JP5146965B2 - 不純物を含まない非晶質ロスバスタチンカルシウムの調製方法 - Google Patents
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Description
a)ロスバスタチンのC1〜C5アルキルエステルまたはロスバスタチンラクトンの、非プロトン性溶媒を場合により含む水の存在下における有機窒素塩基による加水分解、
b)このようにして得られる有機窒素塩基のロスバスタチン塩をカルシウム源により変換し、ロスバスタチンカルシウムを得ること、
c)ロスバスタチンの純粋な非晶質カルシウム塩を単離すること、を含む。
有機窒素塩基は、グアニジン、アミジン、アミン、水酸化第四級アンモニウム、無置換もしくはC1〜C6アルキル置換ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、イミダゾリジンまたはアダマンタンからなる群から選択される。
a)ロスバスタチンのC1〜C5アルキルエステルまたはロスバスタチンラクトンの、非プロトン性溶媒および水の混合物中における、アルカリ金属水酸化物による加水分解、
b)反応混合物を水非混和性溶媒により洗浄すること、
c)ロスバスタチンアルカリ塩の水性溶液を、酸により酸性化すること、
d)得られたロスバスタチン酸の水性溶液の水非混和性有機溶媒中への抽出、
e)ロスバスタチン酸をロスバスタチンのアンモニウム塩に変換するために、得られたロスバスタチン酸含有抽出物に適切なアミンを加えること、
f)ロスバスタチンカルシウムを得るために、ロスバスタチンのアンモニウム塩をカルシウム源により変換すること、
g)非晶質ロスバスタチンカルシウムの単離。
本発明の目的は、実質的にナトリウムカチオン不純物または同様に他のアルカリ金属カチオン不純物および他の不純物を含まない、純粋な非晶質ロスバスタチンカルシウムの新規な調製方法を見出すことである。これは反応媒体としてのアルコール、例えばC1〜C4アルコールの使用、およびアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムの使用を回避するものであり、従って、これによりO−アルキルロスバスタチン不純物(スキーム1を参照されたい)、例えばO−エチルロスバスタチン誘導体を除き、および従来技術の方法に従って調製されるロスバスタチンカルシウムに不純物として存在し得るナトリウムカチオン不純物またはアルカリ金属カチオン不純物をなんら含まないロスバスタチンカルシウムを得る。
a)下記式のグアニジン:
b)下記式のアミジン:
c)下記式のアミン:
d)下記式の水酸化第四級アンモニウム:
e)無置換またはC1〜C6アルキルN−置換ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、イミダゾリジンまたはアダマンタン:
からなる群から選択される。
N−メチルシクロヘキシルアンモニウム塩(HPLCにより99.6面積%)、
シクロヘキシルアンモニウム塩(99.71面積%);ジシクロヘキシルアンモニウム塩(99.82面積%);ピロリジニウム塩(99.71面積%);ピペリジニウム塩(99.77面積%);モルホリニウム塩(99.51面積%);1−アダマンチルアンモニウム塩(99.75面積%);tert−オクチルアンモニウム塩(99.87面積%)。
ロスバスタチンのtert−ブチルエステル:7.5g
脱塩水:38ml
アミンの2〜5当量
この反応物および溶媒としての水を、オートクレーブ中、98℃から100℃で1〜4時間攪拌した。反応混合物試料をし、HPLC(「高圧液体クロマトグラフィー」)により分析して反応の完了を確認した。結果を表1に示す。
ロスバスタチンラクトン:0.5g
N−メチルシクロヘキシルアミン:0.5ml
脱塩水:3.0ml
この反応物および溶媒を、90℃で1時間攪拌して透明な溶液を形成し、実施例1に記載のように分析した。HPLC分析は、原料のラクトンの完全な消費を示した。
容積比1:6:15の、塩基、テトラヒドロフランおよび水の混合物中のロスバスタチンのtert−ブチルエステルの溶液を、50℃でわずかな時間攪拌した。この反応混合物を試料化し、HPLCにより分析して反応の完了を確認した。結果を表2に示す。
ロスバスタチンのtert−ブチルエステル:7.2g
脱塩水:35ml
iso−プロピルアミン:4.5ml
反応物および溶媒としての水を、オートクレーブ中、98℃から100℃で2時間攪拌した。次いで、生成された溶液を放置して室温に冷却し、固体不純物の微量を濾過して除去した。濾液をiso−プロピルアセテート20mlにより2回洗浄し、次いで水相を、減圧下、70℃および15ミリバールで留去して、溶媒およびiso−プロピルアミンを除去した。ロスバスタチンiso−プロピルアンモニウム塩の白色固体残渣の7.15gが集められた。
1H−NMR:(CD3OD):1.29(12H,d,J=7Hz),1.48−1.56(1H,m),1.62−1.72(1H,m),2.25(1H,dd,J1=14Hz,J2=7.6Hz),2.34(1H,dd,J1=14Hz,J2=4.9Hz),3.39(1H,h,J=7Hz),3.51(1H,h,J=7Hz),3.52(3H,s),3.53(3H,s),3.92−4.00(1H,m),4.33−4.40(1H,m),5.57(1H.dd,J1=16Hz,J2=6Hz),6.62(1H.dd,J1=16Hz,J2=1.2Hz),7.14−7.22(1H,m),7.69−7.75(1H,m).
同様に、ロスバスタチンのtert−ブチルアンモニウム塩を、基本的に同じ収率で調製した:
1H−NMR:(CD3OD):1.29.(6H,d,J=7Hz),1.35.(9H,s),1.48−1.56.(1H,m),1.62−1.72.(1H.m),2.25.(1H,dd,J1=15Hz,J2=7.6Hz),2.34.(1H,dd,J1=15Hz,J2=4.9Hz),3.51.(1H,h,J=7Hz),3.52.(3H.s),3.53.(3H,s),3.92−4.00.(1H,m),4.33−4.40.(1H,m),5.57.(1H.dd,J1=16Hz,J2=6Hz),6.62.(1H,dd,J1=16Hz,J2=1.2Hz),7.14−7.22.(1H,m),7.69−7.75.(1H.m).
ロスバスタチンのtert−ブチルエステル:50g
脱塩水:225ml
N−メチルシクロヘキシルアミン:25ml
反応物および溶媒としての水を、オートクレーブ中、98℃から100℃で3時間攪拌した。次いで、生成された溶液を放置して室温に冷却し、150mlの追加の脱塩水およびテトラヒドロフラン20mlを加え、固体不純物の微量を濾過して除去した。次いで、得られた溶液をメチルシクロヘキサン200ml×2により洗浄し、水相を、減圧下、70℃および15ミリバールで留去して、溶媒およびN−メチルシクロヘキシルアミンを除去した。トルエン50mlおよび酢酸エチル70mlを加え、できるだけ多くの水を除去するために再び留去した。油状残渣にtert−ブチルメチルエーテル250mlを加え、混合物を温浸し白色懸濁液を形成した。それを0℃で12時間冷却した後、懸濁液を濾過し、tert−ブチルメチルエーテル60mlにより洗浄し、濾紙上で乾燥した。収量:ロスバスタチンのN−メチルシクロヘキシルアンモニウム塩の白色固体の50.8g。
ロスバスタチンのtert−ブチルエステル:5.0g
N,N,N’,N’−テトラメチルグアニジン:1.4ml
脱塩水:25ml
テトラヒドロフラン:10ml
反応物および溶媒を、50℃で2時間攪拌した。次いで、生成した溶液を放置して室温に冷却し、メチルシクロヘキサン40mlにより2回洗浄した。残渣の総重量が25gになるまで水相を一部留去した。炭の0.1gを水相に加え、得られた懸濁液を30分間攪拌した。炭およびいくらかの固体不純物を濾過して除去し、濾液を総容量の30mlまで希釈した。
1H−NMR:(CD3OD):1.10−1.45(12H,m),1.31(d,J=7Hz),1.48−1.56(1H,m),1.62−1.72(1H,m),1.82−1.90(2H,m),2.03−2.10(2H,m),2.25(1H,dd,J1=14Hz,J2=7.6Hz),2,34(1H,dd,J1=14Hz,J2=4.9Hz),2,62(3H,s),2.85−2.97(1H,m),3.51(1H,h,J=7Hz),3.52(3H,s),3.54(3H,s),3.92−3.97(1H,m),4.33−4.40(1H,m),5.56(1H,dd,J1=16Hz,J2=6Hz),6.62(1H,dd,J1=16Hz,J2=1.2Hz),7.14−7.22(1H,m),7,69−7,75(1H,m).
ロスバスタチンのtert−ブチルエステル:5g
8M NaOH:1.75ml
脱塩水:25ml
テトラヒドロフラン:10ml
反応物および溶媒を、50℃から55℃で1時間攪拌した。次いで、生成された溶液を放置して室温に冷却し、メチルシクロヘキサン50mlにより洗浄し、ロスバスタチンのナトリウム塩の水性溶液33mlを得た。
− ロスバスタチンのシクロヘキシルアンモニウム塩:0.45g,HPLCにより99.71面積%;
1H−NMR:(CD3OD):1.10−1.45(12H,m),1.31(6H,d,J=7Hz),1.48−1.56(1H,m),1.62−1.72(1H,m),1.80−1.87(2H,m),1.97−2,03(2H,m),2.25(1H,dd,J1=14Hz,J2=7.6Hz),2.34(1H,dd,J1=14Hz,J2=4.9Hz),2.98−3.09(1H,m),3.51(1H,h,J=7Hz),3.52(3H,s),3.54(3H,s),3.92−3.97(1H,m),4.33−4.40(1H,m),5.56(1H,dd,J1=16Hz,J2=6Hz),6.62(1H,dd,J1=16Hz,J2=1.2Hz),7.14−7.22(2H,m),7.69−7.75(1H,m);
− ロスバスタチンのジシクロヘキシルアンモニウム塩:0.35g,99.82面積%;
1H−NMR:(CD3OD):1.12−1.76(20H,m),1.29(d,J=7Hz),1.48−1.56(1H,m),1.62−1.72(1H,m),1.83−1.92(4H,m),2.01−2.09(4H,m),2.25(1H,dd,J1=14Hz,J2=7.6Hz),2.34(1H,dd,J1=14Hz,J2=4.9Hz),3.07−3.17(2H,m),3.51(1H,h,J=7Hz),3.52(3H,s),3.54(3H,s),3.92−3.97(1H,m),4.33−4.40(1H,m),5.56(1H,dd,J1=16Hz,J2=6Hz),6.62(1H,dd,J1=16Hz,J2=1.2Hz),7.14−7.22(2H,m),7.69−7,75(2H,m);
− ロスバスタチンのピロリジニウム塩:0.28g,99.71面積%,
1H−NMR:(CD3OD):1.29(6H,d,J=7Hz),1.48−1.56(1H,m),1.62−1.72(1H,m),1.96−2.01(4H,m),2.25(1H,dd,J1=14Hz,J2=7.6Hz),2.34(1H,dd,J1=14Hz,J2=4.9Hz),3.20−3.25(4H,m),3.51(1H,h,J=7Hz),3.52(3H,s),3.54(3H,s),3.92−3.97(1H,m),4.33−4.40(1H,m),5.56(1H,dd,J1=16Hz,J2=6Hz),6.62(1H,dd,J1=16Hz,J2=1.2Hz),7.14−7.22(2H,m),7.69−7.75(2H,m);
− ロスバスタチンのピペリジニウム塩:0.28g,99.77面積%;
1H−NMR:(CD3OD):1.29(6H,d,J=7Hz),1.48−1.56(1H,m),1.62−1.81(7H,m),2.25(1H,dd,J1=14Hz,J2=7.6Hz),2.34(1H,dd,J1=14Hz,J2=4.9Hz),3.09−3.13(4H,m),3.51(1H,h,J=7Hz),3.52(3H,s),3.54(3H,s),3.92−3.97(1H,m),4.33−4.40(1H,m),5.56(1H,dd,J1=16Hz,J2=6Hz),6.62(1H,dd,J1=16Hz,J2=1.2Hz),7.14−7.22(1H,m),7.69−7.75(2H,m);
− ロスバスタチンのモルホリニウム塩:0.30g,99.51面積%;
1H−NMR:(CD3OD):1.29(6H,d,J=7Hz),1.49−1.57(1H,m),1.62−1.72(1H,m),2.25(1H,dd,J1=14Hz,J2=7.6Hz),2.34(1H,dd,J1=14Hz,J2=4.9Hz),3.12−3.16(4H,m),3.51(1H,h,J=7Hz),3.52(3H,s),3.53(3H,s),3.81−3.85(4H,m),3.92−4.00(1H,m),4.33−4.40(1H,m),5.57(1H,dd,J1=16Hz,J2=6Hz),6.62(1H,dd,J1=16Hz,J2=1.2Hz),7.14−7.22(2H,m),7.69−7.75(1H,m);
− ロスバスタチンの1−アダマンチルアンモニウム塩:0.66g,99.75面積%;
1H−NMR:(CD3OD):1.29(6H.d,J=7Hz),1.48−1.56(1H,m),1.62−1.85(16H,m),2.15(3H,s(broad)),2.25(1H,dd,J1=14Hz,J2=7.6Hz),2.34(1H,dd,J1=14Hz,J2=4.9Hz),3.51(1H,h,J=7Hz),3.52(3H,s),3.54(3H,s),3.92−3.97(1H,m),4.33−4.40(1H,m),5.56(1H,dd,J1=16Hz,J2=6Hz),6.62(1H,dd,J1=16Hz,J2=1.2Hz),7.14−7.22(2H,m),7.69−7.75(1H,m).
ロスバスタチンのtert−ブチルエステル:10g
8M NaOH:3.5ml
脱塩水:50ml
テトラヒドロフラン:20ml
反応物および溶媒を、50℃から55℃で1時間攪拌した。次いで生成した溶液を放置して室温に冷却し、メチルシクロヘキサン100mlにより洗浄し、ロスバスタチン酸ナトリウムの水性溶液66mlを得た。
ロスバスタチンtert−ブチルエステル(27.0g,50.2mmol)を、容積比4:1の、テトラヒドロフランおよび水の混合物の225mlに溶解した。この透明な溶液を30℃に温め、8.0M NaOH(6.75ml,54.0mmol)を分けて加えた。反応混合物を30℃で2時間攪拌し、透明な黄色溶液を得た。次いでテトラヒドロフランを、減圧下(20ミリバール)40℃で完全に除去した。残った水性溶液を水により225mlに希釈し、酢酸エチル(3×90ml)により洗浄した。激しく撹拌したロスバスタチン酸ナトリウムの溶液に、37%HCl(4.2ml,50.2mmol)を周囲温度で滴下した。
融点:121℃(DSC,onset)
粉末X線分析−回折角(2θ)−図1:
実施例9からのロスバスタチンtert−オクチルアンモニウム塩を、容積比10:1のアセトニトリルおよび水の混合物の429mlに、周囲温度で溶解した。その溶液を6℃で数日間放置した。混合物から晶出した白色針状晶を濾過により集め、減圧下、50℃で乾燥し、結晶性ロスバスタチンtert−オクチルアンモニウム塩一水和物の10.48g(53.7%)を白色針状晶として得た。
融点:129℃(DSC,オンセット),脱水85℃〜105℃
粉末X線分析−回折角(2θ)−図2:
ロスバスタチンのtert−ブチルエステル:1.0g
1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU):0.32ml
脱塩水:5ml
テトラヒドロフラン:2ml
反応物および溶媒を、50℃で2時間攪拌した。次いで、生成した溶液を放置して室温に冷却し、脱塩水2mlを加えた。反応混合物をメチルシクロヘキサン10mlにより2回洗浄した。合わせた有機相を脱塩水2mlにより洗浄した。合わせた水相を一部留去し、元の重量を、3.7gまで減少させた。残った溶液に、4M塩化カルシウムの0.25mlを、15分間氷浴で冷やしつつ攪拌しながら加えた。ロスバスタチンカルシウムの白色沈殿物を濾過し、脱塩水1mlにより洗浄した。減圧デシケーター中、室温で12時間乾燥した後、所望の非晶質生成物の0.64gを集めた。
ロスバスタチンラクトン:0.5g
DBU:0.20ml
水:3.0ml
反応物および溶媒を、90℃で1時間攪拌して透明な溶液を形成した。HPLCは、原料のラクトンの完全な消費を示した。
ロスバスタチンのtert−ブチルエステル:7.5g
水:37ml
iso−プロピルアミン:3.5ml
水酸化カルシウム
反応物および溶媒を、オートクレーブ中、95℃から100℃で2時間攪拌した。反応混合物を放置して室温に冷却し、続いて脱塩水の20mlを加えた。反応混合物を37mlのメチルシクロヘキサンにより2回洗浄した。水相に炭0.08gを加え、得られた懸濁液を45分間攪拌した。炭および固体不純物の微量を濾過して除去した。得られた透明溶液(ロスバスタチンiso−プロピルアンモニウム塩を含む)を減圧下留去し油状残渣を得て、これを水により総容量が70mlになるまで希釈した。得られたロスバスタチンiso−プロピルアンモニウム塩の溶液に、湿った水酸化カルシウムペースト(含有量約50%)の2.0gを加え、得られた懸濁液を、1時間室温で、窒素雰囲気下、攪拌し、さらに15分間、氷浴上で攪拌した。次いで、白色沈殿物を濾過し、氷冷した脱塩水の8mlにより洗浄した。生成物を60℃で真空下、3時間乾燥した。収量:非晶質ロスバスタチンカルシウムの6.15g。
ロスバスタチンiso−プロピルアンモニウム塩:2.0g
脱塩水:13ml
1M 酢酸カルシウム:2.0ml
反応物および溶媒を、ultraturraxにより、10000rpmで2分間、窒素雰囲気下、温浸し、次いでマグネティックバーで10分間、10℃で攪拌した。白色沈殿物を濾過し、脱塩水2mlにより洗浄した。それを濾紙上で1時間、50℃〜60℃、10ミリバールで2時間乾燥した。収量:非晶質ロスバスタチンカルシウムの1.67g(>99.8面積%,HPLC,カルシウムの含有量に基づいて算出されたナトリウム<0.1%)。
ロスバスタチンN−メチルシクロヘキシルアンモニウム塩:1.0g
パルミチン酸カルシウム:0.48g
iso−ブチルアセテート:5.0ml
反応物および溶媒を、5分間80℃で攪拌した。メチルシクロヘキサンの6mlを、80℃で5分以内に少しずつ加えた。次いで、反応混合物を室温で20分間攪拌した。得られた沈殿物を濾過により分離し、濾紙上でメチルシクロヘキサン5mlにより洗浄した。非晶質ロスバスタチンカルシウムの0.40gを集めた(99.26面積%,HPLC)。
ロスバスタチンtert−ブチルエステル:20.0g
8M KOH:6.5ml
テトラヒドロフラン:40ml
脱塩水:100ml
反応物および溶媒を、1.5時間、40℃から45℃で攪拌し、原料のロスバスタチンエステルをそのカリウム塩に加水分解した。生成した透明溶液を、メチルシクロヘキサン50mlにより2回洗浄し、次いで濾過し、固体不純物の少量を除去した。次に、濾液を酢酸エチル100mlおよび85%リン酸の4.3mlにより処理し、2つの層を形成させた。上層を分離し、水の20mlにより洗浄した。次いで、有機相に85%リン酸の1.0mlを加え、反応混合物をrotavaporのウォーターバス上で、常圧、50℃で5分間加熱した。次に、溶媒を減圧下、留去した。シロップ状の残渣に、さらに酢酸エチルの100mlを加え、加熱、留去および酢酸エチルの添加の工程を3回繰り返した。最後に、ロスバスタチンラクトンの酢酸エチル溶液を、重炭酸ナトリウムの5%溶液の20mlにより洗浄し、および水30mlにより2回洗浄した。溶媒を減圧下留去し、シロップ状の残渣の17.0gを得、これを放置して結晶化した(HPLCにより91面積%)。
Claims (23)
- 純粋な非晶質ロスバスタチンカルシウムの調製方法であって、
a)ロスバスタチンのC1〜C5アルキルエステルまたはロスバスタチンラクトンの、非プロトン性溶媒を場合によって含む水の存在下における有機窒素塩基による加水分解(ここで有機窒素塩基は、グアニジン、アミジン、アミン、水酸化第四級アンモニウム、非置換もしくはC1〜C6アルキル置換ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、イミダゾリジンおよび1−アダマンチルアミンからなる群から選択される);
b)このようにして得られた有機窒素塩基のロスバスタチン塩をカルシウム源により変換して、ロスバスタチンカルシウムを得ること;
c)純粋な非晶質ロスバスタチンカルシウムを単離すること、
を含む、前記方法。 - ロスバスタチンのC1〜C5アルキルエステルが、ロスバスタチンtert−ブチルである、請求項1に記載の方法。
- 有機窒素塩基が、
a)下記式のグアニジン:
b)下記式のアミジン:
c)下記式のアミン:
d)下記式の水酸化第四級アンモニウム:
からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。 - a)有機窒素塩基が、N,N,N’,N’−テトラメチルグアニジンである、請求項3に記載の方法。
- b)有機窒素塩基が、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン(DBN)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)からなる群から選択される、請求項3に記載の方法。
- c)有機窒素塩基が、iso−プロピルアミン、sec−ブチルアミン、tert−ブチルアミン、ジエチルアミン、N,N−ジイソプロピルアミン、N−メチル−イソプロピルアミンおよびN−メチルシクロヘキシルアミンからなる群から選択される、請求項3に記載の方法。
- カルシウム源が、塩化カルシウム、硝酸カルシウム、水酸化カルシウムおよびC1〜C20アルカン酸のカルシウム塩からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- C1〜C20アルカン酸のカルシウム塩が、パルミチン酸カルシウム、ピバル酸カルシウムおよび酢酸カルシウムもしくはその一水和物からなる群から選択される、請求項7に記載の方法。
- 非プロトン性溶媒が、テトラヒドロフランである、請求項1に記載の方法。
- ロスバスタチンの固体ピロリジニウム塩。
- ロスバスタチンの固体ピペリジニウム塩。
- ロスバスタチンの固体モルホリニウム塩。
- ロスバスタチンの固体1−アダマンチルアンモニウム塩。
- ロスバスタチンの固体N,N−ジシクロヘキシルアンモニウム塩。
- ロスバスタチンの固体N−メチルシクロヘキシルアンモニウム塩。
- ロスバスタチンの固体tert−オクチルアンモニウム塩。
- ロスバスタチンの結晶性tert−オクチルアンモニウム塩。
- 8.0、15.0、17.7、18.4、18.8、20.3、および23.4±0.2(°2θ)に特有のピークがある粉末X線回折パターンを有する、請求項17に記載のロスバスタチンの結晶性tert−オクチルアンモニウム塩。
- 一水和物である、ロスバスタチンの結晶性tert−オクチルアンモニウム塩。
- 8.6、16.5、18.6、19.1および19.7±0.2(°2θ)に特有のピークがある粉末X線回折パターンを有する、請求項20に記載の一水和物であるロスバスタチンの結晶性tert−オクチルアンモニウム塩。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載の純粋な非晶質ロスバスタチンカルシウムを調製する段階を含む、高脂血症、高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化症を治療および/または予防する医薬の製造方法。
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