KR20090121270A - 미르타자핀의 제조 방법 - Google Patents

미르타자핀의 제조 방법 Download PDF

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KR20090121270A
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Abstract

본 발명은 2-(4-메틸-2-페닐피페라진-1-일)피리딘-3-메탄올을 농황산에 의해 폐환시킨 반응액으로부터, 높은 순도로 의약품으로서 안전하게 사용할 수 있는 미르타자핀을 간편한 방법에 의해 얻을 수 있는 미르타자핀의 제조 방법을 제공한다. 2-(4-메틸-2-페닐피페라진-1-일)피리딘-3-메탄올을 농황산으로 폐환시켜 얻어진 반응액을 물로 희석한 후, 프로판올 존재하에서, 알칼리성으로 하여 프로판올로 미르타자핀을 추출하고, 이어서 이 추출액으로부터 미르타자핀을 결정화시키는 것을 특징으로 하는 미르타자핀의 제조 방법.
미르타자핀, 헵탄, 알칼리 금속 수산화물, 프로판올

Description

미르타자핀의 제조 방법{PROCESS FOR PRODUCTION OF MIRTAZAPINE}
본 발명은 항우울제로서 유용한 미르타자핀(mirtazapine)의 제조 방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 2-(4-메틸-2-페닐피페라진-1-일)피리딘-3-메탄올을 농황산에 의해 폐환시켜 미르타자핀을 제조하는 방법에 관한 것이다.
미르타자핀은 항우울제로서 유용한 화합물로서, 2-(4-메틸-2-페닐피페라진-1-일)피리딘-3-메탄올을 농황산에 의해 폐환시킴으로써 제조할 수 있다. 미르타자핀을 단리하는 방법으로서, 폐환시킨 반응액을 물로 희석한 후 알칼리성으로 하고, 생성된 침전물을 분리한 후, 이것을 염화메틸렌으로 추출하고, 농축하여 조제의 미르타자핀을 얻는 방법(하기 특허 문헌 1); 폐환시킨 반응액을 물로 희석한 후, 톨루엔 존재하에서 알칼리성으로 하여 추출하고, 농축하고, 톨루엔-헵탄계에서 정석하는 방법(하기 특허 문헌 2); 폐환시킨 반응액을 물로 희석한 후, 알칼리성으로 하고, 생성된 침전물을 분리하고, 모액을 농축하여 얻은 잔류물을 합치고, 이소프로판올에 현탁시켜 추출하고, 농축하여 조제의 미르타자핀을 얻는 방법이 알려져 있다(특허 문헌 1 참조).
[특허 문헌 1] 일본 특허 공표 제2004-500324호 공보
[특허 문헌 2] 국제 공개 제01/038330호 공보
<발명의 개시>
<발명이 해결하고자 하는 과제>
그러나, 종래의 방법에서는 폐환시킨 반응액을 알칼리성으로 하여 침전물을 생성시킨 후, 일단 침전물을 분리할 필요가 있고, 이 침전물을 염화메틸렌으로 추출한다. 또는, 반응액을 톨루엔 존재하에서 알칼리성으로 하여 추출하지만, 농축하더라도, 얻어지는 미르타자핀의 순도가 만족할만한 것은 아니어서 재결정할 필요가 있었다.
그런데, 일미 EU 의약품규제조화국제회의(ICH)에서의 의약품의 잔류 용매 가이드라인(이하, ICH 가이드라인이라고도 함)에 따르면, 염화메틸렌이나 톨루엔은 의약품 중의 잔류량이 규제되는 클래스 2의 용매이기 때문에, 의약품 제조의 최종 단계에 사용하는 용매로서 그와 같은 용매의 사용은 피하는 것이 바람직하다.
본 발명은 2-(4-메틸-2-페닐피페라진-1-일)피리딘-3-메탄올을 농황산에 의해 폐환시킨 반응액으로부터, 높은 순도로 의약품으로서 안전하게 사용할 수 있는 미르타자핀을 간편한 방법에 의해 얻는 것이 가능한 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
<과제를 해결하기 위한 수단>
본 발명자들은 상기 과제에 대하여 다양하게 검토한 결과, ICH 가이드라인에 의한 저독성의 클래스 3의 용매 중, 예상 밖에도 물과 혼화하는 프로판올이, 물로 희석한 후의 반응액으로부터 알칼리 조건하에서 미르타자핀을 추출할 수 있음을 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 하기와 같다.
[1] 2-(4-메틸-2-페닐피페라진-1-일)피리딘-3-메탄올을 농황산으로 폐환시켜 얻어진 반응액을 물로 희석한 후, 프로판올 존재하에서 알칼리성으로 하여 프로판올로 미르타자핀을 추출하고, 이어서 이 추출액으로부터 미르타자핀을 결정화시키는 것을 특징으로 하는, 미르타자핀의 제조 방법.
[2] 프로판올의 사용량이 2-(4-메틸-2-페닐피페라진-1-일)피리딘-3-메탄올 100 중량부에 대하여 130 내지 500 중량부인, 상기 [1]에 기재된 제조 방법.
[3] 알칼리성으로 한 후 헵탄을 가하는, 상기 [1] 또는 [2]에 기재된 제조 방법.
[4] 헵탄의 사용량이 프로판올과 헵탄의 합계량에 대하여 10 내지 70 중량％인, 상기 [3]에 기재된 제조 방법.
[5] 2-(4-메틸-2-페닐피페라진-1-일)피리딘-3-메탄올 100 중량부에 대하여 농황산을 300 내지 400 중량부 사용하여 폐환시키고, 얻어진 반응액 100 중량부에 대하여 100 내지 400 중량부의 물로 반응액을 희석하는, 상기 [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
[6] 알칼리 금속 수산화물을 이용하여 알칼리성으로 하는, 상기 [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
[7] 물로 희석한 반응액을 pH 3 이하에서 탈색하는, 상기 [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
<발명의 효과>
본 발명에 따르면, 물로 희석한 후의 반응액으로부터의 추출이, ICH 가이드라인에 의한 저독성의 클래스 3의 용매인 프로판올에 의해 행해지기 때문에, 얻어지는 미르타자핀을 의약품으로서 안전하게 사용할 수 있게 된다.
또한, 프로판올에 의한 추출은 염화메틸렌이나 톨루엔에 의한 추출보다 순도가 높은 결정이 얻어지기 때문에, 재결정의 필요가 없어진다.
또한, 물로 희석한 후의 반응액을 알칼리성 조건하에서 프로판올을 이용하여 직접 추출하기 때문에, 생성된 미르타자핀의 침전물을 단리한 후 추출하는 공정을 행할 필요가 없고, 따라서 매우 간편한 제조 방법이 된다.
또한, 물로 희석한 후의 반응액에 프로판올을 가한 후에 알칼리성으로 함으로써, 미르타자핀 침전의 용해를 용이하게 행할 수 있다.
<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>
본 발명에서의 출발 원료인 2-(4-메틸-2-페닐피페라진-1-일)피리딘-3-메탄올은, 예를 들면 WO01/23345, WO01/042240 등의 방법으로 합성할 수 있다.
미르타자핀(1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-2-메틸피라지노[2,1-a]피리도[2,3-c][2]2,3-벤즈아제핀; CAS 등록 번호: 85650-52-8)는, 하기 화학식으로 표시되는 바와 같이, 2-(4-메틸-2-페닐피페라진-1-일)피리딘-3-메탄올을 농황산으로 폐환시킴으로써 합성된다.
Figure 112009018976015-PCT00001
농황산으로서는 농도가 97 내지 99％인 농황산이 바람직하게 이용된다.
농황산의 사용량은 2-(4-메틸-2-페닐피페라진-1-일)피리딘-3-메탄올 100 중량부에 대하여 통상 300 내지 400 중량부, 바람직하게는 340 내지 380 중량부이다.
반응은, 농황산에 2-(4-메틸-2-페닐피페라진-1-일)피리딘-3-메탄올을 첨가함으로써 행해진다. 첨가 중의 반응 혼합물의 온도는 발열의 억제 및 타르상 불순물의 생성 억제 측면에서 통상 0 내지 50℃, 바람직하게는 5 내지 40℃이다.
2-(4-메틸-2-페닐피페라진-1-일)피리딘-3-메탄올의 첨가는 반응을 효율적으로 진행시키는 측면에서, 분할(예를 들면, 10 내지 30 분할)하여 행해지는 것이 바람직하다.
2-(4-메틸-2-페닐피페라진-1-일)피리딘-3-메탄올의 첨가 후, 반응을 촉진시키기 위해 통상 20 내지 50℃ 정도, 바람직하게는 30 내지 40℃ 정도에서 3 내지 10시간 정도 교반한다.
폐환 반응의 종료는 HPLC(고속 액체 크로마토그래피)에 의해 확인할 수 있다.
반응 종료 후, 통상적으로 수중에 적하하는 등의 방법에 의해 반응액의 황산의 농도를 저하시킨다. 물의 사용량은 조작성 측면에서, 반응액 100 중량부에 대하여 100 내지 400 중량부인 것이 바람직하다. 또한, 희석액의 액체 온도는 발열을 억제하는 측면 및 불순물(타르)의 생성을 억제하는 측면에서 0 내지 30℃ 정도로 유지하는 것이 바람직하다.
이어서, 색상 개선, 순도 향상 측면에서 탈색을 행하는 것이 바람직하다. 탈색제로서는 탈색탄 등을 들 수 있고, 5 내지 35℃에서 10 내지 60분간 행해진다. 그 후, 탈색제를 여과하고, 탈색제 100 중량부에 대하여 통상 500 내지 600 중량부의 물로 탈색제를 세정한다.
안전상의 측면에서, 상기 탈색은 상기 희석액을 pH 조정한 후에 행하는 것이 바람직하다. 여기서의 pH는 통상 3 이하, 바람직하게는 1 내지 2이다. 본 발명자들은 상기 탈색은 예상 밖에도 pH 3 이하에서 행하는 것이 순도 향상에 중요하다는 지견도 얻었다.
pH 조정은 알칼리에 의해 행해진다. 알칼리로서는, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물을 들 수 있고, 그 중에서도 수산화나트륨이 바람직하다. 알칼리는 수용액으로서 적하하는 것이 바람직하고, 그 농도는 조작성 측면에서 20 내지 50 중량％, 바람직하게는 20 내지 30 중량％이다. pH 조절은 통상 5 내지 50℃, 바람직하게는 10 내지 35℃의 범위에서 행한다.
이어서, 상기 여액에 프로판올을 가하고, 알칼리성으로 하여 미르타자핀을 추출한다.
본 발명의 특징은 ICH 가이드라인에 의한 저독성의 클래스 3의 용매로서, 통상적으로는 물과 임의의 비율로 혼화하는 프로판올에 의해 수용액으로부터 미르타자핀을 추출하는 것이고, 이에 따라 염화메틸렌이나 톨루엔으로 추출하는 것보다 순도가 높고, 의약품으로서 보다 안전하게 사용할 수 있는 미르타자핀을 얻을 수 있다.
또한, 본 발명의 다른 하나의 특징은 알칼리성으로 하여 미르타자핀을 추출할 때에, 미리 프로판올을 가함으로써, 수용액으로부터 미르타자핀을 직접적이면서 용이하게 추출하는 것이고, 미르타자핀의 침전의 용해를 보다 용이하게 행할 수 있고, 또한 생성된 미르타자핀의 침전물을 단리한 후 추출하는 공정을 행할 필요가 없다.
또한, 상기 수용액에는 농황산과 알칼리에 의한 무기염이 대량으로 함유되어 있기 때문에, 프로판올에 의한 추출이 가능해진다.
프로판올로서, 1-프로판올, 2-프로판올을 모두 사용할 수 있다.
프로판올의 사용량으로서는, 2-(4-메틸-2-페닐피페라진-1-일)피리딘-3-메탄올 100 중량부에 대하여, 바람직하게는 130 내지 500 중량부, 보다 바람직하게는 130 내지 300 중량부, 특히 바람직하게는 130 내지 200 중량부이다. 프로판올의 사용량이 130 중량부 미만이면, 반응 혼합물을 알칼리성으로 한 후에 미르타자핀이 용해되지 않기 때문에 분액을 할 수 없고, 반대로 500 중량부를 초과하면 불순물(농황산과 알칼리에 의한 무기염 등)을 포함할 우려가 있다.
프로판올을 가한 후, 알칼리성으로 한다. pH는 통상 8 이상, 바람직하게는 10 내지 12이다. 여기서 사용되는 알칼리로서는 상기 pH 조정에 사용된 알칼리와 동일한 것을 들 수 있고, 수용액의 형태로 적하하는 것이 바람직하고, 그의 농도는 조작성 측면에서 20 내지 50 중량％, 바람직하게는 20 내지 30 중량％이다. pH 조정 중의 반응액의 온도는 통상 20 내지 50℃이다.
본 발명에 있어서는, 알칼리성으로 한 후, 헵탄을 가하고, 프로판올-헵탄 혼합 용매로 추출을 행하는 것이 바람직하다. 이에 따라, 유기층으로의 수분의 지입량을 적게 할 수 있고, 따라서 미르타자핀 무수화물을 얻는 경우에는 유리하고, 또한 용매의 제거 시간이 단축되는 효과가 있다.
헵탄의 사용량은 프로판올과 헵탄 합계량에 대하여, 바람직하게는 10 내지 70 중량％, 보다 바람직하게는 50 내지 70 중량％이다.
추출은 상기 용액을 70 내지 80℃에서 가열하여 행해지고, 그 후 분액하여 수층을 제거한다.
이어서, 유기층에, 프로판올, 또는 프로판올과 헵탄의 혼합 용매를 가할 수도 있다.
프로판올을 가하는 경우, 그의 사용량은 2-(4-메틸-2-페닐피페라진-1-일)피리딘-3-메탄올 100 중량부에 대하여, 통상 350 내지 1000 중량부, 바람직하게는 600 내지 950 중량부이다.
프로판올과 헵탄의 혼합 용매를 가하는 경우에는, 헵탄의 양이 프로판올과 헵탄 합계량에 대하여 10 내지 60 중량％, 혼합 용매의 양은 2-(4-메틸-2-페닐피페라진-1-일)피리딘-3-메탄올 100 중량부에 대하여, 통상 350 내지 1000 중량부, 바람직하게는 350 내지 700 중량부이다.
이 용액은 탈수 처리할 수도 있고, 예를 들면 무수 황산마그네슘, 무수황산나트륨, 분자체 등의 탈수제를 사용할 수 있다.
탈수제의 사용량은 2-(4-메틸-2-페닐피페라진-1-일)피리딘-3-메탄올 100 중량부에 대하여 통상 10 내지 20 중량부이다.
이어서, 색상 개선, 순도 향상 측면에서, 필요에 따라 다시 탈색을 행할 수도 있다.
탈색제로서는 활성 알루미나, 탈색탄 등을 들 수 있다. 활성 알루미나로서는 알루미나 A-11(스미또모 가가꾸 제조) 등을 들 수 있다. 활성 알루미나의 사용량으로서는, 2-(4-메틸-2-페닐피페라진-1-일)피리딘-3-메탄올 100 중량부에 대하여 통상 5 내지 30 중량부, 바람직하게는 10 내지 20 중량부이다.
탈색탄으로서는, 시라사기(白鷺) A(다케다 야꾸힌 제조) 등을 들 수 있다. 탈색탄의 사용량으로서는, 2-(4-메틸-2-페닐피페라진-1-일)피리딘-3-메탄올 100 중량부에 대하여, 통상 2 내지 10 중량부, 바람직하게는 4 내지 6 중량부이다.
알루미나, 탈색탄은 단독으로 사용할 수도 있고, 병용할 수도 있다.
탈색을 행할 때의 온도는 통상 15℃ 내지 40℃, 바람직하게는 20 내지 35℃이다. 탈색에 요하는 시간은 통상 15 내지 30분간 정도이면 좋다.
탈색제는 여과하여 프로판올로 세정한다. 세정에 사용하는 프로판올의 사용량은 탈색제의 총량 100 중량부에 대하여 통상 200 내지 250 중량부이다.
다음으로, 프로판올, 또는 프로판올과 헵탄의 혼합 용매를 증류 제거한다. 용매의 증류 제거는 상압일 수도 있지만, 감압에 의해서도 행할 수 있다. 이 때의 감압도는 증류 제거 속도를 향상시키는 측면에서 0.6 내지 40 kPa, 바람직하게는 4 내지 30 kPa이다.
용매의 증류 제거는 정석에 필요한 양이 될 때까지 행해진다. 2-프로판올을 사용한 경우에는, 농축액에 남는 2-프로판올이 2-(4-메틸-2-페닐피페라진-1-일)피리딘-3-메탄올 100 중량부에 대하여 40 내지 100 중량부, 바람직하게는 40 내지 80 중량부가 될 때까지 용매를 증류 제거한다. 1-프로판올을 사용한 경우에는, 농축액에 남는 1-프로판올이 2-(4-메틸-2-페닐피페라진-1-일)피리딘-3-메탄올 100 중량부에 대하여 40 내지 100 중량부, 바람직하게는 40 내지 60 중량부가 될 때까지 용매를 증류 제거한다.
얻어진 농축액으로부터 그대로 결정화할 수도 있지만, ICH 가이드라인 클래스 3의 용매, 물 및 이들의 혼합 용매로부터 미르타자핀을 정석시킬 수도 있다. 교반성 및 수율을 향상시키는 측면에서 헵탄을 첨가하여 정석시키는 것이 바람직하다. 헵탄의 양은 2-(4-메틸-2-페닐피페라진-1-일)피리딘-3-메탄올 100 중량부에 대하여 10 내지 100 중량부, 바람직하게는 40 내지 80 중량부이다. 헵탄을 첨가할 때의 온도는 안정된 품질의 확보 측면에서, 결정이 석출되지 않는 55 내지 70℃인 것이 바람직하다. 또한, 헵탄은 적하하는 것이 바람직하다.
얻어진 용액은 결정 직경을 균일하게 하기 위해 종결정을 첨가한다. 첨가는 통상 48 내지 55℃에서 행해진다. 종결정의 사용량은 2-(4-메틸-2-페닐피페라진-1-일)피리딘-3-메탄올 100 중량부에 대하여 통상 0.005 내지 0.1 중량부이다.
그 후, 48 내지 55℃에서 1 내지 2시간 정도 숙성한 후, 냉각한다. 냉각은 서냉각이 바람직하고, 예를 들면 1 내지 10시간, 바람직하게는 5 내지 8시간에 걸쳐 0 내지 10℃로 냉각한다.
미르타자핀의 결정은 여과에 의해 단리되고, 헵탄 등으로 세정한다. 헵탄의 사용량은 2-(4-메틸-2-페닐피페라진-1-일)피리딘-3-메탄올 100 중량부에 대하여 30 내지 100 중량부 정도이면 좋다.
단리된 결정은 45 내지 65℃의 온도에서 감압 건조시킬 수 있다.
이와 같이 하여, 순도가 높고 의약품으로서 안전하게 사용할 수 있는 미르타자핀을 간편한 방법에 의해 제조할 수 있다.
다음으로, 본 발명을 실시예에 기초하여 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명은 이러한 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
Figure 112009018976015-PCT00002
실시예 1
Figure 112009018976015-PCT00003
질소 분위기하에, 30 내지 40℃에서, 98％ 황산 530 g(5.4 mol)에 2-(4-메틸-2-페닐피페라진-1-일)피리딘-3-메탄올 147.4 g(0.52 mol)을 약 3시간 동안 분할하여 첨가하였다. 30 내지 40℃에서 약 6시간 교반하였다. HPLC로 원료의 소실을 확인하고, 반응액 677 g을 얻었다. 이 반응액 260 g을 물 408 g 중에 5 내지 26℃에서 적하하고, 희석하였다. 98％ 황산 25.5 g으로 반응액이 들어가 있던 용기를 세정하고, 희석액에 가하였다. 희석액에 13 내지 30℃에서 25％ 수산화나트륨 수용액 635.8 g을 적하하고, pH를 1.5로 조정하였다. 탈색탄 21 g을 가하여 30 내지 33℃에서 45분간 교반하고, 여과하여, 물 108 g으로 세정하고, 여액을 2 분할하였다.
분할한 여액 699 g에 2-프로판올 51 g을 가하고, 30 내지 33℃에서 25％ 수산화나트륨 수용액을 적하하여 pH 11.2로 하였다(53.4 g 사용). 약 76℃의 온도에서 분액하였다. 유기층에 2-프로판올 255 g을 가한 후, 알루미나 A-11(스미또모 가가꾸 제조) 4.8 g을 가하고, 약 28℃에서 15분간 교반하고, 추가로 탈색탄 1.4 g을 가하여 15분간 교반하였다. 탈색제를 여과하고, 2-프로판올 14.2 g으로 세정하였다. 여과액을 감압하에 농축하고, 농축 잔사가 38.5 g이 될 때까지 2-프로판올을 증류 제거하였다. 2-프로판올 7.5 g을 가하여 66℃까지 가열하고, 헵탄 15 g을 가하였다. 약 53℃에서 미르타자핀의 종결정을 소량 가하고, 50℃에서 1시간 숙성하고, 1℃까지 6시간에 걸쳐 냉각하였다. 결정을 여과하고, 헵탄 14 g으로 결정을 세정하였다. 약 60℃에서 감압 건조하여 백색 결정의 미르타자핀 21.2 g을 얻었다. 수율은 80％, HPLC 순도는 99.98％였다.
실시예 2
실시예 1에서 2 분할한 나머지 여액 699 g에 1-프로판올 51 g을 가하고, 22 내지 30℃에서 25％ 수산화나트륨 수용액을 적하하여 pH 11.8로 하였다(54.1 g 사용). 약 76℃의 온도에서 분액하였다. 유기층에 1-프로판올 170 g을 가하여 약 27℃로 냉각하고, 알루미나 A-11(스미또모 가가꾸 제조) 4.8 g을 가하고, 23℃에서 15분간 교반하고, 추가로 탈색탄 1.4 g을 가하여 15분간 교반하였다. 여과하고, 탈색제를 1-프로판올 14.2 g으로 세정하였다. 여과액을 약 70℃에서 감압하에 농축하고, 농축 잔사가 37.1 g이 될 때까지 1-프로판올을 증류 제거하였다. 1-프로판올 1.9 g을 가하여 가열하고, 헵탄 16 g을 가하였다. 약 48℃에서 미르타자핀의 종결정을 소량 가하고, 약 50℃에서 1시간 숙성하고, 1℃까지 6시간에 걸쳐 냉각하였다. 결정을 여과하고, 헵탄 14 g으로 결정을 세정하였다. 약 60℃에서 1시간 감압 건조하여 백색 결정의 미르타자핀 19.6 g을 얻었다. 수율은 73.9％, HPLC 순도는 99.97％였다.
실시예 3
질소 분위기하에, 약 40℃에서 98％ 황산 102 g(1.04 mol)에 2-(4-메틸-2-페닐피페라진-1-일)피리딘-3-메탄올 28.3 g(0.1 mol)을 약 4시간 동안 분할하여 첨가하였다. 약 40℃에서 5시간 교반하였다. HPLC로 원료의 소실을 확인하였다. 이 반응액을 물 204 g 중에 적하하고, 희석하였다. 98％ 황산 13 g으로 반응액이 들어가 있던 용기를 세정하고, 희석액에 가하였다. 희석액에 13 내지 30℃에서 25％ 수산화나트륨 수용액을 적하하고, pH를 1 내지 2로 조정하였다. 탈색탄 10 g을 가하고, 30 내지 31℃에서 40분간 교반하고, 여과하여 물 54 g으로 세정하였다.
여액에 2-프로판올 37 g을 가하고, 25 내지 35℃에서 25％ 수산화나트륨 수용액을 적하하여 pH 11로 하였다(62 g 사용). 헵탄 57 g을 가하고, 약 70℃의 온도에서 분액하였다. 유기층에 2-프로판올 99 g, 헵탄 15 g을 가한 후, 알루미나 A-11(스미또모 가가꾸 제조) 5 g을 가하고, 추가로 탈색탄 1.4 g을 가하여 약 30℃에서 15분간 교반하였다. 탈색제를 여과하고, 2-프로판올 14 g으로 세정하였다. 여과액을 상압하에서 농축 잔사가 38.2 g이 될 때까지 농축하였다. 약 53℃에서 미르타자핀의 종결정을 소량 가하고, 2시간 숙성시키고, 약 1℃까지 냉각하였다. 결정을 여과하고, 헵탄 14 g으로 결정을 세정하였다. 약 60℃에서 감압 건조하여 백색 결정의 미르타자핀 21.2 g을 얻었다. 수율은 80％, HPLC 순도는 99.98％였다.
본 발명에 따르면, 2-(4-메틸-2-페닐피페라진-1-일)피리딘-3-메탄올을 농황산에 의해 폐환시킨 반응액으로부터, 높은 순도로 의약품으로서 안전하게 사용할 수 있는 미르타자핀을 간편한 방법에 의해 제조할 수 있다.

Claims (7)

  1. 2-(4-메틸-2-페닐피페라진-1-일)피리딘-3-메탄올을 농황산으로 폐환시켜 얻어진 반응액을 물로 희석한 후, 프로판올 존재하에서 알칼리성으로 하여 프로판올로 미르타자핀을 추출하고, 이어서 이 추출액으로부터 미르타자핀을 결정화시키는 것을 특징으로 하는, 미르타자핀(mirtazapine)의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 프로판올의 사용량이 2-(4-메틸-2-페닐피페라진-1-일)피리딘-3-메탄올 100 중량부에 대하여 130 내지 500 중량부인 제조 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 알칼리성으로 한 후 헵탄을 가하는 제조 방법.
  4. 제3항에 있어서, 헵탄의 사용량이 프로판올과 헵탄의 합계량에 대하여 10 내지 70 중량％인 제조 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 2-(4-메틸-2-페닐피페라진-1-일)피리딘-3-메탄올 100 중량부에 대하여 농황산을 300 내지 400 중량부 사용하여 폐환시키고, 얻어진 반응액 100 중량부에 대하여 100 내지 400 중량부의 물로 반응액을 희석하는 제조 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 알칼리 금속 수산화물을 이용하여 알칼리성으로 하는 제조 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 물로 희석한 반응액을 pH 3 이하에서 탈색하는 제조 방법.
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