CZ200594A3 - Zpusob výroby amorfní formy atorvastatinu - Google Patents
Zpusob výroby amorfní formy atorvastatinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ200594A3 CZ200594A3 CZ20050094A CZ20050094A CZ200594A3 CZ 200594 A3 CZ200594 A3 CZ 200594A3 CZ 20050094 A CZ20050094 A CZ 20050094A CZ 20050094 A CZ20050094 A CZ 20050094A CZ 200594 A3 CZ200594 A3 CZ 200594A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- solution
- salt
- phenylcarbamoyl
- fluorophenyl
- phenyl
- Prior art date
Links
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 title claims abstract description 32
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 30
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 title claims description 27
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims abstract description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 31
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 10
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims description 7
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 claims description 5
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 5
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 3
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 claims description 2
- NPPZOMYSGNZDKY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[6-[2-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]ethyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC2OC(C)(C)OC(CC(=O)OC(C)(C)C)C2)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 NPPZOMYSGNZDKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BHBYXCMHRODHBZ-UHFFFAOYSA-N 5,5-dihydroxyheptanoic acid Chemical compound CCC(O)(O)CCCC(O)=O BHBYXCMHRODHBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 claims 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 claims 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 5
- XQKKWWCELHKGKB-UHFFFAOYSA-L calcium acetate monohydrate Chemical compound O.[Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O XQKKWWCELHKGKB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 2
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940067460 calcium acetate monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L atorvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
Zpusob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny vzorce I, pri nemz se roztok látky I v esteru kyseliny C1 az C5 a alkoholem C1 az C5 nastrikuje do horkého proudu inertního plynu, nacez jsou vzniklé amorfní cástice sedimentovány a isolovány a poprípade dosuseny standardním postupem.
Description
Způsob výroby amorfní formy atorvastatinu
Oblast techniky • · · · · • · · · ·· ···
Vynález se týká nového způsobu výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3fenyl-4-fenylcarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-l-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny, známé pod nechráněným názvem atorvastatin (I). Uvedené léčivo je významným představitelem hypolipidemických a hypocholesterických léčiv.
Dosavadní stav techniky
Atorvastatin (I) se vyrábí podle zveřejněných patentů (US patenty 4,681,893; 5,003,080; 5,097,045; 5,103,024; 5,124,482; 5,149,837; 5,155,251; 5,216,174; 5,245,047; 5,248,793; 5,273,995; 5,397,792; 5,342,952) obvykle ze sodné soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-l-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny a vhodné, ve vodě rozpustné vápenaté soli, s výhodou z octanu nebo chloridu vápenatého.
Výchozí sodnou sůl (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrroll-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny je možné získat z uvedené kyseliny, která se běžně získává z (3R,5R) terc-butyl (6-{2-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5isopropylpyrrol-1 -yl]-ethyl} -2,2-dimethyl-[ 1,3]dioxan-4-yl)-acetátu (IIú.
Tento klíčový meziprodukt se nejprve mícháním s kyselinou chlorovodíkovou a posléze s velkým přebytkem hydroxidu sodného převede na sodnou sůl příslušné kyseliny, která je ale
II ·· ···· doprovázena velkým množstvím přebytečného hydroxidu a také chloridu sodného. Okyselením a extrakcí se pak získá roztok příslušné kyseliny (III) bez anorganických nečistot. Takto získaná kyselina je pak převedena na příslušný lakton (IV), který lze přečistit krystalizací, a takto přečištěný lakton je pak převáděn na sodnou sůl mícháním s ekvivalentem hydroxidu sodného; přebytek nelze použít, protože by v dalším stupni s vápenatou solí poskytl hydroxid vápenatý, který by se při následném zpracování dle uvedených patentů zcela z produktu neodstranil. Při použití ekvivalentu hydroxidu je ale reakce zdlouhavá a je nutněji sledovat HPLC. Další nevýhodou tohoto postupuje ztráta výtěžku kolem 20 %.
Podle způsobu provedení je potom získán atorvastatin v některé z krystalických forem, nebo atorvastatin amorfní. V původních patentech (například v US patentech 4,681,893 a 5,273,995) není zmínka o formě substance získané podle těchto patentů. V pozdějších patentech (US patent 5,969,156 a US patent 6,121,461) popisujících krystalické formy atorvastatinu se uvádí, že substance získané podle původních patentů byla amorfní. V patentu EP 839 132, popisujícím nový způsob získání amorfní formy atorvastatinu rozpuštěním krystalického atorvastatinu formy I v nehydroxylovaném rozpouštědle (v patentu jsou uváděny jako příklady rozpouštědel tetrahydrofuran a směs tetrahydrofuranu s toluenem) a jeho sušením, je opět opakováno, že původní patenty vedou k amorfnímu atorvastatinu, že však je tento způsob špatně reprodukovatelný. Podle našich zkušeností není atorvastatin získaný podle výše uvedených patentů (US 4,681,893 a 5,273,995) dokonale amorfní a podle X-ray analýzy vykazuje přítomnost krystalických složek. Původní patent US 4,681,893 také popisuje možnost přečištění nevyhovující substance jejím rozpuštěním v ethylacetátu, filtrací přes supercel a srážením tohoto roztoku hexanem při 50 °C. Patent firmy Ranbaxy Laboratories (WO 00/71116 Al) popisuje převedení krystalické formy atorvastatinu «· ··»* v nehydroxylovaném rozpouštědle a srážení takto vzniklého roztoku nepolárním uhlovodíkovým rozpouštědlem. Obdobný přístup je popsán i v patentu firmy Lek (WO 01/42209 AI), který popisuje převedení krystalické formy atorvastatinu na amorfní formu rozpuštěním v široké škále rozpouštědel, zahrnující jak nehydroxylovaná rozpouštědla, tak nižší alkoholy, a následné srážení těchto roztoků rozpouštědly, v nichž je atorvastatin nerozpustný. Tato rozpouštědla jsou opět široce definovaná a kromě nepolárních uhlovodíkových rozpouštědel zahrnují také alifatické ethery. Podobné postupy pro získání amorfního atorvastatinu jsou uvedeny také v patentech WO 03099785, WO 03093233, US 6,646,133, WO 030185547, WO 02083638, WO 02057228. Všechny výše uvedené postupy založené na srážení vedou k produktu, který se velmi špatně suší a zdlouhavé sušení tak významně zvyšuje provozní náklady na výrobu. Zvýšená teplota používaná při sušení navíc způsobuje mírnou degradaci produktu a vznik netěkavých nečistot.
Z těchto důvodů jsou u takto vyrobených amorfních atorvastatinů vždy identifikovatelná nepolární rozpouštědla, která byla pro srážení použita. Větší problémy jsou s méně těkavými rozpouštědly jako jsou alkany či cykloalkany C5 a většími, ethery R1OR2, kde jsou uhlovodíkové zbytky Rj a R2 C5 a vyšší. V případech, jsou-li uvedené látky C6 a vyšší, je velmi obtížné získat produkt, který by vůbec vyhovoval normám pro farmaceutický výrobek.
V přihlášce WO 03/068739 se ukázalo, že je velmi výhodné extrahovat sodnou nebo triethylamoniovou sůl (37?,57?) 7-[3-fenyl-4-fenylcarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5isopropylpyrrol-l-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny, bezprostředně po jejím vzniku z látky II, do ethylacetátu. Tento postup umožní získat produkt bez netěkavých nečistot, nevyhne se však zbytkům výše zmíněných rozpouštědel a navíc ani ethylacetát nelze kompletně odstranit, takže je vždy v produktu přítomen v množství minimálně 1000 až 5000 ppm.
Nyní se však překvapivě ukazuje, že lze tato rozpouštědla velmi dobře odstranit, aniž by vzrostla koncentrace netěkavých nečistot.
99 9999
9 9 9 • © © ··· • · © © © • · · · ··· ·· ··· ··«· ··
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-l-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny vzorce I
spočívající v tom, že roztok látky vzorce I v esteru kyseliny Cl až C5 s alkoholem Cl až C5 se nastřikuje do horkého proudu inertního plynu, načež jsou vzniklé amorfní částice sedimentovány a isolovány.
Tímto způsobem se odstraní nutnost použít rozpouštědla nutná ke srážení amorfního produktu dříve popsaným metodami. Spolehlivě se odstraní příslušný ester. Překvapivé je, že touto metodou sušení nedojde k degradaci produktu a nestoupne tedy množství netěkavých nečistot.
Výhodně se roztok kyseliny (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5isopropylpyrrol-l-yl]-3,5-dihydroxyheptanové nebo její soli s alkalickým kovem, popřípadě soli s kationtem RnN(+)H(4.n), kde R je nižší alkyl Ci až C5, n nabývá hodnot 0 až 3, nejprve extrahuje do esteru kyseliny Cl až C5 s alkoholem Cl až C5, načež se pomocí vápenaté soli nebo hydroxidu vápenatého převede na látku I.
Výchozí kyselina nebo její sůl se výhodně připraví z (3R,5R) tert-butyl (6-{2-[3-fenyl-4fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-l-yl]-ethyl}-2,2-dimethyl-[l,3]dioxan-4yl)-acetátu vzorce II
převedením kyselou a následně alkalickou hydrolýzou na sůl s alkalickým kovem nebo kationtem RnN(+)H(4.n),, která se následně extrahuje do organického rozpouštědla a tento roztok se zbaví nečistot extrakcí vodou.
Z roztoku soli (37?,57?) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-l-yl]3,5-dihydroxyheptanové kyseliny s kationtem alkalického kovu s obsahem přebytku chloridu a hydroxidu příslušného kationtu je možno po okyselení a extrakci získat roztok (37?,57?) 7-[3fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-l-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny, který se dále převede na roztok hemivápenaté soli. Jako zdroj vápníku může sloužit vápenatá sůl, hydroxid vápenatý nebo alkoholát vápenatý.
Použitým inertním plynem může být výhodně dusík. Jako rozpouštělo přirozstřikování roztoku látky I se přednostně použije ethylacetát.
Následuje podrobnější popis vynálezu.
Amorfní forma atorvastatinu je s výhodou získána přímo z extraktu roztoku hemivápenaté soli atorvastatinu ve vhodném rozpouštědle rozstřikováním do proudu inertního plynu, s výhodou do dusíku. Bylo překvapivě zjištěno, že takto získaný amorf má lepší sušící charakteristiky než srážený amorf. Standardně získaný amorf atorvastatinu vznikající srážením do nepolárních rozpouštědel se špatně suší a zdlouhavé sušení vede k vyšším provozním nákladům a také k mírné degradaci produktu. Komparativní experimenty ukázaly, že amorf získaný rozstřikováním do proudu inertního plynu je možno usušit mnohonásobně rychleji oproti sráženému amorfu. Výsledky jsou dokumentovány v následující tabulce. U šarže získané srážením z ethylacetátu do hexanu bylo potřeba 100 h k poklesu pod povolený limit (5000 ppm ethylacetátu), zatímco amorf získaný rozstřikováním do proudu dusíku bylo • 9 • 9 ····
999
99 • · 9
9
9
9 9 •9 9999 ·· 9999 • 9 • »99 • 9
9 9 • 9 999 možno usušit za méně než 10 hodin. Takto získaný amorf navíc samozřejmě neobsahuje žádná nepolární rozpouštědla. V neposlední řadě se rovněž ušetří náklady na nepolární rozpouštědla.
| č. šarže | Suma nečistot (HPLC) | Ethylacetát (ppm) | Doba sušení (50 °C, 100 mm) |
| 22-33-1 (podle př.2) | 0,55 % | 23600 | 2 |
| 22-33-1 | 0,55 % | 600 | 10 |
| AE 190 (podle př.l) | 0,56 % | 16500 | 2 |
| AE 190 | 0,56 % | 7500 | 10 |
| AE 190 | 0,63 % | 4500 | 100 |
V takto získaném produktu navíc nejsou přítomny stopy nepolárních rozpouštědel, které při normálním postupu nelze nikdy zcela odstranit. Při intenzivním sušení, ve snaze rozpouštědla odstranit může dojít k degradaci velmi citlivého produktu, jakým amorfní atorvastatin bezesporu je.
Metoda podle vynálezu tedy zcela odstraní přítomnost nepolárních rozpouštědel a podstatně sníží dobu sušení nutnou pro odstranění dalších rozpouštědel jako je ethyl acetát. Tím se docílí dalšího snížení netěkavých nečistot jako degradačních produktů vznikajících v průběhu sušení.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují přednostní alternativy výroby atorvastatinu podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
···· • 9 9
999
9 9
9
999 999
9* «9 99 9999 • 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9999
9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 • 9 9999 99 999
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (komparativní pokus)
Navážka esteru II (8,7 g, 13,3 mmol) je za míchání přidána do kulaté baňky obsahující směs tetrahydrofuranu (100 ml) a 10% HCI (30 ml, 0,082 mol) a vzniklý roztok je míchán za laboratorní teploty 24 h. Poté jek roztoku během 15 min přikapán roztok 30% NaOH (24 ml,
7,2 g, 0,18 mol), reakční směs se samovolně zahřeje a zakalí. Tato směs je míchána za laboratorní teploty 15 h a poté nalita do dělící nálevky obsahující hexan (100 ml) a demineralizovanou vodu (300 ml). Po důkladném protřepání a rozsazení vrstev je dolní vodná vrstva protřepána dalším hexanem (2 x 50 ml). Takto promytá vodná vrstva je okyselena 10% HCI na pH 4 a extrahována dichlormethanem (1 x 100 ml, 2 x 50 ml, 2 x 25 ml), organická vrstva je promyta nasycenou solankou (2 x 25 ml) a sušena CaSCL (25 g) přes noc. Poté bylo sušidlo odfiltrováno, promyto suchým dichlormethanem (50 ml) a k takto vzniklému roztoku se přidá roztok triethylaminu (3 ml, 21,5 mmol) v suchém dichlormethanu (20 ml) a roztok byl po 0,5 h míchání za laboratorní teploty odpařen k suchu na rotační vakuové odparce. Vzniklá tuhá pěna (cca 10 až 11 g) byla smíchána se suchým dichlormethanem (25 ml) a opět odpařena k suchu (cca 9 g). Tato procedura byla ještě jednou opakována, bylo tak získáno 8,34 g nažloutlé tuhé pěny triethylamoniové sole (12,6 mmol, 95 %). Triethylamoniová sůl se rozpustí v ethylacetátu (50 ml) a roztok se převede do dělící nálevky. Tam se poté přidá roztok octanu vápenatého monohydrátu (1,2 g, 6,8 mmol) v demineralizované vodě (10 ml) a obsah dělící nálevky je protřepán. Po odsazení je vodná vrstva oddělena, organická vrstva je protřepána vodou (2 x 10 ml) a sušena síranem vápenatým. Takto získaný extrakt je přidán do 200 ml hexanu a vyloučený produkt je odsát, získá se 5,6 g amorfního atorvastatinu po vysušení.
Příklad 2
Navážka esteru II (8,7 g, 13,3 mmol) je za míchání přidána do kulaté baňky obsahující směs tetrahydrofuranu (100 ml) a 10% HCI (30 ml, 0,082 mol) a vzniklý roztok je míchán za laboratorní teploty 24 h. Poté jek roztoku během 15 min přikapán roztok 30% NaOH (24 ml,
7,2 g, 0,18 mol), reakční směs se samovolně zahřeje a zakalí. Tato směs je míchána za laboratorní teploty 15 h a poté nalita do dělící nálevky obsahující hexan (100 ml) a demineralizovanou vodu (300 ml). Po důkladném protřepání a rozsazení vrstev je dolní vodná • · · · · « » · · » · · · · vrstva protřepána dalším hexanem (2 x 50 ml). Takto promytá vodná vrstva je okyselena 10% HC1 na pH 4 a extrahována dichlormethanem (1 x 100 ml, 2 x 50 ml, 2 x 25 ml), organická vrstva je promyta nasycenou solankou (2 x 25 ml) a sušena CaSCů (25 g) přes noc. Poté bylo sušidlo odfiltrováno, promyto suchým dichlormethanem (50 ml) a k takto vzniklému roztoku se přidá roztok triethylaminu (3 ml, 21,5 mmol) v suchém dichlormethanu (20 ml) a roztok byl po 0,5 h míchám za laboratorní teploty odpařen k suchu na rotační vakuové odparce. Vzniklá tuhá pěna (cca 10 až 11 g) byla smíchána se suchým dichlormethanem (25 ml) a opět odpařena k suchu (ca 9 g). Tato procedura byla ještě jednou opakována, bylo tak získáno 8,34 g nažloutlé tuhé pěny triethylamoniové sole (12,6 mmol, 95 %). Triethylamoniová sůl se rozpustí v ethylacetátu (50 ml) a roztok se převede do dělící nálevky. Tam se poté přidá roztok octanu vápenatého monohydrátu (1,2 g, 6,8 mmol) v demineralizované vodě (10 ml) a obsah dělící nálevky je protřepán. Po odsazení je vodná vrstva oddělena, organická vrstva je protřepána vodou (2 x 10 ml) a sušena síranem vápenatým. Takto získaný extrakt je rozstřikován do proudu dusíku a dále dosušen v běžné sušárně. Získá se 5,8 g amorfního atorvastatinu.
Příklad 3
K naváženému esteru II (5 g, 7,6 mmol) se přidá tetrahydrofuran (75 ml) a po rozpuštění veškeré látky se přilije 10% HC1 (17 ml). Tato směs je míchána 6 h za laboratorní teploty. K takto získanému roztoku je během 5 min přidán roztok 40 % NaOH (10 ml) tak, aby teplota nepřekročila 35 °C, a heterogenní směs je intenzivně míchána 15 h a poté nalita do dělící nálevky obsahující demineralizovanou vodu (150 ml) a hexan (50 ml). Po vytřepání se organická vrstva odlije a vodná vrstva je extrahována směsí hexanu (40 ml) a tetrahydrofuranu (10 ml). Po úplném rozsazení je vodná vrstva extrahována ethylacetátem (1 x 40 ml, 4 x 20 ml). Ethylacetátový extrakt je poté postupně protřepán 3 x s demineralizovanou vodou (5 ml) obsahující vždy 1 g octanu vápenatého v 5 ml vody. Vzniklý ethylacetátový extrakt je promyt demineralizovanou vodou (2x5 ml) a po vysušení síranem vápenatým je zahuštěn na vakuové odparce na objem 20 ml. Takto získaný extrakt je rozstřikován do proudu dusíku a dále dosušen v běžné sušárně. Získá se 3,8 g amorfního atorvastatinu.
Claims (10)
1. Způsob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-l-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny vzorce I vyznačující se tím, že roztok látky I v esteru kyseliny Cl až C5 a alkoholem Cl až C5 se nastřikuje do horkého proudu inertního plynu, načež jsou vzniklé amorfní částice sedimentovány a isolovány a popřípadě dosušeny standardním postupem.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se roztok kyseliny (37?,57?) 7-[3-fenyl-4fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5 -isopropylpyrrol-1 -yl] -3,5-dihydroxyheptanové nebo její soli s alkalickým kovem, popřípadě soli s kationtem RnN(+)H(4-n), kde R je nižší alkyl Ci až C5, n nabývá hodnot 0 až 3, nejprve extrahuje do esteru kyseliny Cl až C5 s alkoholem Cl až C5, načež se pomocí vápenaté soli nebo hydroxidu vápenatého převede na látku I.
3. Způsob výroby atorvastatinu podle nároku 2, vyznačující se tím, že se výchozí kyselina nebo její sůl připraví z (37?,57?) tert-butyl (6-{2-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-l-yl]-ethyl}-2,2-dimethyl-[l,3]dioxan-4-yl)-acetátu vzorce II převedením kyselou a následně alkalickou hydrolýzou na sůl s alkalickým kovem nebo kationtem RnN(+)H(4_n)„ která se následně extrahuje do organického rozpouštědla a tento roztok se zbaví nečistot extrakcí vodou.
4. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že z roztoku soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-l-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny skationtem alkalického kovu s obsahem přebytku chloridu a hydroxidu příslušného kationtu se po okyselení a extrakci získá roztok (37?,57?) 7-[3-fenyl-4fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-l-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny, který se dále reakcí s vápenatou solí, hydroxidem vápenatým nebo alkoholátem vápenatým převede na roztok hemivápenaté soli.
5. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se uvedený roztok (37?,57?) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-l-yl]-3,5dihydroxyheptanové kyseliny v příslušném rozpouštědle převede na sůl alkalického kovu nebo aminu RnN(+)H(4.n), kde mají symboly Ran výše uvedený význam.
6. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že se hemivápenatá sůl vzorce I získá rozstřikováním do proudu dusíku.
7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se hemivápenatá sůl získá rozstřikováním z roztoku v ethylacetátu.
8. Amorfní atorvastatin, který neobsahuje nečistoty v podobě nepolárních rozpouštědel.
9. Amorfní atorvastatin podle nároku 8, který neobsahuje jakýkoliv alkan nebo cykloalkan C5
- Ci o, nebo ether obecného vzorce R1OR2, kde Ri nebo R2 mohou být nezávisle uhlovodíkový zbytek C5 - C10.
10. Amorfní atorvastatin s obsahem ethylacetátu pod 1000 ppm.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20050094A CZ200594A3 (cs) | 2005-02-15 | 2005-02-15 | Zpusob výroby amorfní formy atorvastatinu |
| SK5005-2006A SK50052006A3 (sk) | 2005-02-15 | 2006-01-13 | Spôsob výroby amorfnej formy atorvastatínu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20050094A CZ200594A3 (cs) | 2005-02-15 | 2005-02-15 | Zpusob výroby amorfní formy atorvastatinu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ200594A3 true CZ200594A3 (cs) | 2006-10-11 |
Family
ID=36954192
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20050094A CZ200594A3 (cs) | 2005-02-15 | 2005-02-15 | Zpusob výroby amorfní formy atorvastatinu |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ200594A3 (cs) |
| SK (1) | SK50052006A3 (cs) |
-
2005
- 2005-02-15 CZ CZ20050094A patent/CZ200594A3/cs unknown
-
2006
- 2006-01-13 SK SK5005-2006A patent/SK50052006A3/sk not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SK50052006A3 (sk) | 2006-09-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ296967B6 (cs) | Zpusob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) | |
| KR100729689B1 (ko) | 비결정형의 아토르바스타틴의 제조방법 | |
| CZ2005427A3 (cs) | Zpusob výroby hemivápenáté soli (E)-7-[4-(4-fluorofenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl] (3R,5S)-3,5-dihydroxy-6-heptenovékyseliny | |
| BG61323B2 (bg) | Производни на пиперидина,тяхното получаване и използването им като лекарства | |
| SK14396A3 (en) | Paroxetinehydrochloride, preparation method thereof and use | |
| KR100724515B1 (ko) | 아토르바스타틴 헤미칼슘의 신규한 결정형, 이의 제조 방법 및 아토르바스타틴 헤미칼슘 i형, viii형 및 ix형을 제조하는 신규한 방법 | |
| WO2010010056A1 (en) | Process for the preparation of esomeprazole magnesium in a stable form | |
| CA2747105C (fr) | Procede de preparation d'esters actives | |
| US20090182030A1 (en) | Process for the preparation of amorphous calcium salt of atorvastatin | |
| US20100222405A1 (en) | Magnesium salts of hmg-coa reductase inhibitors | |
| CA2594763A1 (en) | Clopidogrel base suitable for pharmaceutical formulation and preparation thereof | |
| EP2109601A2 (en) | Preparation of darifenacin and its salts | |
| WO2011153221A1 (en) | Solid state forms of ixabepilone | |
| CZ200594A3 (cs) | Zpusob výroby amorfní formy atorvastatinu | |
| WO2006048893A2 (en) | A process for synthesis of large particle size statin compounds | |
| US8247426B2 (en) | Crystalline irinotecan hydrochloride and methods for its preparation | |
| KR100781420B1 (ko) | [Ｒ-(Ｒ*,Ｒ*)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-다이하이드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카보닐]-1Ｈ-피롤-1-헵탄산의 결정성 형태 | |
| FR2897060A1 (fr) | Le monohydrate de rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant | |
| KR102522458B1 (ko) | 날트렉손의 분리 및 정제 방법 | |
| US20040242670A1 (en) | Process for preparation of amorphous atorvastatin calcium | |
| NL1019882C2 (nl) | Amlodipine vrije base. | |
| GB2424880A (en) | Crystalline forms of atorvastatin sodium, processes for their preparation and their use in inhibiting HMG-CoA reductase | |
| WO2010019435A2 (en) | Solid states of atorvastatin potassium | |
| CZ201040A3 (cs) | Zpusob prumyslové výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) s nízkým povrchem a jeho použití v lékové forme | |
| CZ2005573A3 (cs) | Zpusob výroby krystalické formy hemivápenaté soli(3R, 5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorofenyl)-5-isopropylpyrrol-1-y-1]-3,5 dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) |