JP2012526802A - アルキルアミン誘導体の製造方法 - Google Patents
アルキルアミン誘導体の製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2012526802A JP2012526802A JP2012510755A JP2012510755A JP2012526802A JP 2012526802 A JP2012526802 A JP 2012526802A JP 2012510755 A JP2012510755 A JP 2012510755A JP 2012510755 A JP2012510755 A JP 2012510755A JP 2012526802 A JP2012526802 A JP 2012526802A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid
- hydrochloride
- alkyl
- bromide
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
- C07C227/06—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups by addition or substitution reactions, without increasing the number of carbon atoms in the carbon skeleton of the acid
- C07C227/08—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups by addition or substitution reactions, without increasing the number of carbon atoms in the carbon skeleton of the acid by reaction of ammonia or amines with acids containing functional groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/38—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C227/40—Separation; Purification
- C07C227/42—Crystallisation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/30—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
Abstract
Description
本発明は、加水分解時に不純物の生成を抑制し、アミン化反応時に生成されたビス化合物を目的化合物に化学的に変化させることができるアルキルアミン誘導体の製造方法に関する。従って、本発明は、産業的に有用で、大量生産を容易にするだけでなく、経済的に効率的で、温和な反応条件で目的化合物である化学式1の4−ジアルキルアミノクロトン酸塩酸塩を製造する方法に関する。
前記Step2の反応以降に、本発明は化学式(3)の臭素化化合物に対するアミン化反応を進行して、4−位置にジアルキルアミノ基を有する化学式(2)のエステル塩酸塩化合物を製造することができる(Step3)。
また、前記有機溶媒は、メチレンクロライド、THF、DMFなどの通常の有機合成に使用されるものであればいずれも使用可能であり、その種類が特に限られない。また、前記アミン化反応は−10℃以上10℃以下の温度で行われるのが好ましい。
また、前記加水分解時の酸は、塩酸、硫酸、ベンゼンスルホン酸、メチル基に置換されたベンゼンスルホン酸、カルボン酸、炭素数1乃至3のアルキルカルボン酸、フェニルカルボン酸、燐酸、臭素酸またはヨウ素酸を使用するのが好ましい。好ましくは、別途の酸触媒を除去する工程が必要でない側面から塩酸を使用する。
3 L one−neckフラスコにエチル4−クロロ−3−ヒドロキシブチレート(ethyl 4−chloro−3−hydroxybutyrate)(200g、1.2mol)と無水EtOH(1200mL)を入れて、無水EtOH(800mL)に完全に溶解したNaOH(52.8g、1.1eq)溶液を0℃でゆっくり添加した。NaOH溶液を全て添加した後に自然に室温まで温度を上げ、15時間程度攪拌した。反応が終わると、AcOH(69mL、1eq)を入れて10分間攪拌した後、濃縮して、EtOHを除去した。
1H−NMR(δppm、CDCl3,400Mz):6.95(m、1H)、6.00(m、1H)、4.25(m、2H)、4.10(q、2H)、1.20(t、3H)
3 L one−neckフラスコにトリフェニルホスフィン(295g、1.12mol)とメチレンクロライド(665mL)を入れて、0℃で10分間攪拌した。その後メチレンクロライド(665mL)に溶解した臭素(179.3g)をゆっくり1時間滴加した。この時、反応器の温度は0℃に維持した。臭素を全て滴加した後、反応物を30分間さらに攪拌した。メチレンクロライド(665mL)に溶解した(E)−ethyl 4−hydroxybut−2−enoate(133g、1.02mol)を反応混合物にゆっくり1時間滴加した。この時、反応器の温度も0℃に維持しなければならない。(E)−ethyl 4−hydroxybut−2−enoateが全て滴加された後、0℃で30分間さらに攪拌した(TLCで反応を確認、EtOAc:hexane=1:4)。反応物の有機層を水洗(900mL×2)した後、有機層を無水MgSO4で乾燥した後、濾過濃縮させると、多量のPh3P=Oが生成物と共に析出される。n−ヘキサン(1L)を添加した後、30分間撹拌機(mechanical stirrer)で攪拌後濾過して、トリフェニルホスフィンオキシド(triphenylphosphine oxide)を除去した。濾過液を減圧下で濃縮し、濃縮液を真空蒸留して、(E)−ethyl 4−bromobut−2−enoateを81.2%の収率で160g得た。
1H−NMR(δppm、CDCl3、400Mz):6.92(m、1H)、5.95(m、1H)、4.15(q、2H)、3.95(m、2H)、1.25(t、3H)
5 L three−neckフラスコに(E)−ethyl 4−bromobut−2−enoate(160g、0.83mol)とメチレンクロライド(1.6L)を入れて、−10℃で10分間攪拌した。50%のMe2NH(187.1g、2.5eq)をメチレンクロライド(1.6L)で抽出し、抽出時の水層は捨てる。以降、メチレンクロライドに溶解されたMe2NH溶液をゆっくり1時間前記フラスコに滴加した。この時、反応機の内部温度は5℃以下に維持した。メチレンクロライドに溶解されたMe2NH溶液を全て滴加した後、反応の進行程度をTLCで確認し、出発物質が見られないまで攪拌した。攪拌は約30分程度かかり、反応時間が長くならないように注意する。反応溶液に水(1280mL)を加えた。反応混合物を分別漏斗を利用して分離した後、有機層を塩基水溶液(水(830mL)にNaOH(66.4g、2eq)を溶解した溶液とbrine溶液(800mL)とを予め混合して使用)で洗浄した。分離された有機層を無水MgSO4で乾燥した後、濾過濃縮した。濃縮液を2 L two−neckフラスコに移してEtOAc(1380mL)に溶解した後、4.5M HClが溶解されているEtOAc溶液(222mL、1.2eq)をゆっくり滴加した。反応容器の温度が室温に下がった後、反応混合物を濾過器で濾過して、濾過器に残った固体をEtOAc(500mL)で洗浄した。固体をone−neckに移した後、減圧装置で乾燥して、(E)−ethyl 4−(dimethylamino)but−2−enoate hydrochloride80%を収率で128.6g得た。
1H−NMR(δppm、D2O、400Mz):6.85(m、1H)、6.23(m、1H)、4.15(q、2H)、4.90(d、2H)、2.85(s、6H)、1.25(t、3H)
250mL two−neckフラスコに(E)−ethyl 4−(dimethylamino)but−2−enoate hydrochloride(20g、0.103mol)を水(102mL)に溶解した後、conc.HCl(2.6mL)を加えた。反応混合物を3時間還流させた後、反応混合物を室温に下げた。反応中生成されたEtOHを減圧蒸留で除去した後、水(34mL)を添加した。さらにconc.HCl(1.3mL)を加えた後、反応混合物をさらに2時間還流させて、反応混合物から水を減圧蒸留によって除去した。残った固体にIPA(100mL)を加えて再結晶した。再結晶時IPA溶液を40〜50℃で加熱し、室温で2時間攪拌した。生成された固体を濾過器で濾過した後、IPA(10mL)で固体を洗浄した。得られた固体を集めて乾燥して(E)−4−(dimethylamino)but−2−enoic acid hydrochlorideを70%の収率で12gを得た。(99.8% Purity by HPLC、Corona Detector)
1H−NMR(δppm、D2O、400Mz):6.95(m、1H)、6.30(m、1H)、4.00(m、2H)、2.9d(s、6H)
ビス不純物:1H−NMR(D2O、δppm、400Mz):4.25(m、1H)、3.71(m、2H)、3.15(m、2H)、3.09(s、6H)、2.96(s、2H)
Claims (19)
- C1−4アルキル4−ジアルキルアミノクロトン酸エステル塩酸塩を酸の存在下で加水分解して、4−ジアルキルアミノクロトン酸塩酸塩を製造する段階を含むアルキルアミン誘導体の製造方法。
- 前記C1−4アルキル4−ジアルキルアミノクロトン酸エステル塩酸塩はエチル4−ジメチルアミノクロトン酸エステル塩酸塩である、請求項1に記載の方法。
- 前記酸は、塩酸、硫酸、ベンゼンスルホン酸、メチル基に置換されたベンゼンスルホン酸、カルボン酸、炭素数1乃至3のアルキルカルボン酸、フェニルカルボン酸、燐酸、臭素酸またはヨウ素酸を使用する、請求項1に記載の方法。
- 前記酸は塩酸を使用する、請求項3に記載の方法。
- 前記酸は、C1−4アルキル4−ジアルキルアミノクロトン酸エステル塩酸塩に対して1.05〜10当量で使用する、請求項4に記載の方法。
- 前記酸は、4−ジアルキルアミノクロトン酸エステル塩酸塩に対して1.1〜1.2当量で使用する、請求項5に記載の方法。
- 前記加水分解は50〜110℃の温度で行う、請求項1に記載の方法。
- 前記加水分解後、0.1%以下の3,4−ビストリメチルアミノブチル酸ジ塩酸塩が残存する、請求項1に記載の方法。
- 前記方法は、加水分解によって不純物として10%以下の4−ジメチルアミノ−3−ヒドロキシブチル酸塩酸塩を生成する、請求項1に記載の方法
- 前記方法は、加水分解によって不純物として3%以下の4−ジメチルアミノ−3−ヒドロキシブチル酸塩酸塩だけを生成する、請求項9に記載の方法。
- 前記方法は、加水分解後再結晶を通じて不純物として0.1%以下の4−ジメチルアミノ−3−ヒドロキシブチル酸塩酸塩だけを残存させる、請求項9に記載の方法。
- 前記方法は、4−ジアルキルアミノクロトン酸塩酸塩を99.5%以上の純度で製造する、請求項1に記載の方法。
- 前記アルキル4−ジアルキルアミノクロトン酸エステル塩酸塩は、アルキル4−ヒドロキシクロトン酸エステルを臭素化反応させて臭素化化合物を製造し、これをアミン化反応させて製造する、請求項1に記載の方法。
- 前記臭素化反応は、トリフェニルホスフィン臭素塩を使用して行われる、請求項13に記載の方法。
- 前記トリフェニルホスフィン臭素塩は、トリフェニルホスフィンと臭素あるいはブロモコハク酸イミドの反応によって製造する、請求項14に記載の方法。
- 前記臭素化反応は、C1〜C8アルキルスルホニルクロライドまたはC0〜C1置換されたベンゼンスルホニルクロライドとアルキル4−ヒドロキシクロトン酸エステルを反応させてスルホン酸塩化合物を製造した後、金属ブロマイドまたは4次アルキルアンモニウムブロマイドを反応させてアルキル4−ブロムクロトン酸エステルを製造する、請求項13に記載の方法。
- 前記C1〜C8アルキルスルホニルクロライドはメタンスルホニルクロライドである、請求項16に記載の方法。
- 前記金属ブロマイドまたは4次アルキルアンモニウムブロマイドは、ソジウムブロマイド、カリウムブロマイド、カルシウムブロマイド、リチウムブロマイド、テトラメチルアンモニウムブロマイド、テトラブチルアンモニウムブロマイドまたはテトラエチルアンモニウムブロマイドであり、これらは単独あるいは0.1当量から2当量で1種以上混合して使用する、請求項16に記載の方法。
- 前記方法は、塩酸触媒を利用してエチル4−ジメチルアミノクロトン酸エステルを90〜105℃の水溶液で反応させた後、再結晶方法によって4−ジアルキルアミノクロトン酸塩酸塩中4−ジメチルアミノ−3−ヒドロキシブチル酸塩酸塩及び3,4−ビストリメチルアミノブチル酸ジ塩酸塩が0.02%以下に存在する4−ジアルキルアミノクロトン酸塩酸塩を製造する、請求項1に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US17811709P | 2009-05-14 | 2009-05-14 | |
US61/178,117 | 2009-05-14 | ||
PCT/KR2010/003057 WO2010131921A2 (ko) | 2009-05-14 | 2010-05-14 | 알킬아민 유도체의 제조방법 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2012526802A true JP2012526802A (ja) | 2012-11-01 |
JP5622842B2 JP5622842B2 (ja) | 2014-11-12 |
Family
ID=43085471
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012510755A Expired - Fee Related JP5622842B2 (ja) | 2009-05-14 | 2010-05-14 | アルキルアミン誘導体の製造方法 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8779192B2 (ja) |
JP (1) | JP5622842B2 (ja) |
KR (1) | KR20120016053A (ja) |
WO (1) | WO2010131921A2 (ja) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8404697B2 (en) | 2005-11-11 | 2013-03-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases |
WO2011003853A2 (en) | 2009-07-06 | 2011-01-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for drying of bibw2992, of its salts and of solid pharmaceutical formulations comprising this active ingredient |
WO2012006104A2 (en) | 2010-06-28 | 2012-01-12 | Academia Sinica, Taiwan | Compounds and methods for treating tuberculosis infection |
US9242965B2 (en) * | 2013-12-31 | 2016-01-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors |
US9758471B2 (en) | 2014-06-02 | 2017-09-12 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for the preparation of 4-dimethylaminocrotonic acid |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS59192095A (ja) * | 1983-04-13 | 1984-10-31 | Ajinomoto Co Inc | L−カルニチンの製造法 |
JP2004509097A (ja) * | 2000-09-15 | 2004-03-25 | ファルマシア・コーポレーション | 酸化窒素シンターゼ阻害剤として有用な2−アミノ−2−アルキル−4ヘキセン酸及びヘキシン酸誘導体 |
US20040162442A1 (en) * | 2003-01-21 | 2004-08-19 | Wyeth | Synthesis of 4-(amino)-2-butenoyl chlorides and their use in the preparation of 3-cyano quinolines |
WO2009033581A1 (en) * | 2007-09-14 | 2009-03-19 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituted tricyclic compounds and methods of use thereof |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2608589A1 (en) | 2005-05-25 | 2006-11-30 | Wyeth | Methods of synthesizing 6-alkylaminoquinoline derivatives |
-
2010
- 2010-05-14 US US13/318,268 patent/US8779192B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-05-14 WO PCT/KR2010/003057 patent/WO2010131921A2/ko active Application Filing
- 2010-05-14 KR KR1020117024403A patent/KR20120016053A/ko not_active Application Discontinuation
- 2010-05-14 JP JP2012510755A patent/JP5622842B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS59192095A (ja) * | 1983-04-13 | 1984-10-31 | Ajinomoto Co Inc | L−カルニチンの製造法 |
JP2004509097A (ja) * | 2000-09-15 | 2004-03-25 | ファルマシア・コーポレーション | 酸化窒素シンターゼ阻害剤として有用な2−アミノ−2−アルキル−4ヘキセン酸及びヘキシン酸誘導体 |
US20040162442A1 (en) * | 2003-01-21 | 2004-08-19 | Wyeth | Synthesis of 4-(amino)-2-butenoyl chlorides and their use in the preparation of 3-cyano quinolines |
WO2009033581A1 (en) * | 2007-09-14 | 2009-03-19 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituted tricyclic compounds and methods of use thereof |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN6014014781; 'エステル、ラクトンの加水分解' 実験化学講座22 第4版, 1999, 6-7 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP5622842B2 (ja) | 2014-11-12 |
US20120046494A1 (en) | 2012-02-23 |
WO2010131921A2 (ko) | 2010-11-18 |
WO2010131921A3 (ko) | 2011-03-24 |
KR20120016053A (ko) | 2012-02-22 |
US8779192B2 (en) | 2014-07-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2014339136B2 (en) | Process for the preparation of a PDE4 inhibitor | |
JP5656952B2 (ja) | ピペラジン誘導体蓚酸塩結晶 | |
JP5622842B2 (ja) | アルキルアミン誘導体の製造方法 | |
CN110590635A (zh) | 左乙拉西坦及其中间体的制备方法 | |
JP2013530959A (ja) | ドロネダロン及びその塩の製造方法 | |
JP2009518378A (ja) | 医薬品中間体の製法 | |
KR20100118747A (ko) | 사포그릴레이트 염산염의 개선된 제조방법 | |
JP2009518380A (ja) | 2−クロロエトキシ−酢酸−n,n−ジメチルアミドの製法 | |
US20100063292A1 (en) | Process for the preparation of trifluoroethoxytoluenes. | |
CN112250586A (zh) | 一种硫酸特布他林及其b晶型的制备方法 | |
KR101134021B1 (ko) | 새로운 중간체를 이용하는 피타바스타틴 헤미칼슘의 신규한 제조방법 | |
JP2003201281A (ja) | 4−(2−メチル−1−イミダゾリル)−2,2−ジフェニルブタンアミドの製造方法 | |
JP5087059B2 (ja) | 4−(2−メチル−1−イミダゾリル)−2,2−ジフェニルブタンアミドの製造方法 | |
JP4675234B2 (ja) | 光学活性なキノロンカルボン酸誘導体の製造中間体およびその製造法 | |
KR102157528B1 (ko) | 2-아미노니코틴산 벤질에스테르 유도체의 제조 방법 | |
KR20050103610A (ko) | 염산 프로피베린의 신규한 제조방법 | |
KR20230032513A (ko) | 카모스타트 메실산염의 제조방법 | |
JP4018816B2 (ja) | シクロヘプテノン誘導体及びその製造方法並びにそれを利用してシクロヘプトイミダゾール誘導体を製造する方法 | |
JP4556057B2 (ja) | 新規なビフェニルオキシ酢酸誘導体ならびにその製造方法および使用方法 | |
KR20100079285A (ko) | 크로토닉산 유도체의 제조방법 | |
KR100730766B1 (ko) | 비페닐아세트산의 신규 제조방법 | |
CN113735693A (zh) | 一种白藜芦醇三甲醚的合成方法 | |
KR100453379B1 (ko) | 피페리딘 유도체의 제조방법 | |
JP2522931B2 (ja) | 四級アンモニウム塩 | |
CN116375650A (zh) | 一种替戈拉生中间体的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20130507 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20140326 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140408 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140626 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20140826 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20140922 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5622842 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |