JP4556057B2 - 新規なビフェニルオキシ酢酸誘導体ならびにその製造方法および使用方法 - Google Patents

新規なビフェニルオキシ酢酸誘導体ならびにその製造方法および使用方法 Download PDF

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Description

本発明は、活性化血液凝固第X因子阻害剤として有用な一般式(X):
Figure 0004556057
で表される5−ヒドロキシアミジノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩を製造するための新規な中間体、ならびに該中間体の製造方法および使用方法に関する。
一般式(X)で表される5−ヒドロキシアミジノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体は、当該出願人により見出された活性化血液凝固第X因子阻害剤として有用な化合物である。該ベンゼンスルホンアミド誘導体(X)の製造方法として、下記のスキームに示すように、式(XX)で表される化合物を出発原料として一般式(XXII)で表されるスルホンアミド誘導体へと変換し、該スルホンアミド誘導体(XXII)をスズキ反応により一般式(XXIV)で表される化合物へ変換後、一般式(VII)で表される化合物へ導き、これを活性化血液凝固第X因子阻害剤(X)へ誘導する方法が開示されている(例えば、特許文献1参照。)。
Figure 0004556057
(式中、R、R、R、RおよびXは下記と同義であり、Rは水素原子または低級アルキルである)
しかしながらこの製造方法では、例えば、RおよびRが水素原子であり、Rが低級アルキルスルホニルである活性化血液凝固第X因子阻害剤(X)を製造するのに出発原料の化合物(XX)から15〜18段階と非常に長い工程数が必要であり、工業的生産に適していなかった。特に化合物(XXII)をトリフルオロメタンスルホニル化後、フェニルホウ酸(XXIII)とカップリングさせる工程ではテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(O)などの高価なパラジウム触媒が必要であり、さらに化合物(XXIV)を酸加水分解後、ハロ酢酸エステル(IV)と反応させる工程では反応の選択性が悪いため収率が非常に低く、問題となっていた。
特許文献1:国際公開第02/28827号パンフレット
本発明者らは、一般式(X)で表される5−ヒドロキシアミジノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩を簡便にかつ高収率に製造するために有用である新規な中間体について鋭意研究を重ねた結果、一般式(I)で表されるビフェニルオキシ酢酸誘導体を見出し、該ビフェニルオキシ酢酸誘導体(I)を使用することにより、一般式(X)で表される5−ヒドロキシアミジノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩を極めて簡便にかつ高収率、高純度で製造できることを見出した。さらに本発明者らは、該ビフェニルオキシ酢酸誘導体(I)を、一般式(II)で表される化合物から極めて容易に製造できる方法を見出し、これらの知見に基づき本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
(1) 一般式(I):
Figure 0004556057
(式中、RおよびRは、独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルキルチオまたは低級アルキルスルホニルであり、Rは、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルキルチオまたは低級アルキルスルホニルであり、Rは、低級アルキルである)で表される化合物またはその塩;
(2) RおよびRが水素原子であり、Rが低級アルキルスルホニルである、上記(1)に記載の化合物;
(3) 一般式(II):
Figure 0004556057
(式中、RおよびRは、独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルキルチオまたは低級アルキルスルホニルであり、Rは、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルキルチオまたは低級アルキルスルホニルである)で表される化合物を保護することにより、一般式(III):
Figure 0004556057
(式中、R、RおよびRは、上記定義の通りであり、Pは、保護基を表す)で表される化合物を製し、
該一般式(III)で表される化合物と一般式(IV):
Figure 0004556057
(式中、Xは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し、Rは、低級アルキルを表す)で表されるハロ酢酸エステルとを反応させることにより、一般式(V):
Figure 0004556057
(式中、R、R、R、RおよびPは、上記定義の通りである)で表される化合物を製し、
該一般式(V)で表される化合物の保護基Pを除去することを特徴とする、一般式(I):
Figure 0004556057
(式中、R、R、RおよびRは、上記定義の通りである)で表される化合物またはその塩の製造方法;
(4) RおよびRが水素原子であり、Rが低級アルキルスルホニルである、上記(3)に記載の製造方法;
(5) Pが、tert−ブトキシカルボニル基である、上記(3)または(4)に記載の製造方法;
(6) 一般式(III):
Figure 0004556057
(式中、RおよびRは、独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルキルチオまたは低級アルキルスルホニルであり、Rは、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルキルチオまたは低級アルキルスルホニルであり、Pは、保護基を表す)で表される化合物;
(7) 一般式(V):
Figure 0004556057
(式中、RおよびRは、独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルキルチオまたは低級アルキルスルホニルであり、Rは、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルキルチオまたは低級アルキルスルホニルであり、Rは、低級アルキルであり、Pは保護基を表す)で表される化合物;
(8) RおよびRが水素原子であり、Rが低級アルキルスルホニルである上記(6)または(7)に記載の化合物;
(9) Pが、tert−ブトキシカルボニル基である上記(6)〜(8)に記載の化合物;
(10) 一般式(I):
Figure 0004556057
(式中、RおよびRは、独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルキルチオまたは低級アルキルスルホニルであり、Rは、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルキルチオまたは低級アルキルスルホニルであり、Rは、低級アルキルである)で表される化合物またはその塩と、式(VI):
Figure 0004556057
で表される化合物とを反応させることを特徴とする、一般式(VII):
Figure 0004556057
(式中、R、R、RおよびRは、上記定義の通りである)で表される化合物の製造方法;
(11) さらに前記一般式(VII)で表される化合物を、脱メチル化および加水分解することにより、一般式(VIII):
Figure 0004556057
(式中、RおよびRは、独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルキルチオまたは低級アルキルスルホニルであり、Rは、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルキルチオまたは低級アルキルスルホニルである)で表される化合物またはその塩を製し、
該一般式(VIII)で表される化合物またはその塩と、式(IX):
Figure 0004556057
で表される化合物とを反応させ、必要に応じてエステル化反応および塩形成を行うことにより、一般式(X):
Figure 0004556057
(式中、R、RおよびRは、上記定義の通りであり、Rは低級アルキルまたは水素原子である)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を製造する上記(10)に記載の製造方法;
(12) RおよびRが水素原子であり、Rが低級アルキルスルホニルである上記(10)または(11)に記載の製造方法に関する。
本発明において、ハロゲン原子とは、フッ素原子または塩素原子を意味し、好ましくはフッ素原子である。低級アルキルとは炭素数1〜6の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert−ブチルなどが挙げられる。低級アルキルチオとは、炭素数1〜6の直鎖または分岐鎖状のアルキルチオ基を意味し、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオなどが挙げられる。低級アルキルスルホニルとは、炭素数1〜6の直鎖または分岐鎖状のアルキルスルホニル基を意味し、例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、イソプロパンスルホニルなどが挙げられる。アミノ基の保護基とは、アミノ基で望ましくない反応が起こるのを防止するために導入できる任意の基をいい、例えば、tert−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などが挙げられ、好適には、tert−ブトキシカルボニル基である。
本発明の製造方法に使用される一般式(II)で表される化合物は、以下のスキーム1に従って製造することができる。
Figure 0004556057
(式中、R、RおよびRは、前記と同義であり、Rは低級アルキルであり、R11、R12、R13は独立して水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルキルチオであり、MはリチウムまたはMgBrである)
(工程a)
一般式(XI)で表される化合物と、アリールハライド(例えば、アリールブロミドなど)から当該分野の当業者に周知の方法により容易に調製される一般式(XII)で表される化合物とを不活性溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど)中、約20℃〜使用される溶媒の還流温度で反応させ、必要に応じて、常法に従い、酸化剤(例えば、オキソン(登録商標)など)を用いて硫黄原子の酸化を行うことにより、一般式(XIII)で表される化合物が得られる。
(工程b)
この化合物(XIII)とグリオキシル酸とを溶媒中、酸の存在下または非存在下で反応させることにより、一般式(XIV)で表されるビフェニル酢酸誘導体が得られる。本反応に使用できる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、ジオキサンなどのエーテル類、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミドなどを挙げることができる。これらの溶媒は2種以上混合し、必要に応じて水を添加して使用することができる。酸としては、濃硫酸、濃塩酸、p−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸などが使用される。本反応は、通常、約0℃〜使用される溶媒の還流温度で1〜24時間行われ、反応終了後、常法により抽出、濃縮することによりビフェニル酢酸誘導体(XIV)が得られる。
(工程c)
次にこのビフェニル酢酸誘導体(XIV)を不活性溶媒中または無溶媒で、縮合剤の存在下で反応させることにより、一般式(XV)で表されるラクトン誘導体に変換し、続いて該ラクトン誘導体(XV)とアンモニア水とを反応させることにより、一般式(XVI)で表されるビフェニル酢酸アミド誘導体が得られる。
本反応に使用できる不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、ジオキサンなどのエーテル類、アセトニトリルなどを挙げることができ、必要に応じてこれらの溶媒を2種以上混合して使用することができる。縮合剤としては、例えば、無水酢酸などの酸無水物を使用することができ、通常、ビフェニル酢酸誘導体(XIV)に対して約1〜約6当量の範囲から適宜選択して使用される。ビフェニル酢酸誘導体(XIV)からラクトン誘導体(XV)への変換は、通常、約0〜約60℃の温度で1〜6時間行われる。反応終了後、ラクトン誘導体(XV)は単離してもしなくてもよく、好ましくはラクトン誘導体(XV)の生成を確認後、単離することなくアンモニア水と反応させることによりビフェニル酢酸アミド誘導体(XVI)への変換が行われる。ラクトン誘導体(XV)からビフェニル酢酸アミド誘導体(XVI)への変換は、通常、約0〜約50℃の温度で1〜6時間行われ、反応終了後、常法により抽出、濃縮することによりビフェニル酢酸アミド誘導体(XVI)が得られる。
(工程d)
続いてこのビフェニル酢酸アミド誘導体(XVI)を不活性溶媒中、還元剤を用いて還元することにより、一般式(II)で表されるビフェニルエチルアミン誘導体が得られる。本反応に使用できる不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタンなどが挙げられ、必要に応じてこれらの溶媒を2種以上混合して使用することができる。還元剤としては、例えば、ジボラン、ボラン・テトラヒドロフラン錯体、ボラン・ジメチルスルフィド錯体、ボラン・ピリジン錯体、ボラン・N,N−ジエチルアニリン錯体、水素化ホウ素ナトリウム/トリフルオロ酢酸、水素化ホウ素ナトリウム/酢酸などを使用することができ、通常、ビフェニル酢酸アミド誘導体(XVI)対してホウ素換算で約1〜約5当量の範囲から適宜選択して使用される。本反応は、通常、約0℃〜使用される溶媒の還流温度で1〜12時間行われ、反応終了後、必要に応じて過剰の還元剤を処理した後、常法により抽出、濃縮することによりビフェニルエチルアミン誘導体(II)が得られる。
次に本発明の一般式(I)で表される化合物の製造方法について説明する。本発明の一般式(I)で表される化合物は、以下のスキーム2に示す方法により製造することができる。
Figure 0004556057
(式中、R、R、R、R、PおよびXは前記と同義である)
(工程a)
一般式(II)で表されるビフェニルエチルアミン誘導体を、不活性溶媒中、適切な保護化試薬と反応させることにより、アミノ基が保護された化合物(III)が得られる。
例えば、保護基としてtert−ブトキシカルボニル基が使用される場合、保護化試薬としてジ炭酸ジ−tert−ブチルを用い、不活性溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンなど)中でビフェニルエチルアミン誘導体(II)と反応させることにより、Pがtert−ブトキシカルボニル基である化合物(III)が得られる。ジ炭酸ジ−tert−ブチルの量は、通常、約1.0〜約1.2当量が使用される。本反応は、通常、約0〜約40℃、好適には約20〜約30℃の温度で0.5〜3時間行われ、反応終了後、反応溶媒を留去することにより、化合物(III)が得られる。
また、保護基としてベンジルオキシカルボニル基が使用される場合には、ジ炭酸ジベンジルなどの保護化試薬を用い、ジ炭酸ジ−tert−ブチルと同様な条件下で反応させることにより、Pがベンジルオキシカルボニル基である化合物(III)が得られる。
これらの反応は極めて高選択的に進行し、化合物(III)が非常に収率よく得られるので、化合物(III)は特に精製を行うことなく次の反応に使用することができる。
(工程b)
この化合物(III)と一般式(IV)で表されるハロ酢酸エステルとを、不活性溶媒中、塩基の存在下に反応させると一般式(V)で表される化合物が得られる。本反応に使用できる不活性溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフランなどが挙げられ、好適にはN,N−ジメチルホルムアミドが使用される。またこれらの溶媒は、必要に応じて2種以上混合して使用することができる。ハロ酢酸エステルとしては、クロロ酢酸エステル、ブロモ酢酸エステルまたはヨード酢酸エステルが挙げられ、好適にはクロロ酢酸エステルまたはブロモ酢酸エステルが使用される。塩基としては、例えば、炭酸カリウムなどの無機塩基、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基が挙げられ、好適には炭酸カリウムが使用される。ハロ酢酸エステルおよび塩基の量は、通常、化合物(III)に対して約1.0〜約1.5当量、好適には約1.0〜約1.1当量が使用される。本反応は、通常、約20〜約70℃の温度で0.5〜5時間行われ、反応終了後、常法により抽出、濃縮することにより化合物(V)が得られる。
本反応は極めて高選択的に進行し、化合物(V)が非常に収率よく得られるので、化合物(V)は特に精製を行うことなく次の反応に使用することができる。
(工程c)
次に、この化合物(V)の保護基Pを適切な条件下に除去することにより、一般式(I)で表されるビフェニルオキシ酢酸誘導体が得られる。
例えば、保護基Pとしてtert−ブトキシカルボニル基が使用される場合には、化合物(V)を、適切な溶媒中、酸を用いることによりtert−ブトキシカルボニル基の除去を行うことができる。ここで使用される溶媒としては、例えば、エタノールなどのアルコール類、酢酸エチルなどの酢酸エステル類などが挙げられ、必要に応じてこれらの溶媒を2種以上混合して使用することができる。酸としては、例えば、塩化水素、臭化水素または上記溶媒の塩化水素もしくは臭化水素溶液(例えば、15%塩化水素エタノール溶液など)が挙げられ、好適には塩化水素溶液が使用される。これらの酸の量は、通常、化合物(V)に対して約1.0〜約2.0当量が使用される。本反応は、通常、約40〜約80℃、好適には約60〜約80℃の温度で0.5〜5時間行われ、反応終了後、常法により抽出、濃縮することにより化合物(I)が得られる。また、反応終了後、そのまま溶媒を留去することにより、用いた酸の酸付加塩として化合物(I)の塩が得られる。
また、保護基Pとしてベンジルオキシカルボニル基が使用される場合には、化合物(V)を、適切な溶媒(例えば、エタノールなど)中、金属触媒(例えば、パラジウム炭素、パラジウムブラック、酸化白金など)の存在下に加水素分解反応に付すことにより、ビフェニルオキシ酢酸誘導体(I)が得られる。
このように本発明の製造方法では各工程の反応が高選択的に進むので、ビフェニルオキシ酢酸誘導体(I)が極めて簡便にかつ収率よく得られる。
このようにして得られた本発明の一般式(I)で表される化合物は、例えば、以下のスキーム3に示す工程a〜cの反応を行うことにより、活性化血液凝固第X因子阻害剤として有用な一般式(X)で表される5−ヒドロキシアミジノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体へ変換することができる。
Figure 0004556057
(式中、R、R、R、RおよびRは前記と同義である)
(工程a)
一般式(I)で表される化合物またはその塩と式(VI)で表されるベンゼンスルホニルクロリドとを、適切な溶媒中、塩基(例えば、トリエチルアミン、炭酸カリウムなど)の存在下に反応させることにより、一般式(VII)で表される化合物が得られる。本反応に使用できる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、エタノールなどのアルコール類、酢酸エチルなどの酢酸エステル類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドなどを挙げることができ、必要に応じてこれらの溶媒を2種以上混合して使用することができる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基、炭酸カリウムなどの無機塩基を使用することができ、好適には有機塩基が使用される。スルホニルクロリド(VI)の量は、通常、化合物(I)に対して約1.0〜約1.5当量、好適には約1.0〜約1.1当量が使用される。また塩基は、通常、化合物(I)に対して約1〜約4当量の範囲から適宜選択して使用される。本反応は、通常、約0〜約60℃、好適には約0〜約30℃の温度で0.5〜3時間行われる。反応終了後、常法により抽出、濃縮するか、もしくは反応液に水などを加えて晶析することにより、スルホンアミド誘導体(VII)が得られる。
本反応は極めて収率よく進行し、生成するスルホンアミド誘導体(VII)は高純度のものが得られるので特に精製することなく次の反応に使用することができる。
(工程b)
次にこの化合物(VII)を不活性溶媒中で脱メチル化し、得られる化合物(XV)を適切な溶媒中、アルカリ水溶液を用いて加水分解することにより、一般式(VIII)で表される化合物が得られる。
脱メチル化反応に使用される試薬としては、例えば、塩化リチウムなどのハロゲン化リチウムが挙げられる。また本反応に使用できる不活性溶媒としては、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドなどが挙げられる。脱メチル化試薬の量は、通常、化合物(VII)に対して約3〜約10当量、好適には約4〜約6当量が使用される。本反応は、通常、100℃〜使用される溶媒の還流温度、好適には130℃〜使用される溶媒の還流温度で1〜3時間行なわれ、反応終了後、常法により抽出、濃縮することにより、フェノール誘導体(XV)が得られる。
加水分解反応に使用できる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノールなどのアルコール類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドなどが挙げられる。加水分解に使用されるアルカリ水溶液としては、例えば、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液などが挙げられ、通常、フェノール誘導体(XV)に対して約1.0〜約1.5当量が使用される。この加水分解反応は、通常、約0〜約40℃で30分〜5時間行われ、反応終了後、常法により、中和、抽出、濃縮することにより、化合物(VIII)が得られる。またこの化合物(VIII)は、濃縮後、必要に応じてアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムなど)あるいはアルカリ金属アルコキシド(例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなど)を用いてアルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩(例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩などで好適にはナトリウム塩)に変換し、カルボン酸塩の形態で単離することもできる。
(工程c)
続いてこの化合物(VIII)またはその塩を適切な溶媒(例えば、水など)中、NHOHと反応させることにより、Rが水素原子である化合物(X)が得られる。NHOHの量は、通常、化合物(VIII)に対して約2〜約10当量、好適には約7〜約10当量が使用される。本反応は、通常、約10〜約80℃で1〜150時間、好適には約60〜約80℃で1〜4時間行われ、反応終了後、塩酸、硫酸、リン酸などの酸を用いて中和し、析出する結晶をろ過することにより、化合物(X)が得られる。
が水素原子である化合物(X)は、必要に応じて酸の存在下に低級アルキルアルコールと反応させることにより、Rが低級アルキルである化合物(X)に変換することができる。例えば、Rが水素原子である化合物(X)を、ハロゲン化水素−低級アルキルアルコール溶液中で反応させることにより、Rが低級アルキルである化合物(X)が得られる。ここで使用されるハロゲン化水素としては、例えば、塩化水素、臭化水素などが挙げられ、好適には塩化水素が使用される。低級アルキルアルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどが使用される。このエステル化反応は、通常、約50℃〜使用される溶媒の還流温度で15分〜5時間、好適には約15分〜2時間行われ、反応終了後、常法により抽出、濃縮することにより、Rが低級アルキルである化合物(X)が得られる。また反応終了後、そのまま濃縮すると用いた酸の酸付加塩の形態として、Rが低級アルキルである化合物(X)が得られる。
本発明の化合物(I)、およびその製造中間体(III)、(V)、ならびに本発明の化合物を使用して製造される一般式(VII)、(VIII)、(XV)、(X)等の化合物は、必要に応じて慣用の単離・精製手段である溶媒抽出、再結晶、クロマトグラフィーなどの操作を行うことにより、単離・精製することができる。
以上述べてきたように、本発明の一般式(I)で表されるビフェニルオキシ酢酸誘導体を経由することにより、市販の出発原料(XI)より、高価な原材料を使用することなく非常に短い工程数で簡便にかつ収率よく純度の高い一般式(X)で表される5−ヒドロキシアミジノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩を製造することができる。
本発明の内容を実施例でさらに詳細に説明する。なお以下の実施例は本発明を例示することを意図したものであり、発明の範囲を限定するものではない。
参考例1
3−(2−メチルチオフェニル)−2−シクロヘキセン−1−オン
マグネシウム(12.9g)およびテトラヒドロフラン(210mL)の混合物に、室温にてヨウ素(400mg)および2−ブロモチオアニソール(7.6g)を一度に加え、外温50℃で撹拌した。反応開始後、さらに2−ブロモチオアニソール(92.4g)のテトラヒドロフラン(210mL)溶液を30分間かけて滴下し、反応混合物を加熱還流下、1時間20分撹拌した。同条件下、3−エトキシ−2−シクロヘキセン−1−オン(53.1g)のテトラヒドロフラン(105mL)溶液を滴下し、さらに加熱還流下、2時間撹拌した。反応混合物に氷冷下、2mol/L塩酸(310mL)を滴下した。同条件下で15分撹拌後、反応混合物を酢酸エチル(800mL)で2回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水(150mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物をろ去し、減圧下溶媒留去し、3−(2−メチルチオフェニル)−2−シクロヘキセン−1−オン(100g)を赤褐色の油状物として得た。
H−NMR(CDCl)δ ppm:2.14−2.21(2H,m),2.45(3H,s),2.50(2H,t,J=7.3Hz),2.67(2H,td,J=6.0,1.6Hz),6.04(1H,t,J=1.6Hz),7.08(1H,dd,J=7.6,1.3Hz),7.18(1H,td,J=7.3,1.6Hz),7.27−7.35(2H,m)
参考例2
3−(2−メタンスルホニルフェニル)−2−シクロヘキセン−1−オン
3−(2−メチルチオフェニル)−2−シクロヘキセン−1−オン(59.0g)、アセトン(500mL)および水(100mL)の混合物に、氷冷撹拌下、炭酸水素ナトリウム(195g)を加えた。続いてオキソン(登録商標)(446g)を25分間かけて添加し、室温下で3時間撹拌した。反応混合物に氷冷撹拌下、亜硫酸ナトリウム(26.5g)の水(170mL)溶液を添加し、25分間撹拌した。不溶物をセライトろ過し、セライトを酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮した。残留物に水(500mL)を加え、酢酸エチル(600mL)で2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(200mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ去後、減圧下溶媒留去し、3−(2−メタンスルホニルフェニル)−2−シクロヘキセン−1−オン(56.0g)を橙褐色の油状物として得た。
H−NMR(CDCl)δ ppm:2.15−2.30(2H,m),2.54(2H,t,J=6.8Hz),2.65−2.75(2H,m),3.04(3H,s),5.94(1H,t,J=1.6Hz),7.24(1H,dd,J=7.6,1.1Hz),7.50−7.60(1H,m),7.60−7.70(1H,m),8.09(1H,dd,J=7.8,1.0Hz)
参考例3
(3−ヒドロキシ−2’−メタンスルホニルビフェニル−4−イル)酢酸
97%硫酸(25.3mL)、水(50.7mL)および1,2−ジメトキシエタン(600mL)の混合物に、氷冷撹拌下、3−(2−メタンスルホニルフェニル)−2−シクロヘキセン−1−オン(118.9g)の1,2−ジメトキシエタン(360mL)溶液、グリオキシル酸・一水和物(131.2g)を順次加えた。反応混合物を加熱還流下、18時間撹拌した。室温まで放冷後、反応混合物に水(360mL)を加え、トルエン(300mL)で抽出した。水層をテトラヒドロフラン(360mL)およびトルエン(120mL)の混合溶媒でさらに3回抽出した。有機層を合わせ、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液で2回抽出した。得られた水層に氷冷下、濃塩酸を加えてpH1に調節し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせ有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ去後、減圧下で溶媒留去し、黄褐色固体の(3−ヒドロキシ−2’−メタンスルホニルビフェニル−4−イル)酢酸(97.5g)を得た。
H−NMR(DMSO−d)δ ppm:2.82(3H,s),3.53(2H,s),6.78(1H,dd,J=7.8,1.4Hz),6.85(1H,d,J=1.4Hz),7.18(1H,d,J=7.8Hz),7.39(1H,dd,J=7.5,1.0Hz),7.60−7.70(1H,m),7.70−7.80(1H,m),8.08(1H,dd,J=7.7,1.3Hz),9.70(1H,brs),12.17(1H,brs)
参考例4
(3−ヒドロキシ−2’−メタンスルホニルビフェニル−4−イル)アセトアミド
(3−ヒドロキシ−2’−メタンスルホニルビフェニル−4−イル)酢酸(47.02g)のテトラヒドロフラン(380mL)溶液に、室温にて撹拌下、無水酢酸(72.4mL)を加え、50℃で2時間撹拌した。反応混合物に氷冷撹拌下、28%アンモニア水(187mL)を20分間かけて滴下し、滴下終了後、室温でさらに1時間撹拌した。有機層を分離後、水層を酢酸エチル(250mL)で3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水150mLで洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ去後、ろ液を減圧下溶媒留去し、残留物に水(250mL)を加え、室温にて1時間撹拌した。得られた結晶を集め、水(100mL)で洗浄し、(3−ヒドロキシ−2’−メタンスルホニルビフェニル−4−イル)アセトアミド(30.4g)を淡褐色固体として得た。
H−NMR(DMSO−d)δ ppm:2.83(3H,s),3.44(2H,s),6.79(1H,dd,J=7.8,1.5Hz),6.80−6.90(1H,m),7.03(1H,brs),7.15(1H,d,J=7.8Hz),7.38(1H,dd,J=7.5,1.0Hz),7.46(1H,brs),7.60−7.70(1H,m),7.70−7.80(1H,m),8.08(1H,dd,J=7.5,1.3Hz),9.96(1H,s)
参考例5
2−(3−ヒドロキシ−2’−メタンスルホニルビフェニル−4−イル)エチルアミン
(3−ヒドロキシ−2’−メタンスルホニルビフェニル−4−イル)アセトアミド(3.78g)のテトラヒドロフラン(17ml)懸濁液に、氷冷撹拌下、0.93mol/Lボラン・テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液(40.0mL)を10分間かけて滴下した。この反応混合物を室温で30分、続いて加熱還流下、3時間撹拌した。反応混合物に、氷冷撹拌下、2mol/L塩酸(25.0mL)を発泡に注意しながら滴下し、室温下30分、続いて50℃で30分撹拌した。反応混合物に、氷冷撹拌下、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(30.0mL)を加えてpH10に調節し、酢酸エチル(60mL)で3回抽出した。合わせた有機層を水(100mL)および飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ去後、減圧下溶媒留去し、粗生成物(2.98g)を得た。この粗生成物をトルエン−イソプロパノール(9:1;30.0mL)で洗浄し、2−(3−ヒドロキシ−2’−メタンスルホニルビフェニル−4−イル)エチルアミン(2.62g)を得た。
H−NMR(DMSO−d)δ ppm:2.70(2H,t,J=5.7Hz),2.80(3H,s),2.80−2.90(2H,m),6.00−6.50(2H,brs),6.69(1H,dd,J=7.6,2.1Hz),6.73(1H,d,J=2.1Hz),7.05(1H,d,J=7.6Hz),7.37(1H,dd,J=7.6,1.2Hz),7.60−7.65(1H,m),7.65−7.75(1H,m),8.07(1H,dd,J=8.0,1.3Hz)
[2−(3−ヒドロキシ−2’−メタンスルホニルビフェニル−4−イル)エチル]カルバミン酸tert−ブチル
2−(3−ヒドロキシ−2’−メタンスルホニルビフェニル−4−イル)エチルアミン(2g)およびテトラヒドロフラン(6.7mL)の混合物にジ炭酸ジ−tert−ブチル(1.5g)のテトラヒドロフラン(2.2mL)溶液を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮し、[2−(3−ヒドロキシ−2’−メタンスルホニルビフェニル−4−イル)エチル]カルバミン酸tert−ブチル(2.66g)を得た。
H−NMR(DMSO−d)δ ppm:1.38(9H,s),2.70(2H,t,J=7.5Hz),2.80(3H,s),3.1−3.2(2H,m),6.4−6.6(1/10H,br),6.76(1H,dd,J=7.5,1.8Hz),6.8−6.9(1+9/10H,m),7.10(1H,d,J=7.6Hz),7.37(1H,d,J=7.2Hz),7.6−7.7(1H,m),7.7−7.8(1H,m),8.07(1H,dd,J=8.2,1.2Hz),9.57(1H,s)
[4−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノエチル)−2’−メタンスルホニルビフェニル−3−イルオキシ]酢酸エチル
[2−(3−ヒドロキシ−2’−メタンスルホニルビフェニル−4−イル)エチル]カルバミン酸tert−ブチル(2.3g)、炭酸カリウム(1.22g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(7.3mL)の混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物にブロモ酢酸エチル(1.0mL)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物にトルエンおよび水を加え、有機層をさらに2回水洗した。有機層を減圧下濃縮し、[4−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノエチル)−2’−メタンスルホニルビフェニル−3−イルオキシ]酢酸エチル(2.68g)を得た。
H−NMR(DMSO−d)δ ppm:1.17(3H,t,J=7.1Hz),1.37(9H,s),2.73(3H,s),2.79(2H,t,J=7.4Hz),3.1−3.3(2H,m),4.13(2H,q,J=7.1Hz),4.81(2H,s),6.4−6.6(1/10H,br),6.8−6.9(9/10H,m),6.9−7.0(2H,m),7.22(1H,d,J=7.4Hz),7.39(1H,d,J=7.4Hz),7.6−7.7(1H,m),7.7−7.8(1H,m),8.09(1H,dd,J=8.1,1.3Hz)
[4−(2−アミノエチル)−2’−メタンスルホニルビフェニル−3−イルオキシ]酢酸エチル・塩酸塩
[4−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノエチル)−2’−メタンスルホニルビフェニル−3−イルオキシ]酢酸エチル(12.5g)のエタノール(63g)溶液に、15%塩化水素エタノール溶液(9.5g)を室温で加えた。反応液を70℃で2時間撹拌した後、反応液83gのうち70gを減圧下濃縮した。残渣にエタノールを加え、減圧下濃縮した後、さらに残渣にエタノールおよびテトラヒドロフランを加え、減圧下濃縮した。この残渣にテトラヒドロフラン(52g)を加え、50℃で溶解させた。この溶液を室温まで冷却後、析出した結晶をろ取し、[4−(2−アミノエチル)−2’−メタンスルホニルビフェニル−3−イルオキシ]酢酸エチル・塩酸塩(8.8g)を得た。
H−NMR(DMSO−d)δ ppm:1.18(3H,t,J=7.2Hz),2.78(3H,s),2.9−3.0(2H,m),3.0−3.2(2H,m),4.14(2H,q,J=7.2Hz),4.87(2H,s),7.00(1H,dd,J=7.6,1.6Hz),7.03(1H,d,J=1.4Hz),7.28(1H,d,J=7.5Hz),7.37(1H,dd,J=7.7,1.1Hz),7.6−7.7(1H,m),7.7−7.8(1H,m),7.8−8.0(3H,br),8.10(1H,dd,J=8.0,1.2Hz)
[4−[2−(5−シアノ−2−メトキシベンゼンスルホニルアミノ)エチル]−2’−メタンスルホニルビフェニル−3−イルオキシ]酢酸エチル
[4−(2−アミノエチル)−2’−メタンスルホニルビフェニル−3−イルオキシ]酢酸エチル・塩酸塩(0.260g)のエタノール(1.8g)懸濁液にトリエチルアミン(0.153g)を加えた。反応混合物を50℃に加熱して溶液とした後、室温まで冷却した。反応液に5−シアノ−2−メトキシベンゼンスルホニルクロリド(0.160g)のテトラヒドロフラン(1.0g)溶液を室温で加え1時間撹拌後、水(1.3g)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌後、さらに塩氷浴中で4時間撹拌した。析出した結晶をろ取して[4−[2−(5−シアノ−2−メトキシベンゼンスルホニルアミノ)エチル]−2’−メタンスルホニルビフェニル−3−イルオキシ]酢酸エチル(0.302g)を得た。
H−NMR(CDCl)δ ppm:1.28(3H,t,J=7.2Hz),2.59(3H,s),2.95(2H,t,J=6.6Hz),3.33(2H,q,J=6.4Hz),3.99(3H,s),4.23(2H,q,J=7.1Hz),4.68(2H,s),5.40(1H,t,J=6.1Hz),6.95(1H,dd,J=1.6,7.5Hz),7.04(1H,d,J=1.4Hz),7.08(1H,d,J=9.0Hz),7.20(1H,d,J=7.5Hz),7.36(1H,dd,J=1.2,7.6Hz),7.5−7.6(1H,m),7.6−7.7(1H,m),7.80(1H,dd,J=2.2,7.5Hz),8.2−8.3(2H,m)
[4−[2−(5−シアノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ)エチル]−2’−メタンスルホニルビフェニル−3−イルオキシ]酢酸ナトリウム
[4−[2−(5−シアノ−2−メトキシベンゼンスルホニルアミノ)エチル]−2’−メタンスルホニルビフェニル−3−イルオキシ]酢酸エチル(35.5g)のN,N−ジメチルホルムアミド(110g)溶液に塩化リチウム13.1gを加えた。反応液を1時間還流した後、反応液に15℃で7.2%水酸化ナトリウム水溶液(35.9g)を加えた。反応液を15℃で1時間撹拌した後、反応液に5℃で17.6%リン酸(103g)を加え、さらに酢酸エチル(270g)を加えた。有機層を分離した後、得られた水層をさらに酢酸エチル(89g)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄した後、有機層にジイソプロピルエーテル(36g)を加えた。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ過した後、得られた溶液を減圧濃縮した。残渣をエタノール(140g)に溶解させた後、5℃で28%ナトリウムメトキシド−メタノール溶液(11.6g)及びエタノール(18g)を加えた。反応混合物を減圧濃縮した後、残渣にメタノール(110g)を加えた。残渣を還流温度で溶解させた後、60℃でエタノール(230g)加えた。反応混合物を60℃で1時間撹拌し、室温で一晩静置後、更に氷浴中で1時間撹拌した。析出した結晶をろ取して4−[2−(5−シアノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ)エチル]−2’−メタンスルホニルビフェニル−3−イルオキシ]酢酸ナトリウム(29.9g)を得た。
H−NMR(DMSO−d)δ ppm:2.71(3H,s),2.75−2.85(2H,m),3.10−3.25(2H,m),4.39(2H,s),6.73(1H,d,J=8.5Hz),6.80−6.90(2H,m),7.17(1H,d,J=8.2Hz),7.40(1H,dd,J=7.6,1.3Hz),7.49(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),7.60−7.70(1H,m),7.70−7.80(2H,m),8.08(1H,dd,J=8.2,1.3Hz)
[4−[2−(2−ヒドロキシ−5−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)ベンゼンスルホニルアミノ)エチル]−2’−メタンスルホニルビフェニル−3−イルオキシ]酢酸
4−[2−(5−シアノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ)エチル]−2’−メタンスルホニルビフェニル−3−イルオキシ]酢酸ナトリウム(28.8g)の水(144g)懸濁液に50%ヒドロキシアミン水溶液(27.6g)を加えた。反応混合物を70℃で2.5時間撹拌した後、反応混合物に25℃でアセトニトリル(86g)、さらに4%塩酸(310g)を加えた。反応混合物を同温で30分間撹拌した後、析出した結晶をろ取して[4−[2−[2−ヒドロキシ−5−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)ベンゼンスルホニルアミノ]エチル]−2’−メタンスルホニルビフェニル−3−イルオキシ]酢酸(27.0g)を得た。
H−NMR(DMSO−d)δ ppm:2.73(3H,s),2.75−2.85(2H,m),3.05−3.15(2H,m),4.67(2H,s),6.85−6.95(2H,m),7.16(1H,d,J=7.9Hz),7.24(1H,d,J=8.5Hz),7.35−7.50(2H,m),7.66(1H,td,J=7.6,1.3Hz),7.70−7.85(2H,m),8.00−8.10(2H,m),8.45−9.60(1H,br),10.80−13.30(3H,br)
[4−[2−[2−ヒドロキシ−5−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)ベンゼンスルホニルアミノ]エチル]−2’−メタンスルホニルビフェニル−3−イルオキシ]酢酸n−ブチル塩酸塩
3%塩化水素−n−ブタノール溶液(90g)に[4−[2−[2−ヒドロキシ−5−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)ベンゼンスルホニルアミノ]エチル]−2’−メタンスルホニルビフェニル−3−イルオキシ]酢酸(10.0g)を加え70℃で1時間30分撹拌した。反応液を減圧下に濃縮後、濃縮残渣にn−ブタノール(40g)を加え80℃で加熱溶解した。反応液を40℃に冷却し、接種後、酢酸イソプロピル(70g)を加え1時間30分撹拌し、更に室温で1時間、氷浴中で3時間撹拌した。析出した結晶をろ取して[4−[2−[2−ヒドロキシ−5−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)ベンゼンスルホニルアミノ]エチル]−2’−メタンスルホニルビフェニル−3−イルオキシ]酢酸n−ブチル塩酸塩(8.99g)を得た。
H−NMR(DMSO−d)δ ppm:0.78(3H,t,J=7.6Hz),1.15−1.30(2H,m),1.40−1.55(2H,m),2.72(3H,s),2.75−2.85(2H,m),3.05−3.15(2H,m),4.05(2H,t,J=6.6Hz),4.78(2H,s),6.90−6.95(2H,m),7.18(1H,d,J=7.6Hz),7.20−7.30(1H,m),7.37(1H,d,J=7.6Hz),7.42−7.50(1H,m),7.66(1H,td,J=7.6,1.3Hz),7.72−7.82(2H,m),8.02−8.10(2H,m),8.60−9.60(1H,br),10.85−11.30(1H,br),11.80−12.20(1H,br),12.50−13.05(1H,br)
本発明の一般式(I)で表されるビフェニルオキシ酢酸誘導体を経由することにより、市販の出発原料(XI)より高価な原材料を使用することなく、非常に短い工程数で簡便にかつ収率よく純度の高い一般式(X)で表される5−ヒドロキシアミジノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩を製造することができる。従って該ビフェニルオキシ酢酸誘導体(I)は、活性化血凝固第X因子阻害剤のための製造中間体として極めて有用である。

Claims (9)

  1. 一般式(I):
    Figure 0004556057
    (式中、RおよびRは水素原子であり、R炭素数1〜6の直鎖または分岐鎖状のアルキルスルホニルであり、R炭素数1〜6の直鎖または分岐鎖状のアルキルである)で表される化合物またはその塩。
  2. [4−(2−アミノエチル)−2’−メタンスルホニルビフェニル−3−イルオキシ]酢酸エチル・塩酸塩である、請求項1記載の化合物。
  3. 一般式(II):
    Figure 0004556057
    (式中、RおよびRは水素原子であり、R炭素数1〜6の直鎖または分岐鎖状のアルキルスルホニルである)で表される化合物を保護することにより、一般式(III):
    Figure 0004556057
    (式中、R、RおよびRは、上記定義の通りであり、Pはtert-ブトキシカルボニル基を表す)で表される化合物を製し、
    該一般式(III)で表される化合物と一般式(IV):
    Figure 0004556057
    (式中、Xは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し、Rは、炭素数1〜6の直鎖または分岐鎖状のアルキルを表す)で表されるハロ酢酸エステルとを反応させることにより、一般式(V):
    Figure 0004556057
    (式中、R、R、R、RおよびPは、上記定義の通りである)で表される化合物を製し、
    該一般式(V)で表される化合物の保護基Pを除去することを特徴とする、一般式(I):
    Figure 0004556057
    (式中、R、R、RおよびRは、上記定義の通りである)で表される化合物またはその塩の製造方法。
  4. 一般式(III):
    Figure 0004556057
    (式中、RおよびRは水素原子であり、R炭素数1〜6の直鎖または分岐鎖状のアルキルスルホニルであり、Pはtert-ブトキシカルボニル基を表す)で表される化合物。
  5. [2−(3−ヒドロキシ−2’−メタンスルホニルビフェニル−4−イル)エチル]カルバミン酸tert−ブチルである、請求項4記載の化合物。
  6. 一般式(V):
    Figure 0004556057
    (式中、RおよびRは水素原子であり、R炭素数1〜6の直鎖または分岐鎖状のアルキルスルホニルであり、R炭素数1〜6の直鎖または分岐鎖状のアルキルであり、Pはtert-ブトキシカルボニル基を表す)で表される化合物。
  7. [4−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノエチル)−2’−メタンスルホニルビフェニル−3−イルオキシ]酢酸エチルである、請求項6記載の化合物。
  8. 一般式(I):
    Figure 0004556057
    (式中、RおよびRは水素原子であり、R炭素数1〜6の直鎖または分岐鎖状のアルキルスルホニルであり、R炭素数1〜6の直鎖または分岐鎖状のアルキルである)で表される化合物またはその塩と、式(VI):
    Figure 0004556057
    で表される化合物とを反応させることを特徴とする、一般式(VII):
    Figure 0004556057
    (式中、R、R、RおよびRは、上記定義の通りである)で表される化合物の製造方法。
  9. さらに前記一般式(VII)で表される化合物を、脱メチル化および加水分解することにより、一般式(VIII):
    Figure 0004556057
    (式中、RおよびRは水素原子であり、R炭素数1〜6の直鎖または分岐鎖状のアルキルスルホニルである)で表される化合物またはその塩を製し、
    該一般式(VIII)で表される化合物またはその塩と、式(IX):
    Figure 0004556057
    で表される化合物とを反応させ、必要に応じてエステル化反応および塩形成を行うことにより、一般式(X):
    Figure 0004556057
    (式中、R、RおよびRは、上記定義の通りであり、R炭素数1〜6の直鎖または分岐鎖状のアルキルまたは水素原子である)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を製造する、請求項8に記載の製造方法。
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