JP5558492B2 - ロスバスタチンまたは医薬として許容されるこの塩の合成のための主要中間体 - Google Patents
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Description
本発明は、ロスバスタチンまたは医薬として許容されるこの塩の調製のための主要中間体として有用な、N−(4−(4−フルオロフェニル)−5−(ブロモメチル)−6−イソプロピルピリミジン−2−イル)−N−メチルメタンスルホンアミド、N−(4−(4−フルオロフェニル)−5−(ヒドロキシメチル)−6−イソプロピルピリミジン−2−イル)−N−メチルメタンスルホンアミドおよびN−(4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−5−メチルピリミジン−2−イル)−N−メチルメタンスルホンアミドの調製のための方法に関する。本発明はさらに、上に挙げた化合物が、中間体として使用される方法に関する。
(N−(4−(4−フルオロフェニル)−5−(ブロモメチル)−6−イソプロピルピリミジン−2−イル)−N−メチルメタンスルホンアミド)、(N−(4−(4−フルオロフェニル)−5−(ヒドロキシメチル)−6−イソプロピルピリミジン−2−イル)−N−メチルメタンスルホンアミド)およびN−(4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−5−メチルピリミジン−2−イル)−N−メチルメタンスルホンアミドは、ロスバスタチンまたは医薬として許容されるこの塩の合成における可能な中間体である。ロスバスタチンカルシウムは、化学名をビス[(E)−7−[4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン−5−イル](3R,5S)−3,5−ジヒドロキシへプト−6−エン酸]カルシウム塩といい、3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリル−コエンザイムA(HMG−CoA)レダクターゼの阻害剤(HMG−CoAレダクターゼ阻害剤)として作用する合成脂質低下剤である。HMG−CoAレダクターゼ阻害剤は、一般に、「スタチン」と呼ばれる。スタチンは、心血管疾患のリスクがある患者の血流中の低密度リポタンパク質(LDL)粒子濃度を減少させるために使用される、治療上有効な薬である。したがって、ロスバスタチンカルシウムは、高コレステロール血症および混合型脂質異常症の治療に使用される。
該目的は、請求項1、9、13および15に記載のN−(4−(4−フルオロフェニル)−5−(ブロモメチル)−6−イソプロピルピリミジン−2−イル)−N−メチルメタンスルホンアミド、N−(4−(4−フルオロフェニル)−5−(ヒドロキシメチル)−6−イソプロピルピリミジン−2−イル)−N−メチルメタンスルホンアミドおよびN−(4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−5−メチルピリミジン−2−イル)−N−メチルメタンスルホンアミドの調製のための方法、請求項11および17に記載のロスバスタチンまたは医薬として許容されるこの塩の調製のための方法、請求項18および19に記載の医薬組成物の調製、ならびに請求項20に記載のロスバスタチンまたは医薬として許容されるこの塩の調製のためのN−(4−(4−フルオロフェニル)−5−(ブロモメチル)−6−イソプロピルピリミジン−2−イル)−N−メチルメタンスルホンアミド、N−(4−(4−フルオロフェニル)−5−(ヒドロキシメチル)−6−イソプロピルピリミジン−2−イル)−N−メチルメタンスルホンアミドおよびN−(4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−5−メチルピリミジン−2−イル)−N−メチルメタンスルホンアミドの使用それぞれによって解決される。好ましい実施形態は、以下および従属請求項において述べられる。
(1)式IIの化合物
および式Iの化合物を臭素化によって式IIの化合物に転換させるステップ
を含む方法。
(2)臭素化が、ラジカル反応によって進行する、項目(1)に記載の方法
(3)前記臭素化が、臭素化剤としてのN−ブロモアミド、好ましくはN−ブロモアセトアミド、N,N−ジブロモベンゼンスルホンアミド、N−ブロモスクシンイミド、N−ブロモフタルイミド、N−ブロモグルタルイミド、3−ブロモ−ヒダントインおよび1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントインからなる群から選択されるN−ブロモアミド、より好ましくはN−ブロモスクシンイミドを用いて行われる、項目(1)または(2)に記載の方法。
(4)臭素化剤の初期量が、化合物Iに基づく化学量論モル量の約1から約3倍、好ましくは約1.2から約2.5倍、より好ましくは約1.4から約2.2倍、特に約2倍である、項目(3)に記載の方法。
(5)HBrおよびPBr3の使用を避ける、項目(1)から(4)のいずれか一項に記載の方法。
(6)臭素化反応が、アセトン、酢酸エチル、炭化水素、芳香族炭化水素およびアセトニトリルまたはそれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒中で行われ、好ましくは有機溶媒がアセトニトリルである、項目(1)から(5)のいずれか一項に記載の方法。
(7)臭素化が、紫外線処理下で行われる、項目(1)から(6)に記載の方法。
(8)前記紫外線の波長が、約200−400nm、好ましくは約310nmである、項目(7)に記載の方法。
(9)前記紫外放射が、2から10時間、好ましくは約4時間行われる、項目(7)または(8)に記載の方法。
(10)臭素化が、0から90℃の間、好ましくは10から65℃の間、より好ましくは15から35℃の間、特に19から25℃の間の温度で行われる、項目(1)から(9)のいずれか一項に記載の方法。
(11)ラジカル形成剤(radical former)が全く適用されない、項目(1)から(10)のいずれか一項に記載の方法。
(12)ラジカル形成剤が適用され、ここでラジカル形成剤が、好ましくは有機過酸化物、有機過酸、有機ヒドロペルオキシドまたは有機アゾ化合物であり、より好ましくは、ラジカル形成剤が、過酸化ベンゾイルまたはアゾイソブチロニトリルである、項目(1)から(10)のいずれか一項に記載の方法。
(13)ラジカル形成剤の初期量が、化合物Iに基づいて約0から0.5化学量論モル量の間、好ましくは、化合物Iに基づいて約0から0.07化学量論モル量の間であり、より好ましくは、ラジカル形成剤が全く適用されない、項目(12)に記載の方法。
(14)好ましくは結晶化による、式IIの化合物の精製のステップをさらに含む、項目(1)から(13)のいずれか一項に記載の方法。
(15)結晶化が、MTBE/ヘキサン混合物を用いて、好ましくは、MTBEとヘキサンの体積比が、2対1、好ましくは1対1、より好ましくは2対3であるMTBE/ヘキサン混合物を用いて行われる、項目(14)に記載の方法。
(16)式Iの化合物
ならびにここで、Rx、RyおよびRzは、同一でありまたは異なり、任意に置換されたC1−C8アルキルまたはC3−C6シクロアルキルまたはC1−C8アルケニルまたはC5−C6シクロアルケニルまたはアリール、好ましくはフェニルから選択され、X−は、アニオン、好ましくはハロゲンまたはカルボン酸アニオン、より好ましくは塩化物、臭化物またはトリフルオロアセテートである。)
と反応させるステップを含み、
前記反応において、式XまたはX’の化合物が、式IXまたはIX’の化合物よりもモル過剰で使用され、および/または反応が、水または他のプロトン性分子の存在下で行われる方法。
(17)式Iの化合物が、式XIまたはXI’
から選択される化合物とは別の生成物として得られ、
式XIおよびXI’から選択される前記化合物が、続いてロスバスタチンまたはこの塩への転換のために使用され、式Iの化合物が、請求項1に記載の方法において、前記化合物をもたらすために使用される、
項目(16)に記載の方法。
(18)(a)式IXまたはIX’の化合物を、
ならびにここで、Rx、RyおよびRzは、同一でありまたは異なり、任意に置換されたC1−C8アルキルまたはC3−C6シクロアルキルまたはC1−C8アルケニルまたはC5−C6シクロアルケニルまたはアリール、好ましくはフェニルから選択され、X−は、アニオン、好ましくはハロゲンまたはカルボン酸アニオン、より好ましくは塩化物、臭化物またはトリフルオロアセテートである。)
と反応させるステップ、
(b)式Iの化合物
の反応生成物を得るステップ、
(c)ロスバスタチンまたはこの塩への転換のために、式XIおよび式XI’から選択される得られた化合物を使用するステップ、および
(d)ロスバスタチンを生成するためのリサイクル方法において、得られた式Iの化合物を請求項1に記載の方法において前記化合物をもたらすために、使用するステップ
を含む、ロスバスタチンを調製するための方法。
(19)ステップ(d)におけるそれぞれの使用の前に、ステップ(b)において得られた反応生成物が、式Iの化合物および式XIまたは式XI’から選択される化合物にそれぞれ分離される、項目(18)に記載の方法。
(20)式IIIの化合物
を含む方法。
(21)加水分解が、無機塩基、好ましくはアルカリまたはアルカリ土類の炭酸塩または炭酸水素塩、より好ましくはNaHCO3の存在下で行われる、項目(20)に記載の方法。
(22)無機塩基が、飽和水溶液の形で反応混合物に加えられる、項目(21)に記載の方法。
(23)無機塩基の初期量が、化合物IIに基づく化学量論モル量の約1から10倍、好ましくは約3から7倍、より好ましくは5から6倍の間である、項目(21)−(22)のいずれか一項に記載の方法。
(24)式IIIの化合物
を含む方法。
(25)式Iの化合物の式IIの化合物への転換が、項目(1)から(13)のいずれか一項の方法によって行われる、項目(24)に記載の方法。
(26)式IIの化合物の式IIIの化合物への転換が、項目(20)から(23)のいずれか一項に記載の方法によって行われる、項目(24)または(25)に記載の方法。
(27)式Iの化合物を式IIの化合物に転換させた後の反応バッチが、項目(6)に定義する通りの溶媒を用いて希釈される、項目(24)から(26)のいずれか一項に記載の方法。
(28)好ましくは結晶化による、式IIIの化合物の精製のステップをさらに含む、項目(20)から(27)のいずれか一項に記載の方法。
(29)結晶化が、MTBE/ヘキサン混合物を用いて、好ましくは、MTBEとヘキサンの体積比が、2対1、好ましくは1対1、より好ましくは2対3であるMTBE/ヘキサン混合物を用いて行われる、項目(28)に記載の方法。
(30)a)項目(16)に記載の式Iの化合物を調製するための方法を実施するステップ、および
b)式Iの化合物を、ロスバスタチンまたは医薬として許容されるこの塩を得るためにさらなる合成ステップにかけるステップ
を含む、ロスバスタチンまたは医薬として許容されるロスバスタチンの塩の調製のための方法。
(31)a)項目(1)から(15)のいずれか一項に記載の式IIの化合物を調製するための方法を実施するステップ、および
b)式IIの化合物を、ロスバスタチンまたは医薬として許容されるこの塩を得るためにさらなる合成ステップにかけるステップ
を含む、ロスバスタチンまたは医薬として許容されるロスバスタチンの塩の調製のための方法。
(32)a)項目(20)から(29)のいずれか一項に記載の式IIIの化合物を調製するための方法を実施するステップ、および
b)式IIIの化合物を、ロスバスタチンまたは医薬として許容されるこの塩を得るためにさらなる合成ステップにかけるステップ
を含む、ロスバスタチンまたは医薬として許容されるロスバスタチンの塩の調製のための方法。
(33)a)項目(31)または(32)に記載の方法に従って、ロスバスタチンまたは医薬として許容されるこの塩を調製するステップ、および
b)こうして調製されたロスバスタチンまたは医薬として許容されるこの塩を、医薬として許容される少なくとも1種の賦形剤と混合するステップ
を含む、活性成分としてのロスバスタチンを含む医薬組成物の調製のための方法。
(34)a)項目(17)から(19)のいずれか一項に記載の方法に従って、ロスバスタチンまたは医薬として許容されるこの塩を調製するステップ、
b)こうして調製されたロスバスタチンまたは医薬として許容されるこの塩を、医薬として許容される少なくとも1種の賦形剤と混合するステップ
を含む、活性成分としてのロスバスタチンを含む医薬組成物の調製のための方法。
(35)ロスバスタチンまたは医薬として許容されるこの塩の調製のための、項目(1)から(15)のいずれか一項の方法に従って調製される式IIの化合物の使用。
(36)ロスバスタチンまたは医薬として許容されるこの塩の調製のための、項目(20)から(29)のいずれか一項の方法に従って調製される式IIIの化合物の使用。
(37)ロスバスタチンまたは医薬として許容されるこの塩の調製のための、項目(16)から(19)の方法のいずれか1つに従って調製される式Iの化合物の使用。
これ以降、本発明を、さらに好ましく、さらに有利な実施形態および実施例に言及することによって、より詳細に説明するが、これらの実施形態および実施例は、例示目的で提供されるに過ぎず、それらが本発明の範囲を限定するものと理解されてはならない。
Claims (15)
- 前記臭素化が、臭素化剤としてのN−ブロモアミドを用いて行われる、請求項1に記載の方法。
- 臭素化剤の初期量が、化合物Iに基づく化学量論モル量の1から3倍である、請求項2に記載の方法。
- 臭素化反応が、アセトン、酢酸エチル、炭化水素、芳香族炭化水素およびアセトニトリルまたはそれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒中で行われる、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- HBrおよびPBr3の使用を避ける、請求項1から4に記載の方法。
- 前記紫外線の波長が、200から400nmである、請求項5に記載の方法。
- 臭素化が、0から90℃の間の温度で行われる、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- 式IIの化合物の精製のステップをさらに含む、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- (a)式IXまたはIX’の化合物を、
式XまたはX’の化合物
ならびにここで、Rx、RyおよびRzは、同一でありまたは異なり、および任意に置換されたC1−C8アルキルまたはC3−C6シクロアルキルまたはC1−C8アルケニルまたはC5−C6シクロアルケニルまたはアリールから選択され、ならびにX−は、アニオンである。)
と反応させるステップ、
(b)式Iの化合物
式XIまたはXI’から選択される化合物
の反応生成物を得るステップ、
(c)ロスバスタチンまたはこの塩への転換のために、式XIおよびXI’から選択される得られた化合物を使用するステップ、および
(d)ロスバスタチンを生成するためのリサイクルプロセスにおいて、請求項1に記載の方法に従って、得られた式Iの化合物を式IIの化合物に転換させるステップ
を含む、ロスバスタチンを調製するための方法。 - ステップ(d)におけるそれぞれの使用の前に、ステップ(b)において得られた反応生成物が、式Iの化合物および式XIまたはXI’から選択される化合物にそれぞれ分離される、請求項9に記載の方法。
- 式IIIの化合物を精製するステップをさらに含む、請求項11に記載の方法。
- a)請求項1から8のいずれか一項に記載の式IIの化合物を調製するための方法を実施するステップ、または請求項11から12のいずれか一項に記載の式IIIの化合物を調製するための方法を実施するステップ、および
b)式IIまたはIIIの化合物をそれぞれ、ロスバスタチンまたは医薬として許容されるこの塩を得るためにさらなる合成ステップにかけるステップ
を含む、ロスバスタチンまたは医薬として許容されるロスバスタチンの塩の調製のための方法。 - a)請求項13に記載の方法に従って、ロスバスタチンまたは医薬として許容されるこの塩を調製するステップ、および
b)こうして調製されたロスバスタチンまたは医薬として許容されるこの塩を、医薬として許容される少なくとも1種の賦形剤と混合するステップ
を含む、活性成分としてのロスバスタチンを含む医薬組成物の調製のための方法。 - a)請求項9から10のいずれか一項に記載の方法に従って、ロスバスタチンまたは医薬として許容されるこの塩を調製するステップ、および
b)こうして調製されたロスバスタチンまたは医薬として許容されるこの塩を、医薬として許容される少なくとも1種の賦形剤と混合するステップ
を含む、活性成分としてのロスバスタチンを含む医薬組成物の調製のための方法。
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