KR20120016053A - 알킬아민 유도체의 제조방법 - Google Patents

알킬아민 유도체의 제조방법 Download PDF

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KR20120016053A
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Abstract

본 발명은 불순물이 거의 생성되지 않아 고순도를 나타내며 대량 생산이 가능한 알킬아민 유도체의 제조방법을 제공한다.

Description

알킬아민 유도체의 제조방법{A METHOD OF PREPARING AN ALKYLAMINE DERIVATIVE}
본 발명은 디알킬아미노 에스테르 염산염의 가수분해시 산을 사용하여 알킬아민 유도체를 고순도로 대량 생산할 수 있게 하는 제조방법에 관한 것이다.
탄소 4 개를 기본 골격으로 하는 하기 화학식 1 중 R1, R2 가 모두 메틸기인 화합물은, 반응식 1 과 같이 화학식 II 로 표시되는 의약품(HKI-272, Neratinib) 및 화학식 III 로 표시되는 의약품(BIBW-2992, Tovok)의 제조에 매우 유용하게 사용할 수 있다.
[화학식 1]
Figure pct00001
상기 식에서, R1 및 R2 는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 2 의 알킬기를 나타내며 동일한 메틸기인 화합물이 바람직하다.
[반응식 1]
Figure pct00002
[반응식 2]
상기 반응식 1 내지 2 에서와 같이, 화학식 1 의 화합물은 염산염의 형태로 화학식 II 및 III 의 의약품의 제조에 사용된다. 상기 화학식 II 및 III 의 화합물은 HER-2 Tyrosine Kinase Inhibitor 로, 약리활성을 나타내는 항암제로서 사용되어 기존의 여타 화합물보다 부작용대비 효능이 탁월한 화합물로 알려져 있다(US 2003/0050222A1, US 2004/0162442 A1, US 7,126,025, B2)
하지만, 상기 화학식 1 의 화합물은 제조상 많은 제약조건이 존재하여 산업적으로나 학문적으로 매우 흥미롭고 유용한 화합물이다. 따라서, 상기 화학식 1 의 화합물을 대량 생산하기 위한 새로운 방법의 개발이 필요하다.
그런데, 종래 화학식 1 의 화합물의 제조방법으로는, 다음 반응식 3 을 제외하고는, 공업적으로 대량생산 할 수 있는 기술이 없는 실정이다.(US 7,126,025, B2)
[반응식 3]
Figure pct00004
즉, 상기 화학식 1 의 화합물은 현재 알려진 방법인 상기 반응식 3 에 나타낸 방법으로 제조할 수 밖에 없는 관계로, 인체에 독성이 매우 심한 사염화탄소 혹은 벤젠을 용매로 사용해야 하는 문제가 있다. 더불어, 상기 방법은 반응상 결렬한 반응을 피할 수 없는 단점으로 인하여 반응시 폭발의 위험이 있다. 그러므로 기존의 화학식 1 의 제조방법은 상기 문제점으로 인해 극히 제한적이며 산업적으로 대량생산이 매우 어려운 방법들만이 알려져 있을 뿐이다.
또한 기존의 화학식 1 의 제조방법은 많은 양의 불순물 생성을 피할 수 없는 치명적인 문제점을 가지고 있어서, 이 방법을 이용하여 제조한 화학식 1 의 화합물은 다량의 불순물을 함유하게 된다. 따라서, 상기 방법을 통해 제조된 화학식 1 의 화합물을 이용하여 화학식 II 및 III 의 생리활성 물질을 제조하게 되면, 제조공정에서 원,부재료의 투입량 등에 있어서 각 반응별로 변동이 심해진다. 또한, 결과적으로 불순물을 많이 함유한 화학식 II 및 III 의 화합물을 제조할 수 밖에 없어서 화학반응후 정제공정에 매우 많은 경제적 비용을 지불해야만 목적하는 의약품으로서의 가치를 지닌 목적화합물을 얻을 수 있다.
또한 반응식 3 과 같은 공정으로 화학식 1 의 화합물을 제조하게 되면, 목적화합물을 얻을 수는 있으나, 반응시 요구되는 당량 등을 예측할 수 없어 많은 부산물이 생길 수 밖에 없다. 또한, 상기 부산물을 제거할 수 있는 방법은 물리적인 재결정 방법 등을 사용하고 있으나 생성되는 불순물의 구조 등이 화학식 1 의 화합물과 매우 유사하여 이를 제거하는 경제적 비용이 과다해진다. 그러나, 불순물들을 의약품 품질 기준에서 요구하는 수준이하로 낮게 제조하거나 정제하는 방법은 현재까지 찾지 못하고 있는 실정이다.
다시 말해, 반응식 3 과 같이 브롬화 반응을 진행한 후의 아민기의 도입 후 에스테르를 염기로 가수분해시 엄격한 불순물 수준을 요구하는 의약품 제조에서는 사용할 수 없는 것이 현실이다. 또한 반응식 3 에서와 같이 염기를 이용하여 에틸에스테르를 가수분해하면 3 번 위치에 히드록실기가 첨가된 4-디메틸아미노-3-히드록시부티르산 염산염 (이하, 노르카르니틴)이 불순물로 다량 생성되며 아민기 도입시 생성되는 비스불순물과 더불어 원하는 고순도의 목적화합물인 화학식 1 을 얻을 수 없는 것도 치명적인 단점이다.
상기와 같은 종래 기술의 문제점을 해결하고자, 본 발명의 목적은 디알킬아미노 에스테르 염산염의 가수분해시 산을 사용하여 불순물인 노르카르니틴의 생성을 최대한 억제하는 알킬아민 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 아민기 도입시 생성되는 비스불순물을 화학적으로 목적화합물로 변화시켜 화학식 II, III의 의약품 등에 사용할 수 있는 고순도의 목적화합물인 화학식 1을 제조할 수 있는 알킬아민 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 반응조건이 온화하고 대량 생산이 가능하며 경제적인 알킬아민 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 C1 - 4알킬 4-디알킬아미노 크로토닉산 에스테르 염산염을 산의 존재하에 가수분해하여 4-디알킬아미노 크로토닉산 염산염을 제조하는 단계를 포함하는 알킬아민 유도체의 제조방법을 제공한다.
상기 C1 - 4알킬 4-디알킬아미노 크로토닉산 에스테르 염산염은 에틸 4-디메틸아미노 크로토닉산 에스테르 염산염인 것이 바람직하다.
또한, 상기 가수분해시 산은 염산, 황산, 벤젠 술폰산, 메틸기로 치환된 벤젠 술폰산, 카복실산, 탄소수 1 내지 3의 알킬 카복실산, 페닐 카복실산, 인산, 브롬산 또는 요오드산을 사용하는 것이 바람직하다.
또한 상기 4-디알킬아미노 크로토닉산 염산염은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물인 것이 바람직하다.
[화학식 1]
Figure pct00005
상기 식에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 2의 알킬기를 나타내며, 동일한 메틸기인 것이 바람직하다.
이하에서, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
본 발명은 가수분해시 불순물의 생성을 억제하며, 아민화 반응시 생성된 비스화합물을 목적화합물로 화학적으로 변화시킬 수 있는 알킬아민 유도체의 제조방법에 관한 것이다. 따라서 본 발명은, 산업적으로 유용하고 대량생산을 손쉽게 할 수 있을 뿐 아니라, 경제적으로 효율적이며 온화한 반응조건으로 목적화합물인 화학식 1의 4-디알킬아미노 크로토닉산 염산염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
일반적으로 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하기 위해서는, 고순도의 브롬 화합물의 제조 및 가수분해 반응이 필요하다. 하지만, 종래 방법의 경우 가수분해 과정에서 염기를 사용하므로 불순물인 노르카르니틴이 다량으로 생성되고 아민화 반응시 회피불가능한 비스불순물이 재결정화 과정에서 제거되지 않는 문제로 인하여 고순도의 화학식 1의 화합물을 제조하기 어려웠다.
즉, 상기 가수분해시 가성소다 및 리튬히드록사이드, 칼슘히드록사이드 같은 염기를 이용하여 저온에서 가수분해를 수행하여도 노르카르니틴이 불순물로서 약 30％ 이상 생성된다. 따라서, 본 발명은 이를 방지하고자 산촉매를 이용함으로써 가수분해시 불순물로서 생성되는 노르카르니틴의 생성 비율을 3％ 이내로 줄일 수 있다. 또한 상기 가성소다와 같은 염기를 이용하면, 상기 아민화 반응시 생성되는 3,4-비스(트리알킬아미노)부티르산 에틸에스테르가 목적하는 화학식 1의 4-디알킬아미노크로토닉산 염산염으로 전환되지 않고, 3,4-비스(트리알킬아미노)부티르산에서 반응이 종결되어 목적화합물인 순수한 화학식 1의 화합물을 99％ 이상의 순도로 얻을 수 없는 단점이 있다.
따라서, 본 발명은 상기 문제점을 해결하기 위해, C1 - 4알킬 4-디알킬아미노 크로토닉산 에스테르 염산염을 산의 존재하에 가수분해하여 4-디알킬아미노 크로토닉산 염산염을 제조하는 단계를 포함하여 알킬아민 유도체를 제조할 수 있다.
이러한 방법에 따라, 아민화 반응으로 생성된 알킬 3,4-비스(트리알킬아미노)부티르산 에스테르가 3,4-비스(트리알킬아미노)부티르산에서 반응이 종결되지 않는다. 또한 가수분해를 통해 4-디알킬아미노크로토닉산 염산염 중 4-디알킬아미노-3-히드록시부티르산 염산염이 3％ 이하이고 3,4-비스(트리알킬아미노)부티르산 디염산염이 0.1％ 이하로 존재하게 된다. 그러므로, 본 발명은 4-디알킬아미노크로토닉산의 염산염을 99.5％ 이상의 고순도 및 70％ 이상의 수율로 얻을 수 있어서 기존에 비해 경제적으로 대량 생산이 가능하다.
이때, 상기 C1 - 4알킬 4-디알킬아미노 크로토닉산 에스테르 염산염은, 알킬 4-히드록시크로토닉산 에스테르를 브롬화 반응시켜 브롬화 화합물을 제조하고 이를 아민화 반응시켜 제조할 수 있다.
또한 상기 4-디알킬아미노 크로토닉산 염산염은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물인 것이 바람직하다.
[화학식 1]
Figure pct00006
상기 식에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 2의 알킬기를 나타내며, 동일한 메틸기인 것이 바람직하다.
그러면, 다음 반응식 4를 참조하여 본 발명의 제조방법을 보가 구체적으로 설명한다.
[반응식 4]
Figure pct00007
상기 식에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 메틸기 또는 에틸기를 나타내며, R3는 탄소수 1~4의 알킬기를 나타낸다.
상기 반응식 4와 같이, 본 발명은 화학식 5의 알킬 4-클로로-3-히드록시부티르산 에스테르를 무수 에탄올에서 가성소다로 처리하면 화학식 4의 순수한 알킬 4-히드록시-크로토닉산 에스테르를 얻을 수 있다 (단계 1).
이어서, 본 발명은 순수하게 만든 화학식 4의 크로토닉산 에스테르를 브롬화 반응시킨 후, 감압하에서 증류하여 정제하면 고순도의 화학식 3의 브롬 화합물을 얻을 수 있다(단계 2).
상기 브롬화 반응은 트리페닐포스핀 브롬염을 이용하는 조건에서 이루어질 수 있다. 이때, 상기 브롬화 시약으로 사용되는 상기 트리페닐포스핀 브롬염은 트리페닐포스핀과 브롬 혹은 N-브로모숙신이미드 등의 반응으로 제조된 것을 사용할 수 있다.
또한, 상기 브롬화 반응은 선택적으로 C1~C8 알킬 설포닐 클로라이드 또는 C0~C1 치환된 벤젠설포닐클로라이드와 알킬 4-히드록시크로토닉산 에스테르를 반응시켜 설포네이트 화합물을 제조한 후, 금속브로마이드 또는 4차 알킬 암모늄브로마이드와 같은 무기 또는 유기브롬염을 반응시켜 알킬 4-브롬크로토닉산 에스테르를 제조할 수도 있다.
이때, 상기 C1~C8알킬 설포닐 클로라이드는 메탄설포닐 클로라이드인 것이 바람직하다. 상기 C0~C1 치환된 벤젠설포닐클로라이드는 벤젠설포닐클로라이드 또는 메틸벤젠설포닐클로라이드이다. 또한, 상기 금속브로마이드 또는 4차 알킬 암모늄브로바이드는 소듐브로마이드, 칼륨브로마이드, 칼슘브로마이드, 리튬브로마이드, 테트라메틸암모늄브로마이드, 테트라부틸암모늄브로마이드 또는 테트라에틸암모늄브로마이드이며, 이들은 단독 혹은 0.1당량에서 2당량으로 1종 이상 혼합하여 사용할 수 있다.
또한, 상기 브롬화 반응은 통상 0℃의 저온에서 메틸렌클로라이드, THF, DMF 등의 유기합성에 사용되는 유기 용매에서 수행할 수 있다.
상기 2단계 반응 이후에, 본 발명은 화학식 3의 브롬화 화합물에 대한 아민화 반응을 진행하여, 4-위치에 디알킬아미노기를 갖는 화학식 2의 에스테르 염산염 화합물을 제조할 수 있다 (단계 3).
상기 아민화 반응은 유기용매에 녹인 디알킬아민, 바람직하게 디메틸아민을, 유기용매에 녹인 화학식 3의 브롬화합물 용액에 저온에서 2~2.5 당량으로 천천히 적가하여 진행할 수 있다. 이후, 상기 반응물에 초산에틸 염산용액을 이용하여 순수하게 화학식 2의 C1 - 4알킬 4-디알킬아미노크로토닉산 에스테르 염산염을 얻을 수 있다.
이때 상기 아민화 반응을 통해, 화학식 2의 화합물과 함께 3,4-비스(트리알킬아미노)부티르산 에틸에스테르 화합물이 생성될 수 있는데, 이것은 이후의 가수분해 반응을 통해 제거될 수 있다. 구체적으로 상기 디메틸아민에 의한 반응으로 3,4-비스(트리메틸아미노)부티르산 에틸에스테르가 생성될 수 있다.
이때, 상기 염산염의 제조에 사용되는 화합물은 초산에틸 염산용액 뿐 아니라, 초산메틸 염산용액등 통상의 알킬아세트산 에스테르 염산용액을 사용할 수 있다
또한 상기 유기 용매는 메틸렌클로라이드, THF, DMF 등의 통상의 유기합성에 사용되는 것이면 모두 사용 가능하고, 그 종류가 특별히 한정되지 않는다. 또한, 상기 아민화 반응은 -10 ℃ 이상 10 ℃이하 온도에서 진행하는 것이 바람직하다.
상기 3단계 다음으로, 본 발명은 수득한 화학식 2의 알킬 4-디알킬아미노크로토닉산 에스테르 염산염을 산으로 가수분해하여 화학식 1의 4-디알킬아미노크로토닉산 염산염을 얻을 수 있다 . 특히, 본 발명은 가수분해시 산을 사용함으로써, 노르카르니틴을 3％ 이하로 생성시켜 불순물의 함량을 최소화할 수 있다. 또한 본 발명에서는 산 촉매 혹은 산을 이용하여 화학식 2의 화합물에서 에스테르기를 가수분해함으로써, 3,4-비스(트리알킬아미노)부티르산 에스테르를 원하는 목적 화합물인 화학식 1의 4-디알킬아미노크로토닉산으로 전환되도록 하는 특징이 있다.
따라서, 본 발명의 방법에 따르면, 가수분해를 통해 불순물로 10％ 이하의 노르카르니틴인 4-디메틸아미노-3-히드록시부티르산 염산염을 생성한다. 또한, 상기 가수분해를 통해 3,4-비스(트리알킬아미노)부티르산 디염산염이 제거되므로, 불순물로 생성된 4-디메틸아미노-3-히드록시부티르산 염산염의 함량이 3％ 이하로 제한된다. 그러므로, 상기 불순물은 0.1％ 이하의 3,4-비스(트리알킬아미노)부티르산 디염산염이 잔존한다. 또한, 상기 불순물은 3％ 이하의 4-디메틸아미노-3-히드록시부티르산 염산염만이 생성될 수 있다. 또한, 가수분해 후 재결정을 통해 3,4-비스(트리알킬아미노)부티르산 디염산염이 제거된다. 이에 따라 4-디메틸아미노-3-히드록시부티르산 염산염의 함량을 0.1％ 이하로 줄이고 3,4-비스트리메틸아미노부티르산 디염산염이 0.02％ 이하로 존재하는 4-디알킬아미노크로토닉산 염산염을 제조할 수 있다. 이렇게 함으로써, 본 발명에서는 순수한 목적화합물인 4-디알킬아미노크로토닉산의 염산염을 99.5％ 이상의 고순도로 얻을 수 있다.
이때, 상기 가수분해는 물과 소량의 산 촉매를 이용하여 진행할 수 있으며, 가수분해 후 이소프로판올에서 결정화를 진행하면 순수한 4-디알킬아미노크로토닉산 염산염을 99.5％ 이상의 순도 및 70％ 이상의 수율로 얻을 수 있다.
또한, 상기 가수분해시 산은 염산, 황산, 벤젠 술폰산, 메틸기로로 치환된 벤젠 술폰산, 카복실산, 탄소수 1 내지 3의 알킬 카복실산, 페닐 카복실산, 인산, 브롬산 또는 요오드산을 사용하는 것이 바람직하다. 바람직하게는 별도의 산촉매를 제거하는 공정이 필요 없는 측면에서 염산을 사용한다.
상기 산은 C1 - 4알킬 4-디알킬아미노크로토닉산 에스테르 염산염에 대하여 1.05~10 당량, 보다 바람직하게 1.1~1.2 당량으로 사용하는 것이 바람직하다. 이때, 산의 함량 범위가 본 발명의 범위를 벗어난 조건으로 가수분해하면 노르카르니틴이 과량 생성되어 결정화 단계에서 경제적인 방법으로 0.1％ 이하로 제거하는 것이 불가능하다.
또한, 상기 가수분해는 50~110 ℃의 온도에서 수행할 수 있으나, 바람직하게는 90~105℃에서 가수분해를 수행한다. 가수분해시 온도가 50℃ 미만이면 에스테르의 가수분해 반응시 비스불순물의 제거반응이 일어나지 않는다. 또한, 그 온도를 110℃ 이상으로 온도를 승온하는 것은 과다한 열에너지를 사용하여 경제적으로 바람직하지 않다. 다만, 비스불순물을 목적화합물로 전환시키는 공정시간과, 노르카르니틴의 생성 반응이 빨라 가수분해시 그 양이 3％ 이상이 생성될 가능성도 있으므로, 그 온도 범위는 90~105℃로 조절하는 것이 좋다.
이상과 같은 본 발명의 방법에 있어서, 가장 바람직하게는 염산촉매를 이용하여 에틸 4-디메틸아미노 크로토닉산 에스테르를 90~105℃ 수용액에서 반응시킨 후, 재결정 방법을 통하여 4-디알킬아미노크로토닉산 염산염 중 4-디메틸아미노-3-히드록시부티르산 염산염 및 3,4-비스트리메틸아미노부티르산 디염산염이 0.02％ 이하로 존재하는 4-디알킬아미노크로토닉산 염산염을 제조하는 것을 포함한다.
이와 같은 방법으로 제조된 화학식 1의 화합물은 불순물이 거의 없기 때문에 의약품(HKI-272, BIBW-2992등)의 제조에 사용시 정제과정을 최소화할 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
[반응식 4-1]
Figure pct00008
Step 1
3 L one-neck 플라스크에 에틸 4-클로로-3-하이드록시부티레이트 (ethyl 4-chloro-3-hydroxybutyrate)(200 g, 1.2 mol)와 무수 EtOH (1200 mL)을 넣고, 무수 EtOH (800 mL)에 완전히 녹인 NaOH (52.8 g, 1.1 eq) 용액을 0 ℃에서 천천히 첨가하여 주었다. NaOH 용액이 다 들어가면 자연스럽게 실온으로 온도를 올려주고 15 시간 정도 교반해주었다. 반응이 끝나면 AcOH (69 mL, 1 eq)를 넣어주고 10 분간 교반해 준 뒤에 농축하여 EtOH 를 제거하였다.
농축액에 메틸렌 클로라이드 (1 L)와 물 (1 L)을 넣고 추출한 후 물층을 메틸렌 클로라이드 (1 L)로 두 번 추출해주었다. 유기층을 모아 포화된 NaHCO3 (600 mL)로 씻어주고 무수 MgSO4 로 건조한 뒤 여과 농축시켜 (E)-ethyl 4-hydroxybut-2-enoate 를 85％ 수율로 133 g 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3, 400Mz): 6.95(m, 1H), 6.00(m, 1H), 4.25(m, 2H), 4.10(q, 2H), 1.20(t, 3H)
Step 2
3 L one-neck 플라스크에 트리페닐포스핀 (295 g, 1.12 mol)과 메틸렌 클로라이드 (665 mL)를 넣고 0 ℃에서 10 분간 교반하여 주었다. 그 후 메틸렌 클로라이드 (665 mL)에 녹인 Bromine (179.3 g)을 천천히 1 시간 동안 적가하여 주었다. 이 때 반응기 온도는 0 ℃로 유지하여 주었다. Bromine 을 모두 적가한 후 반응물을 30 분간 더 교반하였다. 메틸렌 클로라이드(665 mL)에 녹인 (E)-ethyl 4-hydroxybut-2-enoate (133 g, 1.02 mol)을 반응 혼합물에 천천히 1 시간동안 적가하였다. 이 때 반응기의 온도 또한 0 ℃로 유지하여야 한다. (E)-ethyl 4-hydroxybut-2-enoate 가 모두 적가된 후 0 ℃에서 30 분간 더 교반하였다 (TLC 로 반응을 확인, EtOAc : hexane = 1 : 4). 반응물의 유기층을 물 (900 mL × 2)로 씻어준 후 유기층을 무수 MgSO4 로 건조한 뒤 여과 농축시키면 다량의 Ph3P=O 가 생성물과 함께 석출된다. n-헥산(1 L)을 첨가한 후 30 분간 교반기(mechanical stirrer)로 교반후 여과하여 트리페닐포스핀 옥사이드(triphenylphosphine oxide 를 제거하였다. 여과액을 감압하에서 농축하고 농축액을 진공증류하여 (E)-ethyl 4-bromobut-2-enoate 를 81.2％ 수율로 160 g 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3, 400Mz): 6.92(m, 1H), 5.95(m, 1H), 4.15(q, 2H), 3.95(m, 2H), 1.25(t, 3H)
Step 3
5 L three-neck 플라스크에 (E)-ethyl 4-bromobut-2-enoate (160 g, 0.83 mol)와 메틸렌 클로라이드 (1.6 L)를 넣고 -10 ℃에서 10 분간 교반하여 주었다. 50％ Me2NH (187.1 g, 2.5 eq)을 메틸렌 클로라이드(1.6 L)로 추출하고, 추출시 물층은 버린다. 이후, 메틸렌 클로라이드에 녹은 Me2NH 용액을 천천히 1 시간 동안 상기 플라스크에 적가하였다. 이 때 반응기 내부온도는 5 ℃ 이하로 유지하여 주었다. 메틸렌 클로라이드에 녹은 Me2NH 용액을 모두 적가한 후 반응의 진행정도를 TLC 로 확인하고, 출발물질이 보이지 않을 때까지 교반하였다. 교반은 약 30 분 정도 소요되며 반응시간이 길어지지 않도록 주의한다. 반응 용액에 물 (1280 mL)에 가하였다. 반응 혼합물을 분별깔대기를 이용하여 분리 한 후 유기층을 염기 수용액 (물 (830 mL)에 NaOH (66.4 g, 2 eq)를 녹인 용액과 brine 용액 (800 mL)을 미리 혼합하여 사용)으로 씻어 주었다. 분리된 유기 층을 무수 MgSO4 로 건조한 뒤 여과 농축하였다. 농축액을 2 L two-neck 플라스크에 옮겨 EtOAc (1380 mL)에 녹인 후 4.5 M HCl 이 녹아 있는 EtOAc 용액 (222 mL, 1.2eq)를 천천히 적가하였다. 반응 용기의 온도가 실온으로 떨어진 후 반응 혼합물을 여과기로 여과하고, 여과기에 남은 고체를 EtOAc (500 mL)로 씻어 주었다. 고체를 one-neck 로 옮긴 후 감압장치로 건조하여 (E)-ethyl 4-(dimethylamino)but-2-enoate hydrochloride 80％ 수율로 128.6 g 얻었다.
1H-NMR(δppm, D2O, 400Mz): 6.85(m, 1H), 6.23(m, 1H), 4.15(q, 2H), 4.90(d, 2H), 2.85(s, 6H),1.25(t, 3H)
Step 4
250mL two-neck 플라스크에 (E)-ethyl 4-(dimethylamino)but-2-enoate hydrochloride (20 g, 0.103 mol)을 물 (102 mL)에 녹인 후 conc. HCl (2.6 mL)를 가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류시킨 후 반응 혼합물을 실온으로 낮추었다. 반응중 생성된 EtOH를 감압 증류로 제거한 후 물 (34 mL)를 첨가하였다. 다시 conc. HCl (1.3 mL)를 가해준 후, 반응 혼합물을 다시 2 시간 동안 환류시키고 반응 혼합물에서 물을 감압 증류를 통하여 제거하였다. 남은 고체에 IPA (100 mL)를 가하여 재결정하였다. 재결정시 IPA 용액을 40~50 ℃로 가열하고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과기로 여과한 후 IPA (10 mL)로 고체를 씻어 주었다. 얻어진 고체를 모아 건조하여 (E)-4-(dimethylamino) but-2-enoic acid hydrochloride를 70％ 수율로 12 g 얻었다.(99.8％ Purity by HPLC , Corona Detector)
1H-NMR(δppm, D2O, 400Mz): 6.95(m, 1H), 6.30(m, 1H), 4.00(m, 2H), 2.9d(s, 6H)
[비교예]
실시예와 같이 Step1 내지 Step3을 수행하고, 실시예의 Step4 대신 아래와 같이 Step4를 수행하였다.
즉, 실시예 1의 단계 3에서 제조된 (E)-ethyl 4-(dimethylamino)but-2-enoate hydrochloride 16g을 100mL 물에 녹인후 50％의 가성소다 수용액 16g을 5 ℃ 이하에서 1시간에 걸쳐 천천히 적가하여 동일온도에서 2시간 가수분해를 진행하였다. 반응액을 염산을 사용하여 pH를 7로 맞춘 후 수용액을 제거 후 NMR로 노르카르니틴이 생성되는 비율을 확인하였다. 동일한 조건으로 -20℃ 이하에서 반응을 실시한 후 pH를 7로 맞춘 후 수용액을 제거한 다음 NMR로 노르카르니틴이 생성되는 비율을 확인하였다, 위의 두 온도 조건에서 리튬히드록사이드, 칼슘히드록사이드를 이용하여 동일하게 반응을 수행하고 분석을 실시하였다.
노르카르니틴: 1H-NMR(D2O, δppm, 400Mz): 4.35(m, 1H), 3.20(m, 2H), 2.91(s, 6H), 2.45(d, 2H)
비스물순물: 1H-NMR(D2O, δppm, 400Mz): 4.25(m, 1H), 3.71(m, 2H), 3.15(m, 2H), 3.09(s, 6H), 2.96(s, 2H)
NMR 확인 결과, 염기를 사용한 6조건의 반응에서 모두 상기의 NMR 패턴을 나타내는 노르카르니틴이 목적화합물 대비 30％이상 생성됨을 확인할 수 있었다. 또한 5％ 이하로 Step3에서 생성된 비스불순물은, 에틸에스테르만 가수분해된 NMR 형태를 나타내었다. 이는 염기를 사용하면 노르카르니틴이 다량 생성되고 비스물순물은 제거하지 못함을 의미한다.
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Claims (19)

  1. C1 - 4알킬 4-디알킬아미노 크로토닉산 에스테르 염산염을 산의 존재하에 가수분해하여 4-디알킬아미노 크로토닉산 염산염을 제조하는 단계를 포함하는 알킬아민 유도체의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 C1 - 4알킬 4-디알킬아미노 크로토닉산 에스테르 염산염은 에틸 4-디메틸아미노 크로토닉산 에스테르 염산염인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 산은 염산, 황산, 벤젠 술폰산, 메틸기로 치환된 벤젠 술폰산, 카복실산, 탄소수 1 내지 3의 알킬 카복실산, 페닐 카복실산, 인산, 브롬산 또는 요오드산을 사용하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 산은 염산을 사용하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 산은 C1 - 4알킬 4-디알킬아미노 크로토닉산 에스테르 염산염에 대하여 1.05~10 당량으로 사용하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 산은 4-디알킬아미노 크로토닉산 에스테르에 대하여 1.1~1.2 당량으로 사용하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 가수분해는 50~110 ℃의 온도에서 수행하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 가수 분해 후 0.1％ 이하의 3,4-비스트리메틸아미노부티르산 디염산염이 잔존하는 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 방법은 가수분해를 통해 불순물로
    10％ 이하의 4-디메틸아미노-3-히드록시부티르산 염산염을 생성하는 방법
  10. 제9항에 있어서, 상기 방법은 가수분해를 통해 불순물로
    3％ 이하의 4-디메틸아미노-3-히드록시부티르산 염산염만을 생성하는 방법.
  11. 제9항에 있어서, 상기 방법은 가수분해후 재결정을 통해 불순물로 0.1％ 이하의 4-디메틸아미노-3-히드록시부티르산 염산염만을 잔존시키는 방법.
  12. 제1항에 있어서, 상기 방법은 4-디알킬아미노크로토닉산 염산염을 99.5％ 이상의 순도로 제조하는 방법.
  13. 제1항에 있어서, 상기 알킬 4-디알킬아미노 크로토닉산 에스테르 염산염은, 알킬 4-히드록시크로토닉산 에스테르를 브롬화 반응시켜 브롬화 화합물을 제조하고 이를 아민화 반응시켜 제조하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 브롬화 반응은 트리페닐포스핀 브롬염을 사용하여 이루어지는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 트리페닐포스핀 브롬염은 트리페닐포스핀과 브롬 혹은 브롬화숙신이미드의 반응으로 제조하는 방법.
  16. 제13항에 있어서, 상기 브롬화 반응은 C1~C8 알킬 설포닐 클로라이드 또는 C0~C1 치환된 벤젠설포닐클로라이드와 알킬 4-히드록시크로토닉산 에스테르를 반응시켜 설포네이트 화합물을 제조한 후 금속브로마이드 또는 4차 알킬 암모늄브로마이드를 반응시켜 알킬 4-브롬크로토닉산 에스테르를 제조하는 방법.
  17. 제 16항에 있어서, 상기 C1~C8알킬 설포닐 클로라이드는 메탄설포닐 클로라이드인 방법.
  18. 제 16항에 있어서, 상기 금속브로마이드 또는 4차 알킬 암모늄브로바이드는 소듐브로마이드, 칼륨브로마이드, 칼슘브로마이드, 리튬브로마이드, 테트라메틸암모늄브로마이드, 테트라부틸암모늄브로마이드 또는 테트라에틸암모늄브로마이드이며, 이들은 단독 혹은 0.1당량에서 2당량으로 1종 이상 혼합하여 사용하는 방법.
  19. 제1항에 있어서, 상기 방법은 염산촉매를 이용하여 에틸 4-디메틸아미노 크로토닉산 에스테르를 90~105℃ 수용액에서 반응시킨 후, 재결정 방법을 통하여 4-디알킬아미노크로토닉산 염산염 중 4-디메틸아미노-3-히드록시부티르산 염산염 및 3,4-비스트리메틸아미노부티르산 디염산염이 0.02％ 이하로 존재하는 4-디알킬아미노크로토닉산 염산염을 제조하는 방법.
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