JPH1095769A - 高融点テルフェナジンの製造方法 - Google Patents
高融点テルフェナジンの製造方法Info
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- JPH1095769A JPH1095769A JP24766496A JP24766496A JPH1095769A JP H1095769 A JPH1095769 A JP H1095769A JP 24766496 A JP24766496 A JP 24766496A JP 24766496 A JP24766496 A JP 24766496A JP H1095769 A JPH1095769 A JP H1095769A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 実質的に純粋な高融点テルフェナジンを容易
に製造する方法の提供。 【解決手段】 テルフェナジンを１，４−ジオキサンま
たはテトラヒドロフランに溶解し、得られた溶液に水を
加えることにより高融点テルフェナジンを製造する方
法。
に製造する方法の提供。 【解決手段】 テルフェナジンを１，４−ジオキサンま
たはテトラヒドロフランに溶解し、得られた溶液に水を
加えることにより高融点テルフェナジンを製造する方
法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は抗アレルギー剤とし
て有用な高融点テルフェナジンの製造方法に関する。
て有用な高融点テルフェナジンの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】テルフェナジンは、優れた抗ヒスタミン
作用を有し、気管支喘息等のアレルギー性疾患の予防及
び治療剤として有用であることが知られている。ところ
で固体のテルフェナジンは、結晶形または多形の二つの
区別される形態で存在することが知られている。各形態
は異なる融点を有しており、医薬品として用いられてい
るテルフェナジンは高融点（１４８〜１５２℃）のもの
である。
作用を有し、気管支喘息等のアレルギー性疾患の予防及
び治療剤として有用であることが知られている。ところ
で固体のテルフェナジンは、結晶形または多形の二つの
区別される形態で存在することが知られている。各形態
は異なる融点を有しており、医薬品として用いられてい
るテルフェナジンは高融点（１４８〜１５２℃）のもの
である。
【０００３】この高融点テルフェナジンの製造方法とし
ては例えば、（１）テルフェナジンをアセトン中に溶解
して溶液を作り、この溶液を水で希釈し、そして結晶化
した生成物を集めることによる高融点多形型テルフェナ
ジンの製造方法（特開平２−３０６９６１号公報）；
（２）テルフェナジンを低級アルカノールに溶解し、溶
液をおよそその還流温度に加熱し、攪拌しながら十分な
量の水をゆっくりと加えてテルフェナジンの実質的な結
晶化を実施し、冷却し、そして結晶性生成物を集めるこ
とからなる高融点同質多形テルフェナジンの製造方法
（特開平１−２９０６６１号公報）等が知られている。
ては例えば、（１）テルフェナジンをアセトン中に溶解
して溶液を作り、この溶液を水で希釈し、そして結晶化
した生成物を集めることによる高融点多形型テルフェナ
ジンの製造方法（特開平２−３０６９６１号公報）；
（２）テルフェナジンを低級アルカノールに溶解し、溶
液をおよそその還流温度に加熱し、攪拌しながら十分な
量の水をゆっくりと加えてテルフェナジンの実質的な結
晶化を実施し、冷却し、そして結晶性生成物を集めるこ
とからなる高融点同質多形テルフェナジンの製造方法
（特開平１−２９０６６１号公報）等が知られている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら上記の技
術では不純物が目的物と同時に析出してしまう場合が多
い。このため不純物を除去することが容易ではなく、医
薬として用いることができる程度にまで高融点テルフェ
ナジンの純度を高めるためには精製を繰り返し行わなけ
ればならないという問題があり、操作が煩雑で多大な労
力と時間を要していた。従って本発明は不純物の除去が
容易であり、実質的に純粋な高融点テルフェナジンを容
易に製造する方法を提供することを目的とする。
術では不純物が目的物と同時に析出してしまう場合が多
い。このため不純物を除去することが容易ではなく、医
薬として用いることができる程度にまで高融点テルフェ
ナジンの純度を高めるためには精製を繰り返し行わなけ
ればならないという問題があり、操作が煩雑で多大な労
力と時間を要していた。従って本発明は不純物の除去が
容易であり、実質的に純粋な高融点テルフェナジンを容
易に製造する方法を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】そこで本発明者らは高融
点テルフェナジンのみを選択的に析出させる溶媒系を見
出すべく種々検討した結果、意外にも１，４−ジオキサ
ンまたはテトラヒドロフランと水との組み合わせを用い
ることにより、不純物の除去が容易となり、実質的に純
粋な高融点テルフェナジンを容易に製造できることを見
出し、本発明を完成するに至った。すなわち本発明は、
テルフェナジンを１，４−ジオキサンまたはテトラヒド
ロフランに溶解し、得られた溶液に水を加えることを特
徴とする高融点テルフェナジンの製造方法を提供するも
のである。
点テルフェナジンのみを選択的に析出させる溶媒系を見
出すべく種々検討した結果、意外にも１，４−ジオキサ
ンまたはテトラヒドロフランと水との組み合わせを用い
ることにより、不純物の除去が容易となり、実質的に純
粋な高融点テルフェナジンを容易に製造できることを見
出し、本発明を完成するに至った。すなわち本発明は、
テルフェナジンを１，４−ジオキサンまたはテトラヒド
ロフランに溶解し、得られた溶液に水を加えることを特
徴とする高融点テルフェナジンの製造方法を提供するも
のである。
【０００６】
【発明の実施の形態】本発明において原料として用いら
れるテルフェナジンは低融点テルフェナジン及び低融点
テルフェナジンと高融点テルフェナジンとの混合物のい
ずれでもよい。
れるテルフェナジンは低融点テルフェナジン及び低融点
テルフェナジンと高融点テルフェナジンとの混合物のい
ずれでもよい。
【０００７】また本発明に用いる１，４−ジオキサン及
びテトラヒドロフランはいずれも水溶性エーテル溶媒で
あり、低融点テルフェナジン及び高融点テルフェナジン
の両者をよく溶解する性質を有する。ここで１，４−ジ
オキサン及びテトラヒドロフランには、テルフェナジン
の溶解性を損なわない程度の水が含まれていてもよい。
また１，４−ジオキサンとテトラヒドロフランは併用し
てもよい。以下「１，４−ジオキサンまたはテトラヒド
ロフラン」を「水溶性エーテル溶媒」と表記する。
びテトラヒドロフランはいずれも水溶性エーテル溶媒で
あり、低融点テルフェナジン及び高融点テルフェナジン
の両者をよく溶解する性質を有する。ここで１，４−ジ
オキサン及びテトラヒドロフランには、テルフェナジン
の溶解性を損なわない程度の水が含まれていてもよい。
また１，４−ジオキサンとテトラヒドロフランは併用し
てもよい。以下「１，４−ジオキサンまたはテトラヒド
ロフラン」を「水溶性エーテル溶媒」と表記する。
【０００８】本発明を実施するには、まずテルフェナジ
ンを水溶性エーテル溶媒に溶解するが、当該操作は常法
により行われる。一般的には水溶性エーテル溶媒にテル
フェナジンを添加して加熱する。またこのとき攪拌を行
ってもよい。このときの加熱温度は再結晶化されるべき
溶液の略還流温度であり、１，４−ジオキサンの場合は
略１０１℃、テトラヒドロフランの場合は略６４〜６５
℃である。また水溶性エーテル溶媒に対するテルフェナ
ジンの添加量は水溶性エーテル溶媒中の水の含量にもよ
るが、テルフェナジンの水溶性エーテル溶媒に対する飽
和点付近とすることが好ましく、具体的には１，４−ジ
オキサンを用いる場合は０．１〜０．３ｇ／mlとなる
量、テトラヒドロフランを用いる場合は０．１〜０．４
ｇ／mlとなる量であることが好ましい。
ンを水溶性エーテル溶媒に溶解するが、当該操作は常法
により行われる。一般的には水溶性エーテル溶媒にテル
フェナジンを添加して加熱する。またこのとき攪拌を行
ってもよい。このときの加熱温度は再結晶化されるべき
溶液の略還流温度であり、１，４−ジオキサンの場合は
略１０１℃、テトラヒドロフランの場合は略６４〜６５
℃である。また水溶性エーテル溶媒に対するテルフェナ
ジンの添加量は水溶性エーテル溶媒中の水の含量にもよ
るが、テルフェナジンの水溶性エーテル溶媒に対する飽
和点付近とすることが好ましく、具体的には１，４−ジ
オキサンを用いる場合は０．１〜０．３ｇ／mlとなる
量、テトラヒドロフランを用いる場合は０．１〜０．４
ｇ／mlとなる量であることが好ましい。
【０００９】なおテルフェナジンを溶解した溶液中に不
溶性の不純物が存在する場合にはこれをろ過することが
好ましい。また溶液が着色している場合には例えば該溶
液に活性炭を添加することにより脱色することができ
る。
溶性の不純物が存在する場合にはこれをろ過することが
好ましい。また溶液が着色している場合には例えば該溶
液に活性炭を添加することにより脱色することができ
る。
【００１０】次にテルフェナジンを溶解した溶液を攪拌
しながらゆっくりと水を添加して高融点テルフェナジン
の結晶形成を行う。水の添加量はテルフェナジンの水溶
性エーテル溶媒中の濃度に依存するが、一般的には少な
くとも溶液が曇ってきて結晶化が始まるまで添加するこ
とが好ましい。水の添加時間は処理すべき溶液の量、容
器の大きさ、テルフェナジン溶液の飽和度、溶液の冷却
方法、攪拌方法等に依存して変化し特に制限はないが、
例えば１分〜２０時間程度である。添加する水の温度は
特に制限はないが、水の添加中において溶液の温度が還
流温度付近に保持されうる温度であることが好ましい。
しながらゆっくりと水を添加して高融点テルフェナジン
の結晶形成を行う。水の添加量はテルフェナジンの水溶
性エーテル溶媒中の濃度に依存するが、一般的には少な
くとも溶液が曇ってきて結晶化が始まるまで添加するこ
とが好ましい。水の添加時間は処理すべき溶液の量、容
器の大きさ、テルフェナジン溶液の飽和度、溶液の冷却
方法、攪拌方法等に依存して変化し特に制限はないが、
例えば１分〜２０時間程度である。添加する水の温度は
特に制限はないが、水の添加中において溶液の温度が還
流温度付近に保持されうる温度であることが好ましい。
【００１１】次に該溶液を冷却する。冷却方法は特に制
限はないが、例えば室温まで放冷しさらに氷水等で冷却
することが好ましい。その後析出した結晶をろ過し、乾
燥することにより実質的に純粋な高融点テルフェナジン
を得ることができる。
限はないが、例えば室温まで放冷しさらに氷水等で冷却
することが好ましい。その後析出した結晶をろ過し、乾
燥することにより実質的に純粋な高融点テルフェナジン
を得ることができる。
【００１２】
【実施例】次に本発明の実施例を説明するが、本発明は
以下の実施例に限定されるものではない。
以下の実施例に限定されるものではない。
【００１３】＜実施例１＞機械的攪拌装置、還流冷却
器、温度計、滴下漏斗を備えた２０００ml三口フラスコ
に４，−第三ブチル−４−［４−（α−ヒドロキシ−α
−フェニルベンジル）ピペリジノ］ブチロフェノン塩酸
塩１２０ｇとメタノール６００mlを仕込み、混合物を還
流温度まで加熱し溶解した。これに５０％水酸化ナトリ
ウム９０ｇと水素化ホウ素ナトリウム１８ｇの混合溶液
を９０分かけて添加した。添加後反応混合物を還流下で
２時間反応させた。反応後反応液に水３００mlを３０分
かけて添加し、冷却して析出したテルフェナジンを濾過
した。この結晶を減圧乾燥してテルフェナジンの粗晶１
０３ｇを得た。該テルフェナジン粗晶は低融点及び高融
点テルフェナジン並びに不純物の混合物である。次に機
械的攪拌装置、還流冷却器、温度計を備えた３００ml容
三口フラスコに上記テルフェナジン粗晶１０ｇと１，４
−ジオキサン５０mlとを加え、混合物を還流温度まで加
熱してテルフェナジンを溶解した。次に該溶液に活性炭
０．５ｇを加えて約３０分間脱色し、活性炭を濾過し
た。その後攪拌しながら水８０mlを３０分かけて該溶液
に添加した。その後放冷により室温まで冷却し、さらに
フラスコを氷水中に浸漬して１５℃まで冷却した。さら
に析出した生成物を濾過し、減圧乾燥して９．４ｇの高
融点テルフェナジンを精製した。該高融点テルフェナジ
ンを元素分析したところ、Ｃ：８１．３５、Ｈ：８．９
１、Ｎ：２．７７（計算値Ｃ：８１．４８、Ｈ：８．７
６、Ｎ：２．９７）であった。また融点は１４９．６〜
１５０．５℃であった。さらに強熱残分は０．０１％、
ＨＰＬＣ純度は９９．８％、非水滴定法（塩化メチルロ
ザニリン発色）による滴定含量は９９．９％と高純度の
ものであった。
器、温度計、滴下漏斗を備えた２０００ml三口フラスコ
に４，−第三ブチル−４−［４−（α−ヒドロキシ−α
−フェニルベンジル）ピペリジノ］ブチロフェノン塩酸
塩１２０ｇとメタノール６００mlを仕込み、混合物を還
流温度まで加熱し溶解した。これに５０％水酸化ナトリ
ウム９０ｇと水素化ホウ素ナトリウム１８ｇの混合溶液
を９０分かけて添加した。添加後反応混合物を還流下で
２時間反応させた。反応後反応液に水３００mlを３０分
かけて添加し、冷却して析出したテルフェナジンを濾過
した。この結晶を減圧乾燥してテルフェナジンの粗晶１
０３ｇを得た。該テルフェナジン粗晶は低融点及び高融
点テルフェナジン並びに不純物の混合物である。次に機
械的攪拌装置、還流冷却器、温度計を備えた３００ml容
三口フラスコに上記テルフェナジン粗晶１０ｇと１，４
−ジオキサン５０mlとを加え、混合物を還流温度まで加
熱してテルフェナジンを溶解した。次に該溶液に活性炭
０．５ｇを加えて約３０分間脱色し、活性炭を濾過し
た。その後攪拌しながら水８０mlを３０分かけて該溶液
に添加した。その後放冷により室温まで冷却し、さらに
フラスコを氷水中に浸漬して１５℃まで冷却した。さら
に析出した生成物を濾過し、減圧乾燥して９．４ｇの高
融点テルフェナジンを精製した。該高融点テルフェナジ
ンを元素分析したところ、Ｃ：８１．３５、Ｈ：８．９
１、Ｎ：２．７７（計算値Ｃ：８１．４８、Ｈ：８．７
６、Ｎ：２．９７）であった。また融点は１４９．６〜
１５０．５℃であった。さらに強熱残分は０．０１％、
ＨＰＬＣ純度は９９．８％、非水滴定法（塩化メチルロ
ザニリン発色）による滴定含量は９９．９％と高純度の
ものであった。
【００１４】＜実施例２＞機械的攪拌装置、還流冷却
器、温度計を備えた３００ml容三つ口フラスコに上記テ
ルフェナジン粗晶１０ｇとテトラヒドロフラン５５mlと
を加え、混合物を還流温度まで加熱してテルフェナジン
を溶解した。次に該溶液に活性炭０．７ｇを加えて約３
０分間脱色し、活性炭をろ過した。その後攪拌しながら
水９０mlを３０分間かけて該溶液に添加した。その後放
冷により室温まで冷却し、さらにフラスコを氷水中に浸
漬して１５℃まで冷却した。さらに析出した生成物をろ
過し、減圧乾燥して９．６ｇの高融点テルフェナジンを
精製した。該高融点テルフェナジンを元素分析したとこ
ろ、Ｃ：８１．６１、Ｈ：８．８５、Ｎ：２．７９（計
算値Ｃ：８１．４８、Ｈ：８．７６、Ｎ：２．９７）で
あった。また融点は１４９．７〜１５０．５℃であっ
た。さらに強熱残分は０．０１％、ＨＰＬＣ純度は９
９．９％、非水滴定法（塩化メチルロザニリン発色）に
よる滴定含量は９９．８％と高純度のものであった。
器、温度計を備えた３００ml容三つ口フラスコに上記テ
ルフェナジン粗晶１０ｇとテトラヒドロフラン５５mlと
を加え、混合物を還流温度まで加熱してテルフェナジン
を溶解した。次に該溶液に活性炭０．７ｇを加えて約３
０分間脱色し、活性炭をろ過した。その後攪拌しながら
水９０mlを３０分間かけて該溶液に添加した。その後放
冷により室温まで冷却し、さらにフラスコを氷水中に浸
漬して１５℃まで冷却した。さらに析出した生成物をろ
過し、減圧乾燥して９．６ｇの高融点テルフェナジンを
精製した。該高融点テルフェナジンを元素分析したとこ
ろ、Ｃ：８１．６１、Ｈ：８．８５、Ｎ：２．７９（計
算値Ｃ：８１．４８、Ｈ：８．７６、Ｎ：２．９７）で
あった。また融点は１４９．７〜１５０．５℃であっ
た。さらに強熱残分は０．０１％、ＨＰＬＣ純度は９
９．９％、非水滴定法（塩化メチルロザニリン発色）に
よる滴定含量は９９．８％と高純度のものであった。
【００１５】
【発明の効果】本発明の方法により、簡単な操作でテル
フェナジンから実質的に純粋な高融点テルフェナジンを
製造することができる。すなわち従来不純物の除去が困
難であったため精製を繰り返し行わなければならなかっ
たが、単にテルフェナジンを溶解させるために用いる溶
媒として水溶性エーテル溶媒を用いさらに溶液に水を加
えることにより、不純物の溶解性が向上して除去が容易
となり、実質的に純粋な高融点テルフェナジンを容易に
得ることができるようになった。さらにその結果、高融
点テルフェナジンを大量生産する場合にも均一な品質を
確保することが可能となった。
フェナジンから実質的に純粋な高融点テルフェナジンを
製造することができる。すなわち従来不純物の除去が困
難であったため精製を繰り返し行わなければならなかっ
たが、単にテルフェナジンを溶解させるために用いる溶
媒として水溶性エーテル溶媒を用いさらに溶液に水を加
えることにより、不純物の溶解性が向上して除去が容易
となり、実質的に純粋な高融点テルフェナジンを容易に
得ることができるようになった。さらにその結果、高融
点テルフェナジンを大量生産する場合にも均一な品質を
確保することが可能となった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 熊谷 保 岩手県岩手郡松尾村松尾４−115 第一化 学薬品株式会社岩手工場生産技術センター 内
Claims (1)
- 【請求項１】 テルフェナジンを１，４−ジオキサンま
たはテトラヒドロフランに溶解し、得られた溶液に水を
加えることを特徴とする高融点テルフェナジンの製造方
法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24766496A JPH1095769A (ja) | 1996-09-19 | 1996-09-19 | 高融点テルフェナジンの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24766496A JPH1095769A (ja) | 1996-09-19 | 1996-09-19 | 高融点テルフェナジンの製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1095769A true JPH1095769A (ja) | 1998-04-14 |
Family
ID=17166838
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP24766496A Pending JPH1095769A (ja) | 1996-09-19 | 1996-09-19 | 高融点テルフェナジンの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH1095769A (ja) |
-
1996
- 1996-09-19 JP JP24766496A patent/JPH1095769A/ja active Pending
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20070116 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20070118 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Effective date: 20070515 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 |