CZ200486A3 - Způsob výroby hemivápenaté soli (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxy-6-heptenové kyseliny - Google Patents
Způsob výroby hemivápenaté soli (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxy-6-heptenové kyseliny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ200486A3 CZ200486A3 CZ200486A CZ200486A CZ200486A3 CZ 200486 A3 CZ200486 A3 CZ 200486A3 CZ 200486 A CZ200486 A CZ 200486A CZ 200486 A CZ200486 A CZ 200486A CZ 200486 A3 CZ200486 A3 CZ 200486A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- isopropyl
- fluorophenyl
- rosuvastatin
- Prior art date
Links
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 title claims abstract description 38
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 4
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 claims abstract description 34
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims abstract description 15
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims abstract description 13
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 12
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000001449 anionic compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 3
- 229910001412 inorganic anion Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims abstract 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 14
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 13
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 claims description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical group CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 12
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MMTXSCWTVRMIIY-PHDIDXHHSA-N (3r,5s)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C=C MMTXSCWTVRMIIY-PHDIDXHHSA-N 0.000 claims description 4
- SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 3-Methylbutan-2-one Chemical compound CC(C)C(C)=O SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 4
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical class CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 2
- 101100440696 Caenorhabditis elegans cor-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-M rosuvastatin(1-) Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-M 0.000 claims 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 abstract 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 4
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 3
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L rosuvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O.CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- MMTXSCWTVRMIIY-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)CC(O)C=C MMTXSCWTVRMIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 C 6 aromatic hydrocarbon Chemical class 0.000 description 1
- 101150047265 COR2 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOEGVMSNJOCVHT-VEUZHWNKSA-N Rosuvastatin lactone Chemical compound C(\[C@H]1OC(=O)C[C@H](O)C1)=C/C=1C(C(C)C)=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC=1C1=CC=C(F)C=C1 SOEGVMSNJOCVHT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 1
- 101100467189 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) QCR2 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- RWNJOXUVHRXHSD-UHFFFAOYSA-N hept-6-enoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC=C RWNJOXUVHRXHSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 229960004796 rosuvastatin calcium Drugs 0.000 description 1
- 102220009232 rs111430410 Human genes 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- RGEBGDYYHAFODH-DHMAKVBVSA-M sodium;(e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-6-propan-2-ylpyrimidin-5-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical class [Na+].CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O RGEBGDYYHAFODH-DHMAKVBVSA-M 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
·· · • ·
• · · · • · ♦···· • · ♦ ·* * sLOČ)0/-#^
Způsob výroby hemivápenaté soli (£)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2--[methyl(methylsulfbnyl)ammo]pyrimidin-5-yl](3i?,55)-3,5-dihydroxy-6-heptenové kyseliny
Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu výroby hemivápenaté soli (£)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3JR,55)-3,5-dihydroxy-6-heptenové kyseliny známé pod nechráněným názvem rosuvastatin, vzorce I.
Uvedené léčivo je významným představitelem hypolipidemických a hypocholesterických léčiv.
Dosavadní stav techniky
Rosuvastatin se vyrábí podle zveřejněného patentu (EP 521471) obvykle ze sodné soli (£)-7--[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl] (3R,55)-3,5-dihydroxy-6-heptenové kyseliny a vhodné, ve vodě rozpustné vápenaté soli, s výhodou z chloridu vápenatého. Výchozí sodnou sůl je možné získat podle výše uvedeného patentu z methylesteru (£)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3i?,55)-3,5-dihydroxy-6-heptenové kyseliny vzorce Π hydrolýzou ethanolickým hydroxidem sodným nebo nověji (podle mezinárodní patentové přihlášky WO 00/49014) z terc-butyl (£)-(6-[2-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]vinyl](4i?,65)-2,2-dimethyl-[l,3]dioxan-4-yl)-acetátu vzorce Dl 2 • · • · · • · • · • ·«
F
Tento meziprodukt se nejprve mícháním s kyselinou chlorovodíkovou a posléze s hydroxidem sodným převede na sodnou sůl příslušné kyseliny. Vápenatá sůl poté vzniká přidáním chloridu vápenatého k roztoku sodné soli ve vodě. Takto připravená sůl je však znečištěna anorganickými látkami. Například zbytkový hydroxid sodný poskytuje s vápenatou solí ve vodě nerozpustný hydroxid vápenatý. Autoři nové patentové přihlášky (WO 00/042024) tvrdí, že látka připravená podle patentu EP 521471 měla amorfní strukturu, nicméně proces přípravy byl obtížně reprodukovatelný.
Podle další patentové přihlášky (WO 03/016317) lze získat vápenatou sůl také působením hydroxidu vápenatého na lakton vzorce IV
nebo jiné estery rosuvastatinu.
IV « ·· ·· » ··· M t · · · · ··· • · · · · · · »··· 3·· · * · · · · I ····« • · · · · · ··· Μ ·« ··· Μ · Úkolem tohoto vynálezu je popsat nový, zlepšený způsob výroby hemivápenaté soli (£)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3i?, 55)-3,5--dihydroxy-6-heptenové kyseliny (rosuvastatinu), který by neměl uvedené nevýhody, a dále zlepšený postup výroby amorfní formy.
Podstata vynálezu Předmětem vynálezu je nový způsob výroby hemivápenaté soli (E)-l-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3iř,55)-3,5-dihydroxy-6-heptenové kyseliny vzorce I, spočívající v tom, že je vodný roztok sodné nebo draselné soli (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxy-6-heptenové kyseliny s případnou příměsí hydroxidu sodného nebo draselného a dalších sodných nebo draselných soli s anorganickým aniontem extrahován s vodou omezeně mísitelným organickým rozpouštědlem vybraným z řady R'COOR2, RlCOR2 nebo R OH, kde R a R znamenají nezávisle vodík nebo zbytek alifatického uhlovodíku Ci až Cio, aromatického uhlovodíku Cď, cyklického uhlovodíku C5 nebo Ce, popřípadě kombinace alifatického a aromatického nebo cyklického uhlovodíku, extrakt je dále protřepán s vodným roztokem anorganické nebo Ci až C5 organické vápenaté soli a produkt vzorce I je dále isolován chlazením a/nebo přidáním antirozpouštědla a filtrací.
Vodný roztok sodné nebo draselné soli E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxy-6-heptenové kyseliny se s výhodou získá postupně kyselou hydrolýzou a následně alkalickou hydrolýzou chráněného esteru vzorce ΙΠ
F
nebo alkalickým otevřením laktonu vzorce IV 4 • · • « ·
• · • · • · · • ··»· • · · • ·· ·
(IV)
Extrakce sodné nebo draselné soli z vodného roztoku provede esterem vzorce R'COOR2, kde R a R mají výše uvedený význam, nebo ještě výhodněji se extrakce provede esterem R1 COOR2, kde R1 i R2 jsou nezávisle vodík nebo Ci až C5 alifatický zbytek, s výhodou ethylacetátem.
Celý tento postup je založen na překvapivém zjištění, že sodná nebo draselná sůl (£)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3/?,55)-3,5-dihydroxy-6-heptenové kyseliny je kvantitativně extrahovatelná z vodné fáze do rozpouštědel typu esterů, ketonů nebo alkoholů vzorce R'COOR2, R*COR2 nebo R*OH, kde R1 a R2 mají výše uvedený význam. Takto získanou sodnou nebo draselnou sůl je možno převést kvantitativně na vápenatou sůl mícháním svodným roztokem anorganické nebo organické vápenaté soli. Odpařením a krystalizací lze poté získat rosuvastatin. Předmětem vynálezu je také nový způsob výroby amorfní formy, který je založen na rozpuštění vápenaté soli rosuvastatinu ve vhodném rozpouštědle a jeho přidání do rozpouštědla, ve kterém je rosuvastatin zcela nebo málo rozpustný. Roztok hemivápenaté soli rosuvastatinu v organickém rozpouštědle vybraném z řady R^OOR2, R^OR2 nebo R'OH, kde R1 a R2 mají výše uvedený význam, se přikape do rozpouštědla, ve kterém je rosuvastatin nerozpustný, vybraného z řady zahrnující sloučeniny vzorce R1!!, R*OR2, kde R1 a R2 mají výše uvedený význam, a vodu.
Sloučenina vzorce I se rozpustí v rozpouštědle s výhodou vybraném z řady RrCOOR2, R1 COR2 nebo R1 OH, kde R1 a R2 mají výše uvedené významy, je přikapán do rozpouštědla, ve kterém je rosuvastatin nerozpustný, vybraného z řady zahrnující sloučeniny vzorce R1 H, R1 OR2 , kde R1‘ a R2‘ mají výše uvedené významy, a vodu. 5 ♦ · 5 ♦ · ♦ · • · · • ·· · 4 • · · · « • · I 4 • ·· ··
Sloučenina vzorce I se s výhodou rozpustí v rozpouštědle zahrnujícím ketony, zejména aceton, ethylmethylketon, isopropylmethylketon, alkoholy, zejména methanol, ethanol, isopropanol, nebo butanoly, dále estery, zejména kyseliny mravenčí, kyseliny octové nebo kyseliny propionové s methyl-, ethyl- nebo propylalkoholem a produkt se sráží rozpouštědly zahrnující heptan, pentan, cyklohexan, toluen, petrolether, diethylether nebo vodu. Přehled obrázků na výkrese
Na Obr. 1 je znázorněn difiraktogram amorfního vzorku hemivápenaté soli rosuvastatinu. Podrobnější popis vynálezu.
Estery rosuvastatinu nebo lakton rosuvastatinu vzorce IV je možno hydrolyzovat ve vodném tetrahydroťuranu hydroxidem sodným a vzniklou sodnou sůl rosuvastatinu extrahovat kvantitativně do organické fáze, s výhodou do ethylacetátu. Takto získaná sodná sůl je na vápenatou sůl převedena třepáním roztoku sodné soli v ethylacetátu nebo jiném rozpouštědle výše zmíněného typu s ve vodě rozpustnou vápenatou solí, s výhodou s octanem vápenatým. Zbytkové anorganické nečistoty se poté odstraní promytím demineralizovanou vodou. Odpařením a krystalizací lze získat rosuvastatin, který není znečištěn anorganickými látkami.
Dle původního patentu EP 521471 připravený rosuvastatin měl amorfní strukturu, ale proces není reprodukovatelný. Amorfní forma má obvykle rozdílné disoluční charakteristiky a biodostupnost než krystalické formy (Konno T.: Chem. Pharm. Bull. 1990, 38, 2003). V případě rosuvastatinu, který je ve vodě málo rozpustný, je důležité mít k dispozici reprodukovatelný postup k získání amorfní formy. V našem postupu se ukázalo, že dokonale amorfní rosuvastatin lze získat rozpuštěním krystalického nebo semikrystalického rosuvastatinu vysrážením z roztoku rosuvasatinu v rozpouštědle, ve kterém je rosuvastatin rozpustný za studená nebo za zvýšené teploty, zvoleném z řady R/COOR2, R‘COR2 nebo R^H, kde R1 a R2 mají výše uvedený význam, a přidáním vzniklého roztoku do rozpouštědla, v kterém je rosuvastatin nerozpustný, vybraného z řady R1!!, R'OR2, kde R1 a R2 mají výše uvedený význam, nebo vody. Mezi rozpouštědla, v kterých je rosuvastatin rozpustný za studená nebo za zvýšené teploty, řadíme taková rozpouštědla, v kterých je rozpustnost větší než 1 g v 50 ml. Může být použita i směs vhodných rozpouštědel. Příkladem takových výhodných rozpouštědel je methanol, ethylmethylketon nebo ethylacetát. Za rozpouštědla, v kterých je rosuvastatin nerozpustný, považujeme rozpouštědla, v kterých se nerozpustí 1 g látky v 1000 ml rozpouštědla za studená. Příkladem takových rozpouštědel jsou s výhodou hexan, pentan, diethylether nebo voda. Podrobnější výčet těchto rozpouštědel byl uveden výše. Difraktogram dokonale amorfního vzorku (připraveného podle příkladu 5) je na obr. 1, měření byla prováděna na difraktometru SEIFERT 3000 XRD sgrafitovým monochromátorem, záření CoKa (λ = 1,790Á) v rozsahu 2,5 - 40°20 s krokem 0,03.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují přednostní alternativy výroby rosuvastatinu podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. Semikrystalický rosuvastatin použitý v příkladu 5 byl získán podle původního patentu EP 521471. Krystalický rosuvastatin použitý v příkladech 6 a 7 byl získán podle patentu WO 00/042024. Příklady provedení vynálezu Příklad 1 K naváženému laktonu IV (5 g, 10,8 mmol) se přidá tetrahydrofuran (75 ml). K takto získanému roztoku je během 5 min přidán roztok 40 % NaOH (10 ml) a heterogenní směs je intenzivně míchána 17 h a poté nalita do dělící nálevky obsahující demineralizovanou vodu (150 ml) a hexan (50 ml). Po vytřepání se organická vrstva odlije a vodná vrstva je extrahována směsí hexanu (40 ml) a tetrahydrofuranu (10 ml). Po úplném rozsazení je vodná vrstva extrahována ethylacetátem (1 x 40 ml, 3 x 20 ml). Ethylacetátový extrakt je poté postupně protřepán 3 x s demineralizovanou vodou (5 ml) obsahující vždy 1 g octanu vápenatého v 5 ml vody. Vzniklý ethylacetátový extrakt je promyt demineralizovanou vodou (2x5 ml) a po vysušení je zahuštěn na vakuové odparce na objem 30 ml a přikapán do hexanu (150 ml). Získá se 4,5 g amorfního rosuvastatinu. lH NMR (DMSO) δ: 1,22 (d, J = 7, 6H); 1,41 (m, 1H); 1,61 (m, 1H); 2,18 (dd, J = 3, 2H); 3,43(m, 1H); 3,45 (s, 3H); 3,57(s, 3H); 3,83(m,lH); 4,25(m, 1H); 5,56(dd, J = 7,16, 1H); 6,58(d, J = 16, 1H); 7,33(m, 2H); 7,76(m, 2H) MS pro C22H28FN306SNa [M + Na]+ vypočteno 504,1; nalezeno 503,8 7 7 ·· » 9 90 00 ·· · · ♦ · · 9 9 0 • ·♦· ♦ · t · ♦ · ♦ ······ ···· ···· 0 9 9 9 9 9 909 090 90 ·· 999 09 9 Příklad 2
Postupem popsaným v příkladu 1, kde byl k hydrolýze esteru použit místo hydroxidu sodného hydroxid draselný a následně byla získána draselná sůl rosuvastatinu, která byla dále zpracována podle postupu popsaného v příkladu 1, bylo získáno 4,2 g amorfního rosuvastatinu. Příklad 3 K naváženému esteru III (1 g, 1,7 mmol) se přidá tetrahydrofuran (15 ml) a po rozpuštění veškeré látky se přilije 10% HC1 (4 ml). Tato směs je míchána 24 h za laboratorní teploty. Poté je k roztoku během 5 min přidán roztok 40 % NaOH (2 ml) a heterogenní směs je intenzivně míchána 17 h a poté nalita do dělící nálevky obsahující demineralizovanou vodu (30 ml) a hexan (10 ml). Po vytřepání se organická vrstva odlije a vodná vrstva je extrahována směsí hexanu (8 ml) a tetrahydrofuranu (2 ml). Po úplném rozsazení je vodná vrstva extrahována ethylacetátem (1 x 20 ml, 3 x 10 ml). Spojené ethylacetátové extrakty jsou postupně protřepány 3 x s demineralizovanou vodou (1 ml) obsahující vždy 0,2 g octanu vápenatého v 1 ml vody. Vzniklý ethylacetátový roztok je promyt demineralizovanou vodou (2x3 ml) a po vysušení síranem vápenatým je odpařen na vakuové odparce. Po krystalizaci z acetonitrilu a vody bylo získáno 0,7 g rosuvastatinu. Příklad 4 K naváženému esteru II (1 g, 2 mmol) se přidá tetrahydrofuran (15 ml) a po rozpuštění je k roztoku během 5 min přidán roztok 40 % NaOH (2 ml) a heterogenní směs je intenzivně míchána 17 h a poté nalita do dělící nálevky obsahující demineralizovanou vodu (30 ml) a hexan (10 ml). Po vytřepání se organická vrstva odlije a vodná vrstva je extrahována směsí hexanu (8 ml) a tetrahydrofuranu (2 ml). Po úplném rozsazení je vodná vrstva extrahována ethylacetátem (1 x 20 ml, 3x10 ml). Ethylacetátový roztok je poté postupně protřepán 3 x s demineralizovanou vodou (1 ml) obsahující vždy 0,2 g octanu vápenatého v 1 ml vody. Vzniklý ethylacetátový roztok je promyt demineralizovanou vodou (2x3 ml) a odpařen na vakuové odparce. Po krystalizaci z acetonitrilu a vody bylo získáno 0,7 g rosuvastatinu. 8 »· • · ·· · é ♦ • ·♦ • ι · · • · ·· Příklad 5
Semikrystalický rosuvastatin (1 g) byl rozpuštěn v ethylmethylketonu (10 ml) při teplotě 40 °C. Získaný roztok byl po filtraci za intenzivního míchání přikapán do pentanu (70 ml). Po 30 min. míchání byl roztok odsát a sušen za vakua. Získáno bylo 0,95 g amorfního rosuvastatinu. Příklad 6
Krystalický rosuvastatin (1,5 g) byl rozpuštěn v methanolu (10 ml) při teplotě 25 °C. Získaný roztok byl po filtraci za intenzivního míchání přikapán do vody (150 ml) při teplotě 5 °C. Po 30 min. míchání byl roztok odsát a sušen za vakua. Získáno bylo 1,3 g amorfního rosuvastatinu. Příklad 7
Krystalický rosuvastatin (1 g) byl rozpuštěn v methanolu (10 ml) při teplotě 25 °C. Získaný roztok byl po filtraci za intenzivního míchání přikapán do diethyletheru (150 ml) při teplotě 25 °C. Po 30 min. míchání byl roztok odsát a sušen za vakua. Získáno bylo 0,7 g amorfního rosuvastatinu.
Claims (6)
- • · ·· t • · · » · · · • · »M· • · · ·* » PATENTOVÉ NÁROKY 1. Způsob výroby hemivápenaté soli (£)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3i?,5iS)-3,5-dihydroxy-6-heptenové kyseliny vzorce I, tj. rosuvastatinu(l) vyznačující se tím, že se vodný roztok sodné nebo draselné soli E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6--isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxy-6--heptenové kyseliny s případnou příměsí hydroxidu sodného nebo draselného a dalších sodných nebo draselných soli s anorganickým aniontem extrahuje s vodou omezeně mísitelným organickým rozpouštědlem vybraným z řady R^COOR1, R*COR1 nebo R^H, kde R1 a R1 znamenají nezávisle vodík nebo zbytek alifatického uhlovodíku C\ až Cio, aromatického uhlovodíku Ce, cyklického uhlovodíku C5 nebo C6, popřípadě kombinace alifatického a aromatického nebo cyklického uhlovodíku, extrakt se dále protřepe s vodným roztokem anorganické nebo Ci až C5 organické vápenaté soli a produkt vzorce I se dále isoluje chlazením a/nebo přidáním antirozpouštědla a filtrací a popřípadě se převede na a jeho amorfní formu. 1 Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se vodný roztok sodné nebo draselné soli E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxy-6-heptenové kyseliny získá postupně kyselou hydrolýzou a následně alkalickou hydrolýzou chráněného esteru vzorce ΙΠ 10 • ·· ·· · 99 9 ♦ · ♦ 9 9 99 9 9 9 t Ι«· 9 9 9 9 9 9 9 9 9 · 9 9 9 9 · 9 9 9999 9 9 9 9 9 9 9 9 9 999 99 99 999 99 9 Fnebo alkalickým otevřením laktonu vzorce IV
- 3. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že se extrakce sodné nebo draselné soli z vodného roztoku provede esterem vzorce R’COOR2, kde Rl a R2 mají význam uvedený v nároku 1.
- 4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se extrakce provede esterem R1 COOR2, kde | » <S| R i R jsou nezávisle vodík nebo Ci až C5 alifatický zbytek, s výhodou ethylacetátem.
- 5. Způsob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5 -yl] (3R,5S)-3,5-dihydroxy-6-heptenové vzorce I, tj. rosuvastatinu, podle nároku 1, vyznačující se tím, že roztok hemivápenaté soli (E)-7-[4-(4--fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,55)-3,5-dihydroxy-6-heptenové kyseliny v organickém rozpouštědle vybraném z řady R‘COOR2, R^OR2 nebo R^H, kde Rl a R2 mají význam uvedený v nároku 1, se přikape do rozpouštědla, ve kterém je rosuvastatin nerozpustný, vybraného z řady zahrnující sloučeniny vzorce R1!!, R*OR2, kde R1 a R2 mají význam uvedený v nároku 1, a vodu. I 11 • *· *♦ t ·· · ·· · · · · · I I · • ··« · · t · · · · • · · ♦ · · · * · · ···· ···«·· ··· #···· M ··· M ·
- 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce I rozpustí v rozpouštědle vybraném z řady R1’COOR2’, R1COR2 nebo R1 OH, kde R1 a R2 mají významy uvedené v nároku 4, je přikapán do rozpouštědla, ve kterém je rosuvastatin nerozpustný, vybraného z řady zahrnující sloučeniny vzorce RrH, RrOR2 , kde R1‘ a R2‘ mají význam uvedený nároku 4, a vodu.
- 7. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce I rozpustí v rozpouštědle zahrnujícím ketony, zejména aceton, ethylmethylketon, isopropylmethylketon, alkoholy, zejména methanol, ethanol, isopropanol, nebo butanoly, dále estery, zejména kyseliny mravenčí, kyseliny octové nebo kyseliny propionové s methyl-, ethyl- nebo propylalkoholem a produkt se sráží rozpouštědly zahrnující heptan, pentan, cyklohexan, toluen, petrolether, diethylether nebo vodu.
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ200486A CZ200486A3 (cs) | 2004-01-16 | 2004-01-16 | Způsob výroby hemivápenaté soli (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxy-6-heptenové kyseliny |
| PCT/CZ2004/000088 WO2005068435A1 (en) | 2004-01-16 | 2004-12-17 | A method of preparation of the hemi-calcium salt of (e)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2- [methyl(methylsulfonvl)aminolpyrimidin-5-yl](3r,5s)-3,5-, dihvdroxy-6-heptenoic acid |
| SK5063-2006A SK50632006A3 (sk) | 2004-01-16 | 2004-12-17 | Spôsob prípravy hemivápenatej soli (E)-7-[4-(4-fluórfenyl)-6- izopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidín-5-yl](3R,5S)- 3,5-dihydroxy-6-hepténovej kyseliny |
| DE602004004679T DE602004004679D1 (de) | 2004-01-16 | 2004-12-17 | Verfahren zur herstellung des hemicalciumsalzes von (e)-7-ä4-(4-fluorphenyl)-6-isopropyl-2-ämethyl(methylsulfonyl)aminoüpyrimidin-5-ylü(3r,5s)-3,5-dihydroxy-6-heptensäure |
| EA200601147A EA009194B1 (ru) | 2004-01-16 | 2004-12-17 | Способ получения гемикальциевой соли (е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3r,5s)-3,5-дигидрокси-6-гептеновой кислоты |
| UAA200609104A UA86613C2 (ru) | 2004-01-16 | 2004-12-17 | Способы получения аморфной формы гемикальциевой соли (e)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3r,5s)-3,5-дигидрокси-6-гептеновой кислоты |
| PL04821059T PL1704144T3 (pl) | 2004-01-16 | 2004-12-17 | Sposób wytwarzania soli wapniowej kwasu (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo](3R,5S)-3,5-dihydroksy-6-heptenowego |
| US10/585,933 US20070155765A1 (en) | 2004-01-16 | 2004-12-17 | Method of preparation of the hemi-calcium salt of (e)-7-[4-(4fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonvl)aminolpyrimidin-5-yl](3r,5s)-3,5-, dihvdroxy-6-heptenoic acid |
| EP04821059A EP1704144B1 (en) | 2004-01-16 | 2004-12-17 | A method of preparation of the hemi-calcium salt of (e)-7- [4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2- [me thyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3r,5s)-3,5-dihydroxy-6-heptenoic acid |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ200486A CZ200486A3 (cs) | 2004-01-16 | 2004-01-16 | Způsob výroby hemivápenaté soli (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxy-6-heptenové kyseliny |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ200486A3 true CZ200486A3 (cs) | 2005-08-17 |
Family
ID=34777991
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ200486A CZ200486A3 (cs) | 2004-01-16 | 2004-01-16 | Způsob výroby hemivápenaté soli (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxy-6-heptenové kyseliny |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20070155765A1 (cs) |
| EP (1) | EP1704144B1 (cs) |
| CZ (1) | CZ200486A3 (cs) |
| DE (1) | DE602004004679D1 (cs) |
| EA (1) | EA009194B1 (cs) |
| PL (1) | PL1704144T3 (cs) |
| SK (1) | SK50632006A3 (cs) |
| UA (1) | UA86613C2 (cs) |
| WO (1) | WO2005068435A1 (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0218781D0 (en) | 2002-08-13 | 2002-09-18 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| GB0312896D0 (en) | 2003-06-05 | 2003-07-09 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| GB0324791D0 (en) | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| EP1751749B1 (en) * | 2004-05-13 | 2014-12-17 | LG Electronics Inc. | Recording medium, read/write method thereof and read/write apparatus thereof |
| CN102807530B (zh) * | 2005-06-24 | 2015-08-05 | 力奇制药公司 | 制备不含杂质的无定型罗苏伐他汀钙的方法 |
| CZ299215B6 (cs) * | 2005-06-29 | 2008-05-21 | Zentiva, A. S. | Zpusob výroby hemivápenaté soli (E)-7-[4-(4-fluorofenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl] (3R,5S)-3,5-dihydroxy-6-heptenovékyseliny |
| JP2009530232A (ja) * | 2006-01-30 | 2009-08-27 | カディラ・ヘルスケア・リミテッド | ロスバスタチンカリウムの製造方法 |
| EP2309992B1 (en) | 2008-06-27 | 2017-10-25 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical composition comprising a statin |
| EP2138165A1 (en) | 2008-06-27 | 2009-12-30 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical composition comprising a statin |
| CN103724278B (zh) * | 2013-12-12 | 2019-03-29 | 江苏阿尔法药业有限公司 | 他汀类中间体及其衍生物的制备方法 |
| CN105461636A (zh) * | 2015-12-30 | 2016-04-06 | 安徽美诺华药物化学有限公司 | 一种瑞舒伐他汀甲酯的合成方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2648897B2 (ja) * | 1991-07-01 | 1997-09-03 | 塩野義製薬株式会社 | ピリミジン誘導体 |
| GB9900339D0 (en) * | 1999-01-09 | 1999-02-24 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| TR200302281T2 (tr) * | 2001-08-16 | 2004-09-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Statinlerin kalsiyum tuzu formlarını hazırlamak için işlemler |
-
2004
- 2004-01-16 CZ CZ200486A patent/CZ200486A3/cs unknown
- 2004-12-17 UA UAA200609104A patent/UA86613C2/ru unknown
- 2004-12-17 SK SK5063-2006A patent/SK50632006A3/sk unknown
- 2004-12-17 EP EP04821059A patent/EP1704144B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-12-17 WO PCT/CZ2004/000088 patent/WO2005068435A1/en active IP Right Grant
- 2004-12-17 DE DE602004004679T patent/DE602004004679D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-12-17 US US10/585,933 patent/US20070155765A1/en not_active Abandoned
- 2004-12-17 PL PL04821059T patent/PL1704144T3/pl unknown
- 2004-12-17 EA EA200601147A patent/EA009194B1/ru not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1704144B1 (en) | 2007-02-07 |
| PL1704144T3 (pl) | 2007-07-31 |
| EA009194B1 (ru) | 2007-12-28 |
| SK50632006A3 (sk) | 2006-09-07 |
| UA86613C2 (ru) | 2009-05-12 |
| DE602004004679D1 (de) | 2007-03-22 |
| EA200601147A1 (ru) | 2006-12-29 |
| EP1704144A1 (en) | 2006-09-27 |
| US20070155765A1 (en) | 2007-07-05 |
| WO2005068435A1 (en) | 2005-07-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ296967B6 (cs) | Zpusob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) | |
| CZ200486A3 (cs) | Způsob výroby hemivápenaté soli (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxy-6-heptenové kyseliny | |
| WO2007000121A1 (en) | A method for the production of the hemi-calcium salt of (e)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3r,5s)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid | |
| CZ20032019A3 (cs) | Krystalické formy Atorvastatinu | |
| CA2427255A1 (en) | Hydrolysis of [r(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-.beta.,.delta. -dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid esters with calcium hydroxide | |
| WO2002083637A1 (en) | Process for the production of amorphous atorvastatin calcium | |
| US8697741B2 (en) | Process for the preparation of amorphous calcium salt of atorvastatin | |
| US20090099371A1 (en) | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium salt | |
| AU2006220258A1 (en) | Process for producing atorvastatin hemicalcium | |
| EP1732886B1 (en) | Polymorphs of atorvastatin tert.-butylester and use as intermediates for the preparation of atorvastatin | |
| AU2017343384B2 (en) | Method for isolation and purification of naltrexone | |
| EP4434967A1 (en) | Process for preparing a crystalline form of fluvastatin sodium salt | |
| WO2009013633A4 (en) | Amorphous coprecipitates of atorvastatin pharmaceutically acceptable salts | |
| WO2006048888A1 (en) | Novel process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium salt | |
| US20100041731A1 (en) | Solid states of atorvastatin potassium | |
| CZ200594A3 (cs) | Zpusob výroby amorfní formy atorvastatinu |