NO165024B - L-vinsyre- o-monoestere av 3-morfolino-4-(3'-tert-butylamino-2'- hydroksypropoksy)-1,2,5 - tiadiazol. - Google Patents
L-vinsyre- o-monoestere av 3-morfolino-4-(3'-tert-butylamino-2'- hydroksypropoksy)-1,2,5 - tiadiazol. Download PDFInfo
- Publication number
- NO165024B NO165024B NO870919A NO870919A NO165024B NO 165024 B NO165024 B NO 165024B NO 870919 A NO870919 A NO 870919A NO 870919 A NO870919 A NO 870919A NO 165024 B NO165024 B NO 165024B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- thiadiazole
- morpholino
- tert
- timolol
- hydroxypropoxy
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 7
- BLJRIMJGRPQVNF-UHFFFAOYSA-N timolol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 BLJRIMJGRPQVNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 5
- DWUZILHYAJBUBR-UHFFFAOYSA-N 4-morpholin-4-yl-1,2,5-thiadiazol-3-one Chemical compound OC1=NSN=C1N1CCOCC1 DWUZILHYAJBUBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- SULAQIPCRIBAKU-UHFFFAOYSA-N 1-tert-butylazetidin-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)N1CC(O)C1 SULAQIPCRIBAKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GFADKTZJVHXFGR-UHFFFAOYSA-N 4-(4-propan-2-yloxy-1,2,5-thiadiazol-3-yl)morpholine Chemical compound CC(C)OC1=NSN=C1N1CCOCC1 GFADKTZJVHXFGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical class CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KGCYYMUHGZTDQN-YUMQZZPRSA-N (3S,4S)-3,4-diacetyl-3,4-dihydroxyoxolane-2,5-dione Chemical compound C(C)(=O)[C@]1([C@](C(=O)OC1=O)(O)C(C)=O)O KGCYYMUHGZTDQN-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OCCOC(=O)CC(O)C(O)=O FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 2
- -1 diacetyl ester Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N levotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 1
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 1
- MUHCEAIVGKVBHE-UHFFFAOYSA-N 1,2,5-thiadiazol-3-one Chemical class OC=1C=NSN=1 MUHCEAIVGKVBHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical class C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQQSYPZAPHRXRY-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyazetidine Chemical compound ON1CCC1 ZQQSYPZAPHRXRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSQMTFZAUDZFTK-UHFFFAOYSA-N 1-tert-butylazetidin-3-ol Chemical compound CC(C)(C)N1CC(O)C1 SSQMTFZAUDZFTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027324 2-hydroxyacyl-CoA lyase 1 Human genes 0.000 description 1
- AWWWAQNWEDIJBN-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-propan-2-yloxy-1,2,5-thiadiazole Chemical compound CC(C)OC1=NSN=C1Cl AWWWAQNWEDIJBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001009252 Homo sapiens 2-hydroxyacyl-CoA lyase 1 Proteins 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N benzil Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører L-vinsyre-O-monoestere av R,S-3-morfolino-4-(3<1->tert-butylamino-2'-hydroksypropoksy)-1,2,5-tiadiazol, og det særegne ved forbindelsene er at de har den generelle formel:
hvor R4 og R5 er like og er rettkjedede alkanoylgrupper som inneholder 1-5 karbonatomer i alkyldelen eller benzoylgrup-per.
Den ovennevnte L-vinsyre-O-monoester av R,S-3-morfolino-4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroksypropoksy)-1,2,5-tiadiazol kan fordelaktig fremstilles ved at R,S-3-morfolino-4-(3<1->tert-butylamino-2 '-hydroksypropoksy)-1,2,5-tiadiazol med formel: i et inert, vannfritt organisk oppløsningsmiddel og ved en temperatur fra 0 til 70°C, omsettes med et dialkanoyl- eller dibenzoyl-L-vinsyreanhydrid med formel:
hvor R4 og R5 har den ovennevnte betydning.
De nevnte L-vinsyre-O-monoestere av R,S-3-morfolino-4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroksypropoksy)-1,2,5-tiadiazol er nye forbindelser og er særlig fordelaktige som utgangsmaterial for fremstilling av den terapeutisk aktive forbindelse (p-blokkerende middel) S-timolol ved at de nevnte estere oppløses ved utkrystallisasjon fra en C1-C5 alkohol eller fra en vandig alkohol av en slik alkohol, ved pH fra 7 til 2 og temperatur fra 0 til 30°C, for erholdelse av S-forbindelsen i krystallisert form, og denne S-forbindelse underkastes en syrehydrolyse i en vandig oppløsning slik at den ønskede S-timololbase dannes. Denne prosess er omhandlet i norsk utlegn.skrift 158.020, og gir et svært godt utbytte både kjemisk og optisk.
De nye monoestere kan fremstilles på den ovennevnte måte i et inert, vannfritt organisk oppløsningsmiddel ved temperatur 0 til 70°C ved omsetningen mellom det angitte R,S-3-morfolino-4-(3<1->tert-butylamino-2'-hydroksypropoksy)-1,2,5-tiadiazol og det angitte dialkanoyl- eller dibenzoyl-L-vinsyreanhydrid, hvor da substitusjonen under de angitte betingelser bare foregår som en o-substitusjon (dvs. uten dannelse av N-substituerte molekyler, bekreftet ved hjelp av massespektra av produktene). Hvis produktet hadde vært N-substituert, dvs. et amid, ville det ikke hydrolysere i noen vesentlig grad under hydrolyserende betingelser, til forskjell fra et O-substituert produkt, dvs. en ester. Ved denne fremgangsmåte skjer det selektivt en O-esterdannelse som muliggjør en dannelse av indre hydrogenbindinger ved nitrogenatomene, noe som er en forutsetning for en vellykket selektiv oppløsning ved fremstillingen av S-timolol som angitt i det nevnte norske utlegningsskrift 158.020. I det nevnte uti.skrift er fremskrittet overfor en rekke tidligere foreslåtte prosesser for fremstilling av S-timolol angitt mer detaljert og medtas ikke her.
I det følgende er hele grunnlaget for oppfinnelsen anført, først den selektive substitusjon og konfigurasjon for forbindelsen i henhold til oppfinnelsen (utgangsforbindelse/- mellomprodukt) og dens fremstilling, og dernest grunnlaget for en videre syntese til ferdigproduktet S-timolol. Ved fremstillingen av utgangsforbindelsen skjer substitusjonen under de angitte betingelser bare som en O-substitusjon, noe som også bekreftes av oppnådde massespektra av produktene, spektra som ikke inneholder fragmenter som er karakteristiske for N-substituerte molekyler, mens fragmentet m/z 86 (CH = NH-C(CH3)3, altså morfolinogruppen) er sterkt. Dersom produktet var N-substituert, dvs. et amid, ville det ikke gjennomgå hydrolyse i noen vesentlig grad under hydrolyserende betingelser som er karakteristiske for et O-substituert produkt, dvs. en ester.
Det ble videre svært overraskende funnet at angjeldende R,S-timolol-dialkanoyl- og dibenzoyl-L-vinsyre-O-monoestere kunne oppløses med et svært godt utbytte både kjemisk og optisk ved å krystallisere det ovennevnte racemat fra C^-C5-alkoholer slik som metanol, etanol, N-propanol eller isopropanol, eller fra deres blandinger eller fra vandige oppløsninger derav i et pH-område fra 7 til 2 og i et temperaturområde fra 0 til 30°C hvorved S-enantiomeren av de tilsvarende timolol-dialkanoyl- og dibenzoyl-L-vinsyre-O-monoestere (formel S-I-L), som er den minst oppløselige forbindelse i oppløs-ningsmidlene eller oppløsningsmiddelblandingene, utkrystal-liseres og kan separeres fra moderlutene ved hjelp av kjente midler.
Hele det ovennevnte kompleks av reaksjoner fremgår skjematisk av følgende reaksjonsskjerna, hvor den første del illustrerer utgangsmonoesteren (gjenstanden for den foreliggende oppfinnelse) og dens fremstilling, og/den siste del viser den videre forarbeidelse av denne monoester til terapeutisk aktiv S-timolol (gjenstanden for det tidligere nevnte NO utlegn.-skrift 158.020) og er medtatt i det vesentlige for å lette oversikten.
Det nedennevnte fordelaktige optiske utbytte skyldes sannsyn-ligvis primært den store affinitet til S-formen av timolol-L-vinsyrederivatet, på grunn av dets stereokjemiske struktur, under de anvendte krystallisasjonsbetingelser, til å danne et indre salt, og den lave oppløselighet av dette salt i oppløsningsmidlet som brukes til krystallisasjonen ved oppløsningen av racematet.
En indikasjon på at S-timolol-L-vinsyrederivatet er tilstede i form av et indre salt, er toppene som iakttas i IR-spektraene, som er karakteristiske for slike salter i området fra 1575 til 1600 cm-1 og 2250 til 2700 cm<-1>, (1 til 5 topper), og den iakttagelse som gjøres fra <13>C-NMR-spektra at signalet til karbonatom nr. 2 (jfr. strukturformelen i tabell 1 og verdiene i tabellen) har forflyttet seg 5 til 7 ppm mot det nedre område, noe som er karakteristisk for en syregruppe som danner en saltstruktur (-NH2-) (jfr. Acta. Chem. Scand. B 38 (1984) 67). Disse iakttagelser som er gjort på grunnlag av IR- og <l>^C-spektraene som underbygger tilstedeværelsen av en saltstruktur, indikerer også at reaksjonen mellom R,S-timolol og dialkanoyl- og dibenzoyl-L-vinsyreanhydridet finner sted som en O-substitusjon og ikke som en N-substitusjon, ettersom det i det sistnevnte tilfelle ikke ville finne sted noen dannelse av et indre salt.
Tabell 1 viser de kjemiske skift i <l>^C-NMR-spektraene for g-og R,S-timolol-diacetyl-L-vinsyre-O-monoestere og tilsvarende dibenzoylestere, samt for S-timolol-basen. S-timolol-basen kan frigjøres fra O-estrene ved syrehydrolyse i en vandig oppløsning i løpet av 1 til 24 timer i et pH-område fra 0 til 5 og i et temperaturområde fra 25 til 100°C ved å bruke f.eks. en mineralsyre slik som svovelsyre eller fosforsyre. Det har vist seg å være fordelaktig å koke ved tilbakeløps-temperatur i 10 timer med svovelsyre i en vandig oppløsning regulert til pH 2. Utvinningen av S-timolol-basen finner sted ved å ekstrahere den fra en reaksjonsblanding som er gjort alkalisk (pH 10 til 13) f.eks. med et alkalihydroksyd eller ammoniakk, over i et organisk oppløsningsmiddel som f.eks. metylenklorid, 1,2-dikloretan, benzen, toluen, etylacetat, etc, hvorfra S-timolol-basen utvinnes etter fradestillering av oppløsningsmidlet i et nesten kvantitativt utbytte og med en optisk renhet på mer enn 97 %. S-timolol-basen kan om ønsket renses ytterligere ved utkrystallisering fra et organisk oppløsningsmiddel, eller den kan overføres til det tilsvarende syreaddisjonssalt, slik som hydrokloridet eller hydrogenmaleatet, på en kjent måte.
Oppløsningen av R,S-timolol ved å utkrystallisere den tilsvarende dialkanoyl- eller dibenzoyl-L-vinsyre-O-monoester, fortrinnsvis diacetylesteren, fra en alkohol eller en alkohol-vann-blanding ved en pH på <.! og i et temperaturområde fra 0 til 30°C hvorved S-timolol-L-vinsyre-O-monoesteren separeres i et godt utbytte og i optisk nesten ren form, og ved å hydrolysere denne i et pH-område fra 0 til 5 til S-timolol, har vist seg å være en særlig fordelaktig måte å fremstille forbindelsen på.
I tillegg til de fremgangsmåter som er beskrevet i littera-turen, kan R,S-timolol også fremstilles ifølge en fremgangsmåte som er kjent og som er i overensstemmelse med det følgende reaksjonsskjema (jfr. f.eks. JP patenskrift nr. 7219259 eller ES patentskrift nr. 459725) ved å bruke utgangsmaterialet 3-hydroksy-4-morfolino-1,2,5-tiadiazol
eller, mer fordelaktig, et alkalimetallsalt derav (R5 = H, Na, K) og l-tert-butyl-3-azetidinol eller hydrokloridet derav eller et annet tilsvarende syreaddisjonssalt. Reaksionsskiema ( Eksempel på fremstilling av R. S- utaanasbase)
Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et inert organisk oppløs-ningsmiddel som f.eks. benzen, toluen, xylen, klorert alifatisk eller aromatisk hydrokarbon, dimetylformamid eller dioksan ved en temperatur fra 40 til 160°C i en reaksjonstid på 1 til 24 timer. Ved omsetningen er det fordelaktig å bruke ekvivalente mengder utgangsmateriale eller et overskudd på 5 til 10 % azetidinol. Ved å tilsette en faseoverførings-katalysator til reaksjonsblandingen i en mengde på 2 til 20 %, som f.eks. tetrabutylammoniumbromid eller hydrogensul-fat, kan reaksjonen fremskyndes og utbyttet kan også bli påvirket. Produktet utvinnes ved å ekstrahere syreaddi-sjonssaltet derav over i vann og ved å ekstrahere den frigjorte base ved hjelp av et alkalisk middel over i et organisk oppløsningsmiddel og ved å inndampe oppløsningsmid-let. R,S-timolol-basen som fåes i et utbytte på ca. 70 %, kan renses ved krystallisering eller ved overføring til det ønskede syreaddisjonssalt, slik som hydrokloridet eller hydrogenmaleatet. Det skal legges merke til at selv om også en N-substitusjonsreaksjon er mulig under reaksjonsbetingel-sene på grunn av tautomerismen til 3-hydroksy-l,2,5-tiadiazo-ler ved omsetningen ifølge det ovenstående reaksjonsskjerna, er den primære reaksjon blitt påvist å være O-substitusjonen. De små mengder biprodukter som dannes ved N-substitusjonen kan lett hydrolyseres ved å tilsette vann ved slutten av omsetningen og å fortsette tilbakeløpskokingen i 1 til 3 timer deretter, hvorved hydrolysen av det N-substituerte biprodukt finner sted kvantitativt og dette påvirker ikke utvinningen eller rensingen av produktet under de anvendte betingelser.
3-hydroksy-4-morfolino-1,2,5-tiadiazol som anvendes i det ovenstående reaksjonsskjema som et annet utgangsmaterial for fremstillingen av R,S-timolol, kan fremstilles ifølge fremgangsmåter som er kjent fra litteraturen (jfr. f.eks. J. Org. Chem. 41, 3121 (1976) og J. Org. Chem. 32, 2823 (1963) og DE patentskrift nr. 1.914.496) og angis ikke her mer detaljert.
Eksempel 1
Fremstilling av racemisk diacetvl- L- vinsvre- Q- monoester av R, S- morfolino- 4-( 3'- tert- butvlamino- 2'- hydroksypropoksy)-1. 2. 5- tiadiazol.
A) ?:_§I3I™0:£f °lino~4~ (3 ' -tert-butylamino-2 '_-hydroksypropok-sy)_-lL2, 5-tiadiazol _(= R, S-timolol)_
93,6 g (0,5 mol) 3-hydroksy-4-morfolino-1,2,5-tiadiazol ble
blandet med 7 50 ml toluen og til blandingen ble det dråpevis tilsatt 90 g av en 30 % oppløsning av natriummetylat i løpet av en tidsperiode på ca. 10 minutter. Etter tilsetningen ble det fortsatt blandet i ytterligere 10 minutter og 91 g (0,55 mol) l-tert-butyl-3-azetidinolhydroklorid og 8,5 g (0,025
mol) tetrabutylammoniumhydrogensulfat ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til koking og destillert inntil temperatu-ren var ca. 90°C, hvoretter den ble omrørt under tilbakeløp i 10 timer. 100 ml vann ble tilsatt- og blandingen ble omrørt under tilbakeløpskoking i ytterligere 2 timer og avkjølt, og 800 ml 3N saltsyre ble tilsatt ved en temperatur som var mindre enn 20°C. Blandingen ble filtrert og den vandige fase i filtratet gjort alkalisk med en konsentrert natriumhydrok-sydoppløsning ved en temperatur som var mindre enn 20°C. Blandingen ble ekstrahert med 500 ml metylenklorid og ekstraktet ble tørket og inndampet til tørrhet under vakuum. Den oljeaktige R,S-timolol-basen som ble erholdt som
inndampingsresten, ble renset ved utkrystallisering fra en blanding av toluen og heksan, hvorved det ble oppnådd ca.
100 g (63 % av det teoretiske) fargeløs R,S-timolol-base. Innhold 96 % (HPLC). Sm.p. 71-72°C. ^H-NMR (CDCI3): 6 1,1 (s, 9H), 2,4-3,0 (m, 3H), 3,3-4,0 (m, 9H) , 4,3-4,5 (d, 2H, <13>C-NMR (CDCI3): jfr. tabell 1.
IR (KBr-tablett): 3280, 3120, 3015, 2950, 2910, 2850, 1525, 1490, 1445, 1415, 1375, 1360, 1325, 1310, 1290, 1255, 1220, 1170, 1120, 1110, 1060, 1022, 990, 940, 920, 900, 850 cm-<1>.
Utgangsmaterialene som ble brukt kan fremstilles på følgende måte.
l-tert-butyl-3-azetidinol-hydrqklqrid
92,5 g (1 mol) epiklorhydrin ble oppløst i 200 ml etanol og til oppløsningen ble det dråpevis tilsatt 73,1 g (- mol) tert-butylamin under omrøring i løpet av et tidsrom på ca. 1 time. Etter at den eksoterme reaksjon var avsluttet ble blandingen kokt under tilbakeløp i 1 time hvoretter etanolen ble fradestillert inntil 90 %. Til resten ble det tilsatt ca. 200 ml aceton og omrøringen ble fortsatt i 3 timer. Det utkrystalliserte produkt ble frafiltrert og vasket med aceton og rekrystallisert fra isopropanol. Utbyttet var ca. 83 g (50 % av det teoretiske) av fargeløst l-tert-butyl-3-azetidinol-hydroklorid. Innhold (HPCL) > 96 %. Sm.p. 157-158°C.
^H-NMR (CDCI3): 5 1,4 (s, 9H), 4,1 (kvintet, 4H), 4,4-5,0
(m, 1H) , 5,9 (br.s, 1H) .
3-hydroksy-4-morfolino-1,2,5-tiadiaz<q>l
a. 3-isopropoksy-4-morfolino-1,2,5-tiadiazol 17,9 g (0,1 mol) 3-isopropoksy-4-klor-l,2,5-tiadiazol ble oppløst i 65 ml morfolin og blandingen ble omrørt i 16 timer ved 100-110°C, hvoretter overskuddet av morfolin ble fradestillert under vakuum. Til resten ble 100 ml metylenklorid tilsatt og den uoppløste delen ble fraskilt ved filtrering. Filtratet ble vasket med IN saltsyre og vann, tørket på magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet under vakuum hvorved man fikk 3-
isopropoksy-4-morfolino-1,2,5-tiadiazol som en gul, sakte krystalliserende olje. Utbyttet var 90 til 95 % av det teoretiske.
<1>H-NMR (CDC13): 6 1,4-1,5 (d, 6H), 3,4-3,9 (m, 8H), 4,9-5,4
(m, 1H)
b. 3-hydroksy-4-morfolino-1,2,5-tiadiazol 22,9 g (0,1 mol) 3-isopropoksy-4-morfolino-1,2,5-tiadiazol ble oppløst i 400 ml 1,2-dikloretan og under omrøring og avkjøling ble 75 g (0,4 mol) titantetraklorid tilsatt. Blandingen ble omrørt under tilbakeløpskoking i 20 timer og mens den ble avkjølt, ble 80 ml vann tilsatt. Den vandige fase ble gjort alkalisk med en 20 % oppløsning av natrium-hydroksyd, vann ble tilsatt og det ble omrørt og filtrert. Filtratet ble surgjort med saltsyre, hvorved 3-hydroksy-4-morfolino-1,2,5-tiadiazolet ble utfelt. Produktet ble fraskilt ved filtrering og vasket med vann og tørket. Utbyttet var ca. 12,5 g (67 % av det teoretiske) av et lyst brunt produkt som ble rekrystallisert fra absolutt etanol, sm.p. 197-199°C.
<1->H-NMR ((CD3)2SO): 5 3,2-4,0 (m, 8H) .
B) Fremstilling_av den_racemiske_diacetyl-L-vinsyre-0-monoester av_R,S-3-morfolino-4-(3'-tert-butylaminq-21 -
hydroksypropoksy)-1,2,5-tiadiazol
108 g (0,5 mol) diacetyl-L-vinsyreanhydrid (fremstilling: "Organic Synthesis", Coll. vol. IV, 2. utgave 1967, s. 242, "Substituting D-Tartaric acid with L-tartaric acid") ble oppløst i 750 ml metylenklorid og til oppløsningen ble det dråpevis tilsatt under omrøring 158 g (0,5 mol) av R,S-timolol-base i 350 ml metylenklorid i løpet av 10 til 15 minutter ved værelsestemperatur, og det ble inndampet til tørrhet under vakuum. Utbyttet var 266 g (100 % av det teoretiske) ren diacetyl-L-vinsyre-O-monoester av R,s-morfolino-4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroksypropoksy)-1,2,5-tiadiazol.
<1>H-NMR (CDCI3): 6 1,5 (s, 9H), 2,1-2,2 (d, 6H), 3,0-4,0 (m, 10H), 4,3-5,8 (m, 5H).
1<3>C-NMR ((CD3)2SO + (C<D>3)2CO): jfr. tabell 1.
IR (KBr-tablett): 3420, 2970, 2840, 1745, 1635, 1530, 1495, 1445, 1370, 1310, 1290, 1255, 1220, 1115, 1060, 970, 950,
925 cm-1.
MS (Cl, I-butan): M+57 589, M+l 533, 317, 86
MS (EI, 70 EV): 517, 386, 130, 86
Det er denne racemiske monoester som er et egnet utgangsprodukt for fremstillingen av S-timolol ved en fremgangsmåte som er omhandlet i Norsk utlegn.skrift 158.020.
Eksempel 2
Fremstilling av racemisk dibenzovl- L- vinsvre- O- monoester av R. S- 3- morfolino- 4-( 3'- tert- butvlamino- 2'- hydroksypropoksy)-1. 2. 5- tiadiazol
Dibenzoyl-L-vinsyre-O-monoesteren av R,S-2-morfolino-4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroksypropoksy)-1,2,5-tiadiazol ble fremstilt i henhold til eksempel 1, men i stedet for diacetyl-L-vinsyreanhydrid ble det brukt dibenzoyl-L-vinsyreanhydrid (fremstilling ifølge J.A. Chem. Soc. 55 2605
(1933) "Substituting D-tartaric acid with L-tartaric acid"). Utbytte av rent produkt var 312 g (100 % av det teoretiske). <1>H-NMR ((CDCI3): 6 1,1-1,5 (2s, 9H), 2,8-4,0 (m, 10H), 4,2-5,0 (s, 2H), 5,0-5,9 (m, 3H), 7,0-8,3 (m, 10H)
<13>C-NMR ((CD3)2SO <+> (CD3)2CO): jfr. tabell 1.
IR (KBr-tablett): 3410, 3050, 3025, 2960, 2840, 1760, 1720, 1640, 1600, 1560, 1530, 1500, 1445, 1380, 1370, 1310, 1290, 1255, 1170, 1110, 1065, 1020, 1000, 950 cm<-1>.
Denne racemiske monoester er også egnet for anvendelse som utgangsprodukt for fremstilling av S-timolol ved den fremgangsmåte som er omhandlet i Norsk utlegn.skrift 15 8.020.
Claims (1)
- L-vinsyre-O-monoestere av R,S-3-morfolino-4-(3'-tert-butylamino-2 '-hydroksypropoksy)-1,2,5-tiadiazol, karakterisert ved at de har den generelle formelhvor R4 og R5 er like og er rettkjedede alkanoylgrupper som inneholder 1-5 karbonatomer i alkyldelen eller benzoylgrup-per.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO870919A NO165024C (no) | 1984-03-30 | 1987-03-05 | L-vinsyre- o-monoestere av 3-morfolino-4-(3'-tert-butylamino-2'- hydroksypropoksy)-1,2,5 - tiadiazol. |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI841292A FI71933C (fi) | 1984-03-30 | 1984-03-30 | Nya l-vinsyra-0-monoestrar av 3-morfolino-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxipropoxi)-1,2,5-tiadiazol och deras anvaendning saosom mellanprodukter. |
| NO851307A NO158020C (no) | 1984-03-30 | 1985-03-29 | Fremgangsmaate for fremstilling av optisk rent s-3-morfolino-4-(3'-tertbutylamino-2'-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazol |
| NO870919A NO165024C (no) | 1984-03-30 | 1987-03-05 | L-vinsyre- o-monoestere av 3-morfolino-4-(3'-tert-butylamino-2'- hydroksypropoksy)-1,2,5 - tiadiazol. |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO870919L NO870919L (no) | 1985-10-01 |
| NO870919D0 NO870919D0 (no) | 1987-03-05 |
| NO165024B true NO165024B (no) | 1990-09-03 |
| NO165024C NO165024C (no) | 1990-12-12 |
Family
ID=27241113
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO870919A NO165024C (no) | 1984-03-30 | 1987-03-05 | L-vinsyre- o-monoestere av 3-morfolino-4-(3'-tert-butylamino-2'- hydroksypropoksy)-1,2,5 - tiadiazol. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NO (1) | NO165024C (no) |
-
1987
- 1987-03-05 NO NO870919A patent/NO165024C/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO870919L (no) | 1985-10-01 |
| NO165024C (no) | 1990-12-12 |
| NO870919D0 (no) | 1987-03-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111170855B (zh) | 一种化合物及采用该化合物合成8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸的方法 | |
| EP1888499A1 (en) | A process for the dynamic resolution of (substituted) (r) - or (s) -mandelic acid | |
| US4172074A (en) | Preparation of an antidepressant | |
| JPH0240660B2 (no) | ||
| EP0647229B1 (en) | Diamine salts of clavulanic acid | |
| NO162665B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av ursodeoxycholsyre av hoey renhet. | |
| EP0018546B1 (en) | Process for the production of phenylglycyl chloride hydrochlorides | |
| NO166712B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av pyrrolidonderivater. | |
| SU584774A3 (ru) | Способ получени производных изоксазола | |
| NO165024B (no) | L-vinsyre- o-monoestere av 3-morfolino-4-(3'-tert-butylamino-2'- hydroksypropoksy)-1,2,5 - tiadiazol. | |
| EP0479664B1 (fr) | Procédé de synthèse de monohalogénoalcanoylferrocènes | |
| US7078543B2 (en) | Methods for producing oxirane carboxylic acids and derivatives thereof | |
| EP0090203B1 (en) | Process for preparing p.chlorophenoxyacetyl-piperonylpiperazine | |
| NO158020B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av optisk rent s-3-morfolino-4-(3'-tertbutylamino-2'-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazol | |
| KR0132188B1 (ko) | 피리도벤즈옥사진 카르복실산 유도체의 제조방법 | |
| KR100654923B1 (ko) | 고순도의 광학활성아미드를 연속적으로 제조하는 방법 | |
| US2701798A (en) | Ch-cha | |
| KR100241089B1 (ko) | 2-메르캅토-4-메틸-1,3-티아졸-5-아세트산의 신규한제조방법 | |
| US2678312A (en) | Preparation of thiamin chloride | |
| SU1310396A1 (ru) | Способ получени алкалоидов группы витасомнина | |
| JP2003137835A (ja) | （ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエチル）ヘキサン酸の製造方法 | |
| HUT74011A (en) | A process for the preparation of gemfibrozil | |
| HU179780B (en) | Process for preparing thiazolidine-carboxylic acid derivatives | |
| RU2098412C1 (ru) | Способ получения гидрохлорида этилового эфира 10-(3-диэтиламинопропионил)фенотиазинкарбаминовой-2 кислоты | |
| KR20050103610A (ko) | 염산 프로피베린의 신규한 제조방법 |