KR20050103610A - 염산 프로피베린의 신규한 제조방법 - Google Patents

염산 프로피베린의 신규한 제조방법

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Abstract

본 발명은 요실금 치료제인 염산 프로피베린(화학식1)의 합성에 있어서 안전하고 생산성이 향상된 신규한 제조방법에 관한 것으로,
더욱 상세하게는 공지의 물질인 2-클로로-2,2-디페닐아세틸클로라이드 (Aldrich, C3928-8)를 시발물질로 하여 4-히드록시-1-메틸피페리딘과 1-프로판올을 사용한 치환반응을 거쳐 1단계만으로 합성이 가능하며 재결정방법으로 정제가 이루어지는 것을 특징으로 하는 염산 프로피베린(화학식1)의 제조방법을 제공함으로써 기존의 방법에 비하여 수율이 높고 공정이 간단하며 생산단가 낮고 간편하고 신속하게 고순도의 염산 프로피베린(화학식1)을 제공하는 특징이 있다.
[화학식1]

Description

염산 프로피베린의 신규한 제조방법{Process for Preparing Hydrochloride Propiverin}
본 발명은 요실금 치료제인 염산 프로피베린(화학식1)의 합성에 있어서 안전하고 생산성이 향상된 신규한 제조방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는 공지의 물질인 2-클로로-2,2-디페닐아세틸클로라이드 (Aldrich, C3928-8)를 시발물질로 하여 4-히드록시-1-메틸피페리딘과 1-프로판올을 사용한 치환반응을 거쳐 1단계만으로 합성이 가능하며 재결정방법으로 정제가 이루어지는 것을 특징으로 하는 염산 프로피베린(화학식1)의 제조방법을 제공하며, 상기 제조방법에 추가적으로 벤질릭산을 시발물질로 하여 2-클로로-2,2-디페닐아세틸클로라이드를 만드는 염소화 반응단계가 포함될 수 있는 염산 프로피베린(화학식1)의 제조방법을 제공함으로써 기존의 방법에 비하여 수율이 높고 공정이 간단하며 생산단가 낮고 간편하고 신속하게 고순도의 염산 프로피베린(화학식1)을 제공하는 특징이 있다.
[화학식 1]
염산프로피베린은 항콜린 작용 및 칼슘길항작용을 가지며 빈뇨, 요실금, 신경인성 방광, 신경성 빈뇨, 불안정 방광, 방광자극 상태에 의한 만성방광염, 만성 전립선염등의 예방, 치료에 사용되는 약물이다.
종래, 반사성 방광수축을 억제하는 약물로서는 염산 프로피베린 외에 항콜린 작용을 갖는 염산 옥시브티닌, 바미카미드, 토테로딘 및 일본국 특개평2-262548호, 일본국 특개평6-92921호, 일본국 특개평6-135958호, 일본국 특개평7-258250호, 일본국 특개평8-291141호, 일본국 특개평9-71563호, WO93/16048, WO95/06635, WO96/33973, WO97/13766, WO97/45414기재의 화학물이 보고되고 있으며, 염산 프로피베린에 대한 특허는 독일특허 106643(1974)이후로 중국특허 1285348(2001)가 유일한 것이다.
그러나, 기존의 염산프로피베린의 제조방법에는 많은 문제점을 가지고 있다.
[반응식1]
먼저, 독일 특허에 명시된 제조방법(반응식1)은 벤질릭산을 메톡시카르보닐화 반응, 에스테르교환 반응을 하여 중간체인 히드록시 디페닐 아세틸산 1- 메틸-피페리딘-4-일 에스터를 생산하고 염화티오닐과 1-프로판올을 반응시켜 최종 화합물인 염산프로피베린을 합성한다.
그러나 이 방법은 에스테르교환 반응에서의 수율이 낮고 금속나트륨을 촉매제로 사용함으로써 생산중 화재, 폭발등의 위험성이 있으므로 대량생산에 상당히 어려움이 많으며, 안정상에 대비한 설비의 투자가 필요하다.
[반응식2]
또, 중국특허에 명시된 제조방법(반응식2)은 기존의 독일특허의 문제점을 많이 개선하였으나, 벤질릭산을 톨루엔 용매하에서 5%가성소다 용액을 이용하여 벤질릭 소디움염을 만들때 반응시간이 매우 길며, 4-클로로-1-메틸피페리딘을 사용하여 히드록시-디페닐 아세틸산 1-메틸-피페리딘-4-일 에스터를 만든 후 정제하지 않고 연속적으로 염화티오닐을 사용하여 클로로-디페닐 아세틸 산 1-메틸-피페리딘-4-일 에스터를 합성함으로써 전체적인 수율의 저하를 가져오며 반응 후 잔류하는 염화 티오닐의 제거가 어렵고 4-클로로-1-메틸 피페리딘이라는 고가의 시약을 사용함으로써 생산단가를 높이는 단점을 가진다.
이에 본 발명은 앞서 설명한 바와 같이 종래기술의 문제점을 더욱 효율적으로 해결하기 위하여 제공된 것으로써,
본 발명의 목적은 공지의 물질인 2-클로로-2,2-디페닐아세틸클로라이드 (Aldrich, C3928-8)를 시발물질로 하여 4-히드록시-1-메틸피페리딘과 1-프로판올을 사용한 치환반응을 거쳐 1단계만으로 합성이 가능하며 재결정방법으로 정제가 이루어지는 것을 특징으로 하는 염산 프로피베린(화학식1)의 제조방법을 제공하는 것이며, 상기 제조방법에 추가적으로 벤질릭산을 시발물질로 하여 2-클로로-2,2-디페닐아세틸클로라이드를 만드는 염소화 반응단계가 포함될 수 있는 염산 프로피베린(화학식1)의 제조방법을 제공함으로써 기존의 방법에 비하여 수율이 높고 공정이 간단하며 생산단가 낮고 간편하고 신속하게 고순도의 염산 프로피베린(화학식1)을 제공하는 것이다.
[화학식 1]
상기 목적 및 기타목적들을 하기에 설명되는 본 발명에 의하여 모두 달성될수 있다.
상기한 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에 따른 염산프로피베린의 제조방법은 하기 화학식3의 화합물을 시발물질로 하여 치환반응단계를 통하여 1단계만으로 하기 화학식1의 화합물을 제조할 수 있다.
[화학식1]
[화학식3]
상기 치환반응단계는 소디움히드록시드, 포타슘히드록시드, 트리에틸아민 및 피리딘으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 강염기 1.1 내지 1.5당량의 존재 하에, 상온에서 상기 화학식3의 화합물과 화학식3의 화합물 1.0당량에 대하여 4-히드록시-1-메틸피페리딘 1.2 내지 1.5당량을, 상기 화학식3의 화합물 1중량부에 대하여 메틸렌클로라이드, 테트라히드로퓨란, 아세토니트릴 및 에틸아세테이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 용매 4중량부와 함께 2 내지 4시간 동안 교반시킨 후 용매를 감압증류하여 제거시켜 중간체인 하기 화학식4를 생성시키는 단계; 연속적으로 상기 반응물에 상기 화학식3의 화합물 1.0당량에 대하여 1-프로판올 10 내지 15당량을 첨가하고 5 내지 8시간 동안 환류교반하는 단계; 및 연속적으로 상기 5 내지 8시간의 환류교반 후의 반응물에 상기 화학식3에 대하여 3 내지 5중량부의 아세톤을 첨가하여 0℃로 냉각후 2 내지 3시간 동안 교반하여 재결정하는 단계;를 포함하여 상기 화학식1의 화합물을 수득할 수 있다.
[화학식4]
상기 염산프로피베린 제조방법은 하기 화학식2로부터 염소화반응단계를 통해 상기 화학식3을 제조하는 단계를 더 포함할 수 있다.
[화학식2]
상기 염소화 반응단계는 상기 화학식2의 화합물을 상기 화학식2의 화합물 1중량부에 대하여 톨루엔 및 벤젠으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 8중량부의 용매와 상온에서 교반하는 단계; 상기 반응물에 염화티오닐을 3 내지 5당량 적가시켜 2 내지 4시간동안 환류교반시키는 단계; 상기 용매 및 염화티오닐을 감압증류하여 제거시키는 단계; 및 상기 용매 및 염화티오닐이 제거된 반응물에 n-헥산을 첨가하여 0℃로 냉각후 2 내지 3시간동안 교반하여 재결정하는 단계;를 포함하여 상기 화학식3을 제조할 수 있다.
이하, 본 발명에 대하여 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에 따른 염산 프로피베린의 제조 방법은 하기 반응 제조 공정을 갖는다(반응식3).
[반응식3]
상기 반응식3에서 알수 있듯이 본 발명에 따른 염산프로피베린의 제조방법은 기존방법의 문제점을 해결하기 위해서 시발물질로서 2-클로로-2,2-디페닐아세틸 클로라이드를 사용하여 치환반응을 통하여 1단계 반응만으로 합성이 가능하며, 추가적으로 벤질릭산을 사용하여 염소화반응과 치환반응을 통해 합성이 가능하며, 모두 재결정 방법을 이용하여 정제가 간편하고 가격이 저렴하며 생산시간을 단축할수 있는 장점이 있다.
[화학식2]
[화학식3]
염소화 반응단계는 상기 화학식2의 화합물을 톨루엔 또는 벤젠의 용매존재하에서 5내지 10분간 상온에서 교반하고 이 반응물에 염화티오닐을 3내지 5당량 적가시켜 2내지 4시간동안 환류교반시킨뒤, 용매 및 염화티오닐을 감압증류하여 제거함으로써 용매 및 염회티오닐의 잔류량을 감소시켰고, 이 반응물에 n-헥산을 첨가하여 0℃로 냉각후 2 내지 3시간동안 재결정하여 상기화학식 3의 화합물을 생성시킨다. 이때 생성되는 화학식3의 수득율은 80~90%이다.
상기 용매들은 화학식2의 화합물을 용해시키기 위한 목적으로 최소량(화학식2의 화합물에 대하여 1/10중량부의 양)의 N,N-디메틸포름아미드(이하 "DMF"라 칭한다)와 함께 사용될 수 있다.
반응용매로서는 톨루엔 또는 벤젠외에 메틸렌클로라이드가 가능하나, 반응시간이 12시간 이상으로 길어지는 단점이 있다. 이때 5시간이하의 반응시간일 경우 화학식3의 화합물에서 카르복실산에만 염소화 반응이 일어나며 12시간 이하일 경우 전체적인 수율이 낮아진다.
한편, 염화티오닐은 상기 화학식2의 화합물 1.0당량에 대하여 3 내지 5당량을 사용한다. 3.0당량 이하로 사용하면 화학식3의 수득률이 떨어지며 5당량이상 사용시에는 반응 후 잔류하는 염화티오닐의 제거시 많은 시간이 소요되며 정제가 어려워진다.
상기 염소화 반응에서 재결정에 사용되는 n-헥산은 시발물질인 화학식1의 화합물에 대하여 2 내지 3중량부의 양으로 사용된다. 2중량부 이하 및 3중량부 이상으로 사용시 화학식3의 수득률의 저하를 야기하고 고순도의 화합물을 수득하기 어렵다.
상기에서 알수 있듯이 염소화반응 단계에서는 n-헥산을 이용한 재결정 단계를 수행함으로써 간편하고 신속하게 고순도의 중간체 화학식3의 화합물을 생성시킨다.
[화학식4]
치환반응단계에서는 4-히드록시-1-메틸피페리딘을 사용하여 중간체인 상기화학식4의 화합물을 생성한후 연속적으로 1-프로판올과 반응하여 최종화합물인 화학식1의 화합물을 생성시키는 반응이다.
이 반응단계에서 상기 반응식2의 4-클로로-1-메틸 피페리딘보다 상대적으로 저가인 4-히드록시-1-메틸피페리딘을 사용함으로써 전체 생산공정의 단가를 낮출수 있다.
이 반응은 우선, 강염기의 존재하에서 상기 화학식3의 화합물을 비수성 극성용매중에서 4-히드록시-1-메틸피페리딘 1.2 내지 1.5당량과 상온에서 2 내지 4시간동안 교반시킨뒤 용매를 감압증류하여 제거시킨 후 이 반응물에 1-프로판올 10 내지 15당량을 첨가하여 5 내지 8시간 동안 환류교반한다.
이 반응물에 아세톤을 첨가하여 0℃로 냉각후 2 내지 3시간 동안 재결정하여 최종 화합물인 상기 화학식1의 화합물을 생성시킨다. 이때 생성되는 화학식1의 수득율은 75 내지 80%이다.
본 발명에 따른 강염기는 소디움히드록시드, 포타슘히드록시드, 트리에틸아민 및 피리딘으로 이루어지는 군으로부터 선택되며 상기 화학식3의 화합물 1.0당량에 대하여 1.1 내지 1.5당량을 사용한다. 1.1당량 이하로 사용하면 화학식4 및 최종 화합물인 화학식1의 수득율이 떨어지며, 1.5당량 이상 사용시에는 4-히드록시-1-메틸피페리딘이 화학식3의 두개의 염소에 동시에 결합하는 구조가 생성되어 각각의 분리 및 정제가 어렵고, 화학식4 및 최종화합물인 화학식1의 수득율이 상대적으로 낮아진다.
한편, 치환반응에서 사용되는 용매로서는 메틸렌클로라이드 외에 테트라히드로퓨란, 아세토니트릴, 에틸아세테이트 등이 있으며 상기 화학식3의 화합물과 반응하는 4-히드록시-1-메틸피페리딘은 상기 화학식3의 화합물 1.0당량에 대하여 1.2 내지 1.5당량을 사용한다. 1.2당량 이하로 사용하면 화학식4의 수득율이 떨어지며, 1.5당량 이상 사용하면 화학식3의 두개의 염소에 동시에 결합하는 구조가 생성되어 각각의 분리 및 정제가 어렵고 화학식4 및 최종 화합물인 화학식1의 수득율이 상대적으로 낮아진다.
상기 치환 반응에서 재결정시 사용되는 아세톤은 시발물질인 화학식3의 화합물에 대하여 3 내지 5중량부의 양으로 사용된다. 3중량부 이하 및 5중량부 이상으로 사용시 최종화합물인 화학식1의 수득율의 저하를 야기하고 고순도의 화합물을 수득하기 어렵다.
상기에서 알수 있듯이, 본 발명에 따른 치환반응단계에서는 4-히드록시-1-메틸피페리딘과 1-프로판올을 연속반응하여 높은 수율과 반응시간을 단축할 수 있으며, 아세톤을 이용한 간단한 정제 방법을 이용함으로써 고순도의 최종 화합물(염산프로피베린)을 합성할 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[실시예1]
2-클로로-2,2-디페닐아세틸클로라이드의 제조
벤질릭산 5그람(21.9밀리몰)과 DMF 0.5밀리리터를 톨루엔 30밀리리터 하에서 5분간 교반후 염화티오닐 7.2밀리를 가하였다. 3시간 동안 환류교반후 용매 및 염화티오닐을 감압증류하여 제거하고 이 반응물에 n-헥산 10밀리리터를 첨가후 0℃에서 2시간 동안 결정화하여 흰색결정형의 고체를 여과, 건조하여 2-클로로-2,2-디페닐아세틸클로라이드 5그람(88%)를 얻었다.
T.L.C.(메틸렌클로라이드:메탄올/30:1)=0.87
m.p.:48℃
Mass:260.22,
1H-NMR(CDCl3):7.23~7.51(m,10H)
[실시예2]
1-메틸-4-피페리딜디페닐프로포시아세테이트 염산염의 제조
2-클로로-2,2-디페닐아세틸클로라이드 7그람(26.51밀리몰)과 4-히드록시-1-메틸피페리딘 4.6그람(39.77밀리몰) 및 트리에틸아민 4.4밀리리터(31.8밀리몰)를 메틸렌클로라이드 15밀리리터에 적가한 후, 상온에서 3시간 동안 교반 후 용매를 감암증류하여 제거하였다. 여기에 1-프로판올 20밀리리터(0.27몰)을 적가하여 8시간동안 환류교반하였다. 이 반응물에 아세톤 25밀리리터를 첨가하여 0℃로 냉각후 2시간동안 재결정하여 흰색의 결정성 고체를 여과, 건조하여 1-메틸-4-피페리딜디페닐프로포시아세테이트염산염 8.3그람(78%)를 얻었다.
T.L.C.(메틸렌클로라이드:메탄올/10:1)=0.39
m.p.:213℃
Mass:368
1H-NMR(CDCl3):0.86~0.92(t, 2H), 1.53~1.63(m, 2H), 1.84~2.09(m, 4H),2.36~2.47(m, 4H), 3.0~3.06(d, 3H), 3.16~3.23(t, 3H), 5.11(m, 1H), 7.26~7.44(m, 10H)
본 발명에 따른 요실금치료제인 염산 프로피베린의 제조방법은 기존의 제조방법에 비하여 안전하며 위험성이 적고, 재결정방법을 이용하여 간편하고 빠르게 정제가 가능하며 전체적인 생산공정시간이 많이 단축되면서도 생산비용이 저렴하고 고순도의 제품을 생산할수 있는 장점이 있다.
상기에서 본 발명은 기재된 구체예를 중심으로 상세히 설명되었지만, 본 발명의 범주 및 기술사상 범위내에서 다양한 변형 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속하는 것도 당연한 것이다.

Claims (4)

  1. 요실금치료제인 염산 프로피베린의 제조에 있어서,
    하기 화학식3의 화합물을 시발물질로 하여 치환반응단계를 통하여 1단계만으로 하기 화학식1의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 염산프로피베린의 제조방법.
    [화학식1]
    [화학식3]
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 치환반응단계는 소디움히드록시드, 포타슘히드록시드, 트리에틸아민 및 피리딘으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 강염기 1.1 내지 1.5당량의 존재 하에, 상온에서 상기 화학식3의 화합물과 화학식3의 화합물 1.0당량에 대하여 4-히드록시-1-메틸피페리딘 1.2 내지 1.5당량을, 상기 화학식3의 화합물 1중량부에 대하여 메틸렌클로라이드, 테트라히드로퓨란, 아세토니트릴 및 에틸아세테이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 용매 4중량부와 2 내지 4시간 동안 교반시킨 후 용매를 감압증류하여 제거시켜 중간체인 하기 화학식4를 생성시키는 단계;
    연속적으로 상기 반응물에 상기화학식3의 화합물 1.0당량에 대하여 1-프로판올 10 내지 15당량을 첨가하고 5 내지 8시간 동안 환류교반하는 단계; 및
    연속적으로 상기 5 내지 8시간의 환류교반 후의 반응물에 상기 화학식3에 대하여 3 내지 5중량부의 아세톤을 첨가하여 0℃로 냉각후 2내지 3시간동안 교반하여 재결정하는 단계;
    를 포함하여 상기 화학식1의 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하는 염산프로피베린의 제조 방법.
    [화학식4]
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 염산프로피베린 제조방법은 하기 화학식2로부터 염소화반응단계를 통해 상기 화학식3을 제조하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 염산프로피베린의 제조방법.
    [화학식2]
  4. 제 3항에 있어서,
    상기 염소화 반응단계는 상기 화학식2의 화합물을
    상기 화학식2의 화합물 1중량부에 대하여 톨루엔 및 벤젠으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 8중량부의 용매와 상온에서 교반하는 단계;
    상기 반응물에 염화티오닐을 3 내지 5당량 적가시켜 2 내지 4시간동안 환류교반시키는 단계;
    상기 용매 및 염화티오닐을 감압증류하여 제거시키는 단계; 및
    상기 용매 및 염화티오닐이 제거된 반응물에 n-헥산을 첨가하여 0℃로 냉각후 2 내지 3시간동안 교반하여 재결정하는 단계;
    를 포함하여 상기 화학식3을 제조하는 것을 특징으로 하는 염산프로피베린의 제조방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN102218063A (zh) * 2011-04-12 2011-10-19 贵州神奇制药有限公司 盐酸丙哌维林药物的制备方法和产品及其检测方法
KR101149821B1 (ko) * 2010-04-05 2012-05-24 하나제약 주식회사 디페닐아세테이트 유도체의 새로운 제조방법

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