JP5192707B2 - ミルタザピンの製造方法 - Google Patents
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Description
[1]2−(4−メチル−2−フェニルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−メタノールを濃硫酸で閉環して得られた反応液を水で希釈した後、プロパノール存在下、アルカリ性にし、プロパノールでミルタザピンを抽出し、次いで当該抽出液からミルタザピンを結晶化させることを特徴とする、ミルタザピンの製造方法。
[2]プロパノールの使用量が、2−(4−メチル−2−フェニルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−メタノール100重量部に対して、130〜500重量部である、上記[1]記載の製造方法。
[3]アルカリ性にした後、ヘプタンを加える、上記[1]記載の製造方法。
[4]ヘプタンの使用量が、プロパノールとヘプタン合計量に対して10〜70重量%である、上記[3]記載の製造方法。
[5]2−(4−メチル−2−フェニルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−メタノール100重量部に対して、濃硫酸を300〜400重量部使用して閉環し、得られた反応液100重量部に対して100〜400重量部の水で反応液を希釈する、上記[1]記載の製造方法。
[6]アルカリ金属水酸化物を用いてアルカリ性にする、上記[1]記載の製造方法。
[7]水で希釈した反応液をpH3以下で脱色する、上記[1]記載の製造方法。
濃硫酸としては、濃度が97〜99%の濃硫酸が好適に用いられる。
濃硫酸の使用量は、2−(4−メチル−2−フェニルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−メタノール100重量部に対して、通常300〜400重量部、好ましくは340〜380重量部である。
2−(4−メチル−2−フェニルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−メタノールの添加は、反応を効率よく進行させる観点から、分割(例えば、10〜30分割)して行われることが好ましい。
2−(4−メチル−2−フェニルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−メタノールの添加後、反応を促進させるために、通常20〜50℃程度、好ましくは30〜40℃程度で3〜10時間程度攪拌する。
閉環反応の終了は、HPLC(高速液体クロマトグラフィー)により確認することができる。
安全上の観点から、上記の脱色は、上記の希釈液をpH調整した後に行うのが好ましい。ここでのpHは、通常3以下、好ましくは1〜2である。本発明者らは、上記の脱色は、予想外にも、pH3以下で行うことが純度向上に重要であるという知見も得た。
本発明の特徴は、ICHガイドラインによる低毒性のクラス3の溶媒であって、通常は水と任意の割合で混和するプロパノールにより、水溶液からミルタザピンを抽出することであり、これにより、塩化メチレンやトルエンよりも純度が高く、医薬品として安全に使用できるミルタザピンを得ることができる。
また、本発明のもう1つの特徴は、アルカリ性でミルタザピンを抽出する際に、予めプロパノールを加えることにより、水溶液からミルタザピンを直接かつ容易に抽出することであり、ミルタザピンの沈殿を少なくすることができ、また、生じたミルタザピンの沈殿物を単離した後抽出するという工程を行う必要がない。
なお、上記の水溶液には、濃硫酸とアルカリによる無機塩が大量に含有されているので、プロパノールによる抽出が可能となる。
プロパノールの使用量としては、2−(4−メチル−2−フェニルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−メタノール100重量部に対して、好ましくは130〜500重量部、より好ましくは130〜300重量部、特に好ましくは130〜200重量部である。プロパノールの使用量が130重量部未満であると、ミルタザピンが溶解しないために分液ができない、逆に500重量部を超えると不純物(濃硫酸とアルカリによる無機塩等)を含むおそれがある。
ヘプタンの使用量は、プロパノールとヘプタン合計量に対して、好ましくは10〜70重量%、より好ましくは50〜70重量%である。
プロパノールを加える場合、その使用量は、2−(4−メチル−2−フェニルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−メタノール100重量部に対して、通常350〜1000重量部、好ましくは、600〜950重量部である。
プロパノールとヘプタンの混合溶媒を加える場合には、ヘプタンの量がプロパノールとヘプタン合計量に対して10〜60重量%、混合溶媒の量は2−(4−メチル−2−フェニルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−メタノール100重量部に対して、通常350〜1000重量部、好ましくは350〜700重量部である。
脱水剤の使用量は、2−(4−メチル−2−フェニルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−メタノール100重量部に対して、通常10〜20重量部である。
脱色剤としては、活性アルミナ、脱色炭等が挙げられる。活性アルミナとしては、アルミナA−11(住友化学製)等が挙げられる。活性アルミナの使用量としては、2−(4−メチル−2−フェニルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−メタノール100重量部に対して、通常5〜30重量部、好ましくは10〜20重量部である。
脱色炭としては、白鷺A(武田薬品製)等が挙げられる。脱色炭の使用量としては、2−(4−メチル−2−フェニルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−メタノール100重量部に対して、通常2〜10重量部、好ましくは4〜6重量部である。
アルミナ、脱色炭は単独で使用しても併用してもよい。
脱色を行なう際の温度は、通常室温〜40℃、好ましくは20〜35℃である。脱色に要する時間は、通常15〜30分間程度でよい。
脱色剤はろ過し、プロパノールで洗浄する。洗浄に使用するプロパノールの使用量は、脱色剤の総量100重量部に対して、通常200〜250重量部である。
その後、48〜55℃で1〜2時間程度熟成した後、冷却する。冷却は徐冷却が好ましく、例えば、1〜10時間、好ましくは5〜8時間かけて0〜10℃に冷却する。
単離された結晶は、必要により、45〜65℃の温度で減圧乾燥させてもよい。
分割した濾液699gに2−プロパノール51gを加え、30〜33℃で25%水酸化ナトリウム水溶液を滴下してpH11.2とした(53.4g使用)。約76℃の温度で分液した。有機層に2−プロパノール255gを加えた後、アルミナA−11(住友化学製)4.8gを加え、約28℃で15分攪拌し、さらに脱色炭1.4gを加えて15分攪拌した。脱色剤をろ過し、2−プロパノール14.2gで洗浄した。ろ過液を減圧下濃縮し、濃縮残渣が38.5gまで2−プロパノールを留去した。2−プロパノール7.5gを加えて66℃まで加熱して、ヘプタン15gを流入した。約53℃でミルタザピンの種結晶を少量加え、50℃で1時間熟成し、1℃まで6時間かけて冷却した。結晶を濾過し、ヘプタン14gで結晶を洗浄した。約60℃で減圧乾燥して、白色結晶のミルタザピン21.2gを得た。収率は80%、HPLC純度は99.98%であった。
実施例1で2分割した残りの濾液699gに1−プロパノール51gを加え、22〜30℃で25%水酸化ナトリウム水溶液を滴下してpH11.8とした(54.1g使用)。約76℃の温度で分液した。有機層に1−プロパノール170gを加えて約27℃に冷却し、アルミナA−11(住友化学製)4.8gを加え、23℃で15分間攪拌し、さらに脱色炭1.4gを加えて15分間攪拌した。ろ過し、脱色剤を1−プロパノール14.2gで洗浄した。ろ過液を約70℃で減圧下濃縮し、濃縮残渣が37.1gまで1−プロパノールを留去した。1−プロパノール1.9gを加えて加熱し、ヘプタン16gを流入した。約48℃でミルタザピンの種結晶を少量加え、約50℃で1時間熟成し、1℃まで6時間かけて冷却した。結晶を濾過し、ヘプタン14gで結晶を洗浄した。約60℃で1時間減圧乾燥して、白色結晶のミルタザピン19.6gを得た。収率は73.9%、HPLC純度は99.97%であった。
窒素雰囲気下、約40℃で、98%硫酸102g(1.04mol)に2−(4−メチル−2−フェニルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−メタノール28.3g(0.1mol)を約4時間で分割して添加した。約40℃で5時間攪拌した。HPLCで原料の消失を確認した。この反応液を水204g中に滴下し、水解した。硫酸13gで反応液が入っていた容器を洗浄し、水解液に加えた。水解液に13〜30℃で25%水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、pHを1〜2に調整した。脱色炭10gを加え、30〜31℃で、40分間攪拌し、ろ過して、水54gで洗浄した。
濾液に2−プロパノール37gを加え、25〜35℃で25%水酸化ナトリウム水溶液を滴下してpH11とした(62g使用)。ヘプタン57gを加え、約70℃の温度で分液した。有機層に2−プロパノール99g、ヘプタン15gを加えた後、アルミナA−11(住友化学製)5gを加え、さらに脱色炭1.4gを加えて約30℃で15分攪拌した。脱色剤をろ過し、2−プロパノール14gで洗浄した。ろ過液を常圧下で、濃縮残渣が38.2gまで濃縮した。約53℃でミルタザピンの種結晶を少量加え、2時間熟成し、約1℃まで冷却した。結晶を濾過し、ヘプタン14gで結晶を洗浄した。約60℃で減圧乾燥して、白色結晶のミルタザピン21.2gを得た。収率は80%、HPLC純度は99.98%であった。
Claims (7)
- 2−(4−メチル−2−フェニルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−メタノールを濃硫酸で閉環して得られた反応液を水で希釈した後、プロパノール存在下、アルカリ性にし、プロパノールでミルタザピンを分液により抽出し、次いで当該抽出液からミルタザピンを結晶化させることを特徴とする、ミルタザピンの製造方法。
- プロパノールの使用量が、2−(4−メチル−2−フェニルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−メタノール100重量部に対して、130〜500重量部である、請求項1記載の製造方法。
- アルカリ性にした後、ヘプタンを加える、請求項1記載の製造方法。
- ヘプタンの使用量が、プロパノールとヘプタン合計量に対して10〜70重量%である、請求項3記載の製造方法。
- 2−(4−メチル−2−フェニルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−メタノール100重量部に対して、濃硫酸を300〜400重量部使用して閉環し、得られた反応液100重量部に対して100〜400重量部の水で反応液を希釈する、請求項1記載の製造方法。
- アルカリ金属水酸化物を用いてアルカリ性にする、請求項1記載の製造方法。
- 水で希釈した反応液をpH3以下で脱色する、請求項1記載の製造方法。
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