí in-situ a/nebo uvolněním báze ze soli pomocí anorganické báze, s výhodou uhličitanu sodného. Tento roztok je následně odvodněn azeotropickou destilací, což umožňuje následné získání čistého bezvodého hemitartrátu formy C. V případě přípravy pimavanserinu - benzoátu toto odvodnění není bezpodmínečně nutné, je však vhodné jak pro kontrolu obsahu vody ve výsledném produktu, tak pro případné odstranění stop anorganických solí prostou filtrací. Následně je nutné přidat 1 ekvivalent vody pro zajištění krystalizace správné formy benzoátu. Hlavními výhodami představeného způsobu je přímé získávání hemitartrátu formy C bez nutnosti dlouhého zahřívání v rozpouštědle, vysoká polymorfní čistota a příznivý profil nečistot výsledného produktu.

Výhoda způsobu je znázorněna v následující tabulce, kde bylo zjištěno, že při reprodukci podle příkladu 38 patentu US7732615 se získá pimavanserin-hemitartrát formy C o nižší čistotě než podle našeho způsobu.

Způsob	Forma	HPLC čistota
Dle US 7732615 (Příklad 38)	C	99,1 %
Dle příkladu 4	C	99,9 %
Dle příkladu 3	c	99,9 %
Dle příkladu 2	c	99,6 %

Předmětem vynálezu je tedy způsob přípravy bezvodého pimavanserin-hemitartrátu formy C vzorce I-a, obsahující tyto kroky: a) naočkování směsi kyseliny vinné a vhodného organického rozpouštědla, pimavanserin-hemitartrátem formy C, b) následné přidání roztok pimavanserinu-báze s výhodou v roztoku vhodného organického rozpouštědla shodného z kroku a) a c) izolace bezvodého pimavanserin-hemitartrátu formy C.

(I-a)

Ve výhodném způsobu provedení je vhodné organické rozpouštědlo, které je nemísitelné, nebo částečně mísitelné s vodou. S výhodou se jedná o organické rozpouštědlo, které je vybrané ze skupiny: ethery, ketony a/nebo estery, s výhodou však estery kyseliny octové a/nebo 2-methyltetrahydrofuran. V dalším výhodném provedení je směs z kroku b) je po přidání pimavanserin-báze míchána při alespoň 60 °C přes noc. Dalším výhodným způsobem provedení je, že bezvodý pimavanserin-hemitartrát formy C z kroku c) je izolován filtrací a sušením a s výhodou je promyt vhodným organickým rozpouštědlem. Ve výhodném provedení je v kroku c) je izolován bezvodý pimavanserin-hemitartrát formy C o čistotě alespoň 99,6 %, měřeno HPLC analýzou.

V dalším výhodném provedení vynálezu je pimavanserin-báze použita v kroku b), je získána buďto přímým rozpuštěním volné báze v příslušném rozpouštědle, chemickou reakcí in-situ a/nebo uvolněním z vhodné soli pomocí anorganické báze, s výhodou uhličitanu sodného. Ve zvláště výhodném provedení je při uvolnění pimavanserin-báze z vhodné soli pomocí anorganické báze, s výhodou uhličitanu sodného, roztok následně odvodněn azeotropickou • · destilací. V ještě zvláště výhodném provedení je vhodná sůl pro uvolnění pimavanserin-báze je pimavanserin-benzoát a/nebo pimavanserin-/?-toluensulfonátu.

Ještě dalším předmětem vynálezu je také bezvodý pimavanserin-hemítartrát formy C vzorce

I-a o čistotě alespoň 99,6 %, s výhodou o čistotě alespoň 99,9 %, měřeno HPLC analýzou.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady provedení slouží pouze k ilustraci a vysvětlení vynálezu, a nejsou v žádném případě zamýšleny k omezení rozsahu ochrany, která je vymezena pouze zněním patentových nároků.

Příklad 1

Příprava bezvodého Pimavanserin-hemitartrátu formy C

K suspensi L-(+)-vinné kyseliny (0,35 g, 2,34 mmol) v 10 ml isopropylacetátu bylo přidáno 0,1 g Pimavanserin-hemitartrátu formy C a směs byla míchána při 60 °C. Následně byl přidán roztok Pimavanserinu-báze (2,0 g, 4,68 mmol) v isopropylacetátu a směs byla dále míchána při 60 °C přes noc. Druhý den byla reakční směs ochlazena na 20 °C, pevný podíl byl odfiltrován, promyt malým množstvím isopropylacetátu a vysušen 18 h při 50 °C ve vakuové sušárně. Získáno bylo 2,08 g Pimavanserin-hemitartrátu formy C.

Příklad 2

Příprava bezvodého Pimavanserin-hemitatrtrátu formy C

K suspensi L-(+)-vinné kyseliny (0,35 g, 2,34 mmol) v 10 ml isobutylmethylketonu bylo přidáno 0,1 g Pimavanserin-hemitartrátu formy C a směs byla míchána při 60 °C. Následně byl přidán roztok Pimavanserinu-báze (2,0 g, 4,68 mmol) v isobutylmethylketonu a směs byla dále míchána při 60 °C přes noc. Druhý den byla reakční směs ochlazena na 20 °C, pevný podíl byl odfiltrován, promyt malým množstvím isobutylmethylketonu a vysušen 18 h při 50 °C ve vakuové sušárně. Získáno bylo 2,16 g Pimavanserin-hemitartrátu formy C.

c

Příklad 3 ...........

Příprava bezvodého Pimavanserin-hemitatrtrátu formy C

K suspensi L-(+)-vinné kyseliny (0,35 g, 2,34 mmol) v 10 ml 2-methyltetrahydrofuranu bylo přidáno 0,1 g Pimavanserin-hemitartrátu formy C a směs byla mechanicky míchána při 60 °C. Následně byl přidán roztok Pimavanserinu-báze (2,0 g, 4,68 mmol) v 2-methyltetrahydrofuranu a směs byla dále míchána při 60 °C přes noc. Druhý den byla reakční směs ochlazena na 20 °C, pevný podíl byl odfiltrován, promyt malým množstvím 2-methyltetrahydrofuranu a vysušen 18 h při 50 °C ve vakuové sušárně. Získáno bylo 2,09 g Pimavanserin-hemitartrátu formy C.

Příklad 4

Příprava bezvodého Pimavanserin-hemitatrtrátu formy C

K suspensi Pimavanserin-p-toluensulfonátu (20,0 g, 33,3 mmol) v isopropylacetátu (200 ml) byl přidán roztok uhličitanu sodného (7,1 g, 66,7 mmol) ve vodě (100 ml) a vzniklá dvoufázová směs byla míchána při 40 °C do vymizení pevného podílu. Vodná fáze byla oddělena a organická fáze promyta vodou (100 ml). Směs byla následně přivedena k varu a oddestilovaný azeotrop byl průběžně nahrazován čerstvým isopropylacetátem. Následně byla směs vypuštěna z nádoby a přefiltrována přes nástavec s vatou. Do nádoby bylo předloženo

2,5 g (16,7 mmol) L-(+)-vinné kyseliny, 50 ml isopropylacetátu a 0,5 g oček Pimavanserinhemitartrátu formy C. Ktéto suspensi byl během 5 minut přikapán přefiltrovaný roztok Pimavanserinu-báze a směs byla míchána přes noc při 70 °C. Druhý den byla reakční směs ochlazena na 10 °C, pevný podíl byl odfiltrován, promyt malým množstvím isopropylacetátu a vysušen 18 h při 50 °C ve vakuové sušárně. Získáno bylo 11,7 g (70 %) Pimavanserinhemitartrátu formy C.

Příklad 5

Příprava Pimavanserin-benzoátu-monohydrátu

K suspensi Pimavanserin-p-toluensulfonátu (20,0 g, 33,3 mmol) v isopropylacetátu (100 ml) byl přidán roztok uhličitanu sodného (7,1 g, 66,7 mmol) ve vodě (100 ml) a vzniklá dvoufázová směs byla míchána při 40 °C do vymizení pevného podílu. Vodná fáze byla oddělena a organická fáze promyta vodou (50 ml). Po důkladném rozsazení byla vodná fáze oddělena, k organické fázi byl přidán roztok kyseliny benzoové (4,1 g, 33,3 mmol) v isopropylacetátu (20 ml) a vzniklá suspense byla míchána dále při 40 °C po dobu 1 h. Poté _# «« * “ '· *« * » ř “ · • β · · * · · · · · · byla směs ochlazena na 10 °C, krystalický podíl odfiltrován a promyt malým množstvím isopropylacetátu. Získáno bylo 16,3 g (89 %) Pimavanserin-benzoátu-monohydrátu.

Příklad 6

Příprava Pimavanserin-benzoátu-monohydrátu

K roztoku Pimavanserinu-báze (8,0 g, 18,7 mmol) v isopropylacetátu (30 ml) byl přidán roztok kyseliny benzoové (2,3 g, 18,7 mmol) v isopropylacetátu (10 ml) a vzniklá čirá směs byla míchána při 35 °C. Následně bylo přidáno 0,34 g (18,7 mmol) vody, okamžitě se začíná vylučovat pevný podíl. Směs byla ponechána vychladnout na laboratorní teplotu, krystalický podíl byl odfiltrován a promyt malým množstvím isopropylacetátu. Získáno bylo 10,1 g (98 %) Pimavanserin-benzoátu-monohydrátu.

Příklad 7

Příprava Pimavanserin-benzoátu-monohydrátu

Ksuspensi Pimavanserin-p-toluensulfonátu (20,0 g, 33,3 mmol) v isopropylacetátu (100 ml) byl přidán roztok uhličitanu sodného (7,1 g, 66,7 mmol) ve vodě (100 ml) a vzniklá dvoufázová směs byla míchána při 40 °C do vymizení pevného podílu. Vodná fáze byla oddělena a organická fáze promyta vodou (100 ml). Směs byla následně přivedena k varu a oddestilovaný azeotrop byl průběžně nahrazován čerstvým isopropylacetátem. Po dosažení teploty varu čistého isopropylacetátu byla směs ochlazena na 80 °C a přidáno 0,6 g (33,3 mmol) vody, směs byla následně míchána do úplného rozpuštění vodné fáze. Dále byla směs ochlazena na 60 °C a přidán roztok kyseliny benzoové (4,1 g, 33,3 mmol) v isopropylacetátu (20 ml). Dále byla směs ochlazena na 40 °C, produkt se vylučuje ve formě krystalů. Směs byla míchána dalších 30 min při 40 °C a následně ochlazena na 10 °C. Vyloučený krystalický podíl byl odfiltrován a promyt malým množstvím isopropylacetátu. Získáno bylo 18,1 g (96 %) Pimavanserin-benzoátu-monohydrátu.

Příklad 8

Příprava bezvodého Pimavanserin-hemitatrtrátu formy C

Ksuspensi Pimavanserin-benzoátu-monohydrátu (10,0 g, 17,6 mmol) visopropylacetátu (100 ml) byl přidán roztok uhličitanu sodného (3,7 g, 35,2 mmol) ve vodě (50 ml) a vzniklá dvoufázová směs byla míchána při 40 °C do vymizení pevného podílu. Vodná fáze byla oddělena a organická fáze promyta vodou (50 ml). Směs byla následně přivedena k varu a nUripctíinvanv azeotron bvl nrůběžně nahrazován čerstvým isopropylacetátem. Následně byla £

• * * * ·« ’ ·*·♦ ·*·· t · *» **· směs vypuštěna z nádoby a přefiltrována přes nástavec s vatou. Do nádoby bylo předloženo 1,32 g (8,80 mmol) L-(+)-vinné kyseliny, 25 ml isopropylacetátu a 0,5 g oček Pimavanserinhemitartrátu formy C. Ktéto suspensi byl během 5 minut přikapán přefiltrovaný roztok Pimavanserinu-báze a směs byla míchána přes noc při 70 °C. Druhý den byla reakční směs ochlazena na 10 °C, pevný podíl byl odfiltrován, promyt malým množstvím isopropylacetátu a vysušen 16 h při 50 °C ve vakuové sušárně. Získáno bylo 6,99 g (79 %) Pimavanserinhemitartrátu formy C.

Claims

PATENTOVÉNÁROKY

1. Způsob přípravy bezvodého pimavanserin-hemitartrátu formy C vzorce I-a, vyznačující se tím, že obsahuje kroky:

a) naočkování směsi kyseliny vinné a vhodného organického rozpouštědla, pimavanserin-hemitartrátem formy C,

b) následné přidání roztoku pimavanserin-báze, s výhodou v roztoku vhodného organického rozpouštědla shodného z kroku a),

c) izolace bezvodého pimavanserin-hemitartrátu formy C.
2. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující se tím, že vhodné organické rozpouštědlo je nemísitelné, nebo částečně mísitelné s vodou.
3. Způsob přípravy podle kteréhokoliv z nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že vhodné organické rozpouštědlo je vybrané ze skupiny: ethery, ketony a/nebo estery, s výhodou však estery kyseliny octové a/nebo 2-methyltetrahydrofuran.
4. Způsob přípravy podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se směs z kroku b) po přidání pimavanserin-báze míchá při alespoň 60 °C přes noc.
5. Způsob přípravy podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se bezvodý pimavanserin-hemitartrát formy C z kroku c) izoluje filtrací a suší a s výhodou se promyje vhodným organickým rozpouštědlem.
6. Způsob přípravy podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že v kroku c) se izoluje bezvodý pimavanserin-hemitartrát formy C o čistotě alespoň 99,6 %.
7. Způsob přípravy podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že se pimavanserin-báze použita kroku b), získá buďto přímým rozpuštěním volné báze ······ · * ·*· v příslušném rozpouštědle, chemickou reakcí in-situ a/nebo uvolněním z vhodné soli pomocí anorganické báze, s výhodou uhličitanu sodného.
8. Způsob přípravy podle nároku 7, vyznačující se tím, že při uvolnění pimavanserin-báze z vhodné soli pomocí anorganické báze, s výhodou uhličitanu sodného, a/nebo získání pimavanserinu-báze chemickou reakcí in-situ, je roztok následně odvodněn azeotropickou destilací.
9. Způsob přípravy podle kteréhokoliv z nároků 7 a 8, vyznačující se tím, že vhodná sůl pro uvolnění pimavanserin-báze je pimavanserin-benzoát nebo pimavanserin-p-tolucnsulfonátu.
10. Bezvodý pimavanserin-hemitartrát formy C vzorce I-a, o Čistotě alespoň 99,6 %.