CZ20032019A3 - Krystalické formy Atorvastatinu - Google Patents
Krystalické formy Atorvastatinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20032019A3 CZ20032019A3 CZ20032019A CZ20032019A CZ20032019A3 CZ 20032019 A3 CZ20032019 A3 CZ 20032019A3 CZ 20032019 A CZ20032019 A CZ 20032019A CZ 20032019 A CZ20032019 A CZ 20032019A CZ 20032019 A3 CZ20032019 A3 CZ 20032019A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- intensity
- polymorphic form
- crystalline polymorphic
- atorvastatin
- ray powder
- Prior art date
Links
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 title claims description 37
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 31
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 title claims description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 13
- OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N (2s)-2-chloro-3-methylbutan-1-ol Chemical compound CC(C)[C@H](Cl)CO OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 229960001770 atorvastatin calcium Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 26
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 25
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N Calcium oxide Chemical compound [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 claims description 23
- 235000012255 calcium oxide Nutrition 0.000 claims description 23
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 8
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OUCSEDFVYPBLLF-KAYWLYCHSA-N 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-[(2r,4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-n,4-diphenyl-2-propan-2-ylpyrrole-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@H]2OC(=O)C[C@H](O)C2)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 OUCSEDFVYPBLLF-KAYWLYCHSA-N 0.000 claims description 5
- -1 (phenylamino) carbonyl Chemical group 0.000 claims description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 claims description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 4
- HCPLPXQDAYFYCK-UHFFFAOYSA-N 7-[2-(phenylcarbamoyl)pyrrol-1-yl]heptanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCN1C=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 HCPLPXQDAYFYCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VVRPOCPLIUDBSA-CNZCJKERSA-M sodium;(3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound [Na+].C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 VVRPOCPLIUDBSA-CNZCJKERSA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká krystalických forem Atorvastatin calcia, způsobů jejich přípravy a farmaceutických prostředků obsahujících tyto krystalické formy.
Dosavadní stav techniky
Vynález se týká krystalických forem Atorvastatin calcia. Atorvastatin calcium je známý pod chemickým názvem vápenatá sůl (2 : 1) (R-(R*,R*))-2-(4-fluořfenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-fenyl-4-((fenylamino)karbony1)-lH-pyrrol-l-heptanové kyseliny. Atorvastatin odpovídá následujícímu vzorci:
Atorvastatin calcium jě' orálně aktivní hypochosterolemický inhibitor reduktasy HMG-CoA, selektivní na játra. Postupy přípravy Atorvastatin calcia jsou popsány v USA-A-5,298.627, US-A-5,273.995 a WO-A-97/03960 a v publikacích P.L.Brower a spol. , Tetrahedron Letters (1992), svazek 33, strany 2279 až 2282, K.L.Baumann a spol. Tetrahedron Letters (1992), svazek 33, strany 2283 až 2284 a A.Graul a spol. Drugs Future (1997), svazek 22, strany 956 až 968.
• · · · ·· ·· ····
Vápenatá sůl (2 : 1) je žádoucí, protože umožňuje, aby byl Atorvastatin zpracován do vhodné formy. Výsledkem postupů, popsaných ve shora uvedených patentech a publikacích, je amorfní Atorvastatin calcium.
Přípravy Atorvastatin calcia (2 : 1), popsané ve WO-A-97/03958 a WO-A-97/03959, rezultují v izolaci krystalického Atorvastatin calcia s polymorfními formami III a I, II a
IV. Zůstává však stle potřeba vyrobit Atorvastatin calcium v reprodukovatelné, čisté a krystalické formě, aby bylo možno získat prostředky, které by vyhovovaly náročným farmaceutickým požadavkům a předpisům. Dále je z ekonomického hlediska žádoucí, aby produkt byl stabilní po dlouhou dobu bez potřeby specializovaných skladovacích podmínek.
Podstata vynálezu
Neočekávně bylo nyní nalezeno několik krystalických forem vápenaté soli (2:1) Atorvastatinu, zde označené jako Forma X, Forma A, Forma Bl, Forma B2, Forma C, Forma D a Forma E. Nové formy podle vynálezu mají dobrou tepelnou stabilitu nebo/a dobrou rozpustnost.
Předmětem vynálezu jsou tedy následující polymorfní Formy X, A, Bl, B2, C, D a E vápenaté soli (2 : 1) Atorvastat inu.
Krystalická polymorfní forma vápenaté soli (R-(R* , R*))-2-(4-fluorfenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-feny1-4-((fenylamino)karbony1)-lH-pyrro1-1-heptánové kyseliny, která se vyznačuje práškovým rentgenovýn difraktogramem s charakteristickými píky, vyjádřenými v d-hodnotách (A) při
27,9 (s), 20,9 (w), 18,9 (w), 16,1 (w), 11,1 (m), 10,5 (m),
9,1 (m), 5,53 (m), 5,07 (w), 4,77 (vw) , 4,55 (m), 4,13 (w),
3,69 (w), zde uváděná jako Forma X. Zde a v následujícím textu mají zkratky v závorkách tento význam:
• ··· • · · · • · · ·· ·
(vs) = velmi silná intenzita, (s) = silná intenzita, m = střední intenzita, w = slabá intenzita, (vw) = velmi slabá intenzita.
Krystalická polymorfní forma vápenaté soli (R-(R*, R*))-2-(4-fluorfenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-feny1-4-((fenylamino)karbony1)-lH-pyrrol-l-heptanové kyseliny, která se vyznačuje práškovým rentgenovýn difraktogramem s charakteristickými píky, vyjádřenými v d-hodnotách (A) při 31,0 (vw), 18,6 (m), 17,0 (w), 15,3 (vw), 12,8 (w), 11,2 (m), 9,6 (s), 9,3 (W), 8,6 (W), 7,4 (m), 6,5 (vw), 6,2 (vw), 5,47 (w), 5,21 (m), 4,64 (vs), 4,46 (s), 4,14 (m), 3,97 (m), 3,74 (m), 3,62 (vw), 3,38 (w), 3,10 (m), zde označená jako Forma A.
Krystalická polymorfní forma vápenaté soli (R-(R*, R*))-2-(4-fluorfeny1)-beta,de1ta-d ihydroxy-5-(1-methy1ethyl)-3-feny1-4-((fenylamino)karbony1)-lH-pyrrol-l-heptanové kyseliny, která se vyznačuje práškovým rentgenovýn difraktogramem s charakteristickými píky, vyjádřenými v d-hodnotách (Ά) při
27,9 (m), 17,0 (m), 14,2 (w), 12,1 (vs), 10,1 (s), 8,6 (m),
7.1 (m), 6,1 (vw), 5,27 (m), 4,89 (m), 4,68 (m), 4,46 (m), 4,22 (m), 3,90 (w), 3,70 (w), 2,36 (vw), zde označená jako Forma Bl.
Krystalická polymorfní forma vápenaté soli (R-(R*, R*))-2-(4-fluorfenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-feny1-4-((fenylamino)karbony1)-lH-pyrrol-l-heptanové kyseliny, která se vyznačuje práškovým rentgenovýn difraktogramem s charakteristickými píky, vyjádřenými v d-hodnotách (8) při
28.1 (m), 17,2 (m), 14,0 (vw), 12,3 (s), 10,4 (s), 8,6 (m),
7,5 (w), 7,0 (m), 5,28 (m), 4,88 (m), 4,55 (m), 4,27 (m),
3,88 (vw), 3,73 (m), zde oznašená jako forma B2.
Krystalická polymorfní forma vápenaté soli (R-(R*, R*))-2-(4-fluorfenyl)-beta,de1ta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-
-3-feny1-4-((fenylamíno)karbonyl)-lH-pyrrol-l-heptanové kyseliny, která se vyznačuje práškovým rentgenovýn difraktogramem s charakteristickými píky, vyjádřenými v d-hodnotách (X) při
28,8 (m) 7,7 (vw)
24,0 (m), 17,1 (m), 11,3 (s), 9,8 (vw), 8,3 (w) ,
6,9 (vw), 5,64 (vw), 5,21 (w), 4,59 (m), 4,39 (w),
4,16 (w), 3,70 (w), zde označená jako Forma C.
Krystalická polymorfní forma vápenaté soli (R-(R*, R*))-2-(4-fluorfenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-feny1-4-((fenylamino)karbony1)-ΙΗ-pyrrol-l-heptanové kyseliny, která se vyznačuje práškovým rentgenovýn difraktogramem s charakteristickými píky, vyjádřenými v d-hodnotách (X) při
33.7 (w), 31,0 (m), 16,9 (m), 10,3 (s), 7,7 (w), 6,4 (vw), 4,84 (s), zde označená jako Forma D.
Krystalická polymorfní forma vápenaté soli (R-(R*, R*))-2-(4-fluorfeny1)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-feny1-4-((fenylamino)karbonyl)-ΙΗ-pyrrol-l-heptanové kyseliny, která se vyznačuje práškovým rentgenovýn difraktogramem s charakteristickými píky, vyjádřenými v d-hodnotách (X) při
26.8 (s), 9,4 (w), 4,6 (m), zde označená jako Forma E.
Diskuzi o teorii rentgenových práškových difraktogramech je možno nalézt v H.P.Klug a L.E. Alexander X-ray diffraction procedures, J.Wiley, New York (1974).
Dále se vynález týká způsobů přípravy Formy X, Formy A, Formy Bl, Formy B2, Formy C, Formy D a Formy E.
Forma X může být obecně připravena vysušením roztoku Atorvastatin calcia v organickém rozpouštědle. Jako příklady takových organických rozpouštědel je možno uvést alkoholy, jako methanol. Roztok s výhodou obsahuje dále organické nerozpouštědlo, jako ethery, například methylterc.butylether. Vysoušení se může provádět při zvýšené teplotě nebo s výhodou
999·
9999 • 99 · • 9 · *
9 9 9
9 9 · ·
9 9 9 9
99 99 při teplotě místnosti. Během postupu přípravy je popřípadě možno provést očkování Formou X.
Forma A se obvykle může připravit suspendováním Formy X nebo amorfní formy v organickém rozpouštědle, jako alkoholu, zejména v isopropanolu. Je výhodné, když organické rozpouštědlo obsahuje jako další rozpouštědlo určité množství vody. Množství vody činí s výhodou kolem 0,1 až 5 %, s výhodou asi 0,5 až 2 %, zejména asi 1 % objemové suspenze. Je výhodné, aby se suspenze zpracovávala při teplotách mezi 10 a 50 °C (s výhodou při 30 až 50 °C), zejména po dlouhé časové období jako 10 až 40 hodin. Během postupu přípravy je popřípadě možno provést očkování Formou A.
Forma A může být též připravena z Atorvastatin lactonu reakcí s NaOH na Atorvastatin sodium, následované reakcí s CaClž v organickém rozpouštědle, jako v alkoholu, zejména v isopropanolu. Je výhodné, když organické rozpouštědlo obsahuje jako další rozpouštědlo určité množství vody. Množství vody činí s výhodou kolem 0,1 až 10 %. Během postupu přípravy je popřípadě možno provést očkování Formou A.
Forma A může být též připravena přímo z Atorvastatin lactonu reakcí s Ca(0H)2 v organickém rozpouštědle, jako alkoholu, zejména isopropanolu. Je výhodné, když organické rozpouštědlo obsahuje jako další rozpouěštědlo určité množství vody. Množství vody činí s výhodou kolem 0,1 až 10 %. Během postupu přípravy je popřípadě možno provést očkování Formou A.
Forma A může být též připravena z Atorvastatin amoniové soli reakcí s Ca(II)-acetatem v organickém rozpouštědle, jako v alkoholu nebo ve směsi organických rozpouštědel, s výhodou ve směsi terč.butylmethyletheru (TBME) a isopropanolu. Produkt vytvořený při této reakci se izoluje filtrací a pak se rozmíchá jako suspenze v organickém ozpouštědle, jako v alkoholu, zejména v isopropanolu. Je výhodné, když organic-
φφ φφφφ φ φ φ • φ φ
ΦΦΦ 9
Φ Φ Φ Φ ké rozpouštědlo obsahuje jako další rozpouštědlo určité množství vody. Množství vody činí s výhodou 0,1 až 10 %. Suspenze se s výhodou zpracovává při teplotách mezi 10 a 60 °C, zejména po delší časové období, jako 10 až 60 hodin. Během postupu přípravy může být popřípadě provedeno očkování Formou A.
Forma B1 může být obvykle připravena suspendováním Formy X nebo amorfní formy v acetonitrilu, obsahujícím další organické rozpouštědlo, jako tetrahydrofuran. Je výhodné zpracovávat suspenzi při teplotách mezi mezi 10 a 50 °C (s výhodou při teplotě místnosti), zejména po delší časové období, jako 10 až 40 hodin. Během postupu přípravy může být popřípadě provedeno očkování Formou Bl.
Forma B2 může být obecně připravena suspendováním For my X nebo amorfní formy v acetonitrilu, s výhodou v čistém acetonitrilu. Je výhodné zpracovávat suspenzi při teplotách mezi 10 a 50 °C (s výhodou od 30 do 50 °C), zejména po delší časové období, jako 10 až 40 hodin. Během postupu přípravy může být popřípadě provedeno očkování Formou B2.
Forma C může být obecně připravena suspendováním Formy X nebo amorfní formy ve směsi isopropanolu a vody zpracováním suspenze při teplotě místnosti po delší časové období, jako 10 až 40 hodin. Během postupu přípravy může být popřípadě provedeno očkování Formou C.
Forma D může být obecně připravena suspendováním Formy X nebo amorfní formy ve směsi ethanolu a vody při teplotách mezi 20 a 60 °C po delší časové období, jako 10 až 40 hodin. Během postupu přípravy může být popřípadě provedeno očkování Formou D.
Forma E může obecně být připravena odpařením roztoku libovolné formy Atorvastatinu, s výhodou Formy X, v 2-butanonu nebo z rozpouštědlových směsí 2-butanonu s heptanem nebo s ethylacetátem nebo z ternárních směsí 2-butanonu, heptanu ·♦··
9 9 ·· ··»· 9 9 · • · ·
9 9
9 9
9 9 ·
a ethylacetátu. Odpařování se s výhodou provádí pomalu, například během 10 až 40 hodin.
Jiným přdmětem vynálezu jsou farmaceutické prostředky, obsahující účinné množství krystalické polymorfní Formy X, Formy A, Formy Bl, Formy B2, Formy C, Formy D nebo Formy E a farmaceuticky přijatelný nosič.
Polymorfní formy mohou být použity jako samotné složky nebo jako směsi.
Pokud se týká nových polymorfních forem Atorvastatin calcia, je výhodné aby tyto obsahovaly 25 až 100 % hmotnostních, zejména 50 až 100 % hmotnostních nejméně jedné z nových forem, vztaženo na celkové množství Atorvastatin calcia. S výhodou takové množství nových polymorfních forem Atorvastatin calcia je 75 až 100 % hmotnostních, zejména 90 až 100 % hmotnostních. Vysoce výhodné množství je 95 až 100 % hmotnostních .
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady objasňují vynález podrobněji. Teploty jsou uvedeny ve stupních Celsia.
Příklad 1
Příprava polymorfní Formy X
Forma X Atorvastatin calcia se připraví rozpuštěním 127 mg Atorvastatin calcia ve směsi 2,0 ml methanolu a 6,0 ml methylterč.butyletheru a vysušením roztoku při teplotě místnosti. Forma X je charakterizována práškovým rentgenovým difraktogramem, znázorněným v obrázku 1. Diferenční skanovací kalorimetrie v uzavřené misce pro vzorky, utěsněné po dosažení rovnovážného stavu pod suchým dusíkem asi po dobu 16 hodin při teplotě místnosti, ukazuje teplotu tání 168 °C a entalpii •4 4444
4444 • 44 4 tání asi 27 J/g (viz obr. 6). Forma X, pokud se uchovává za normálních podmínek, obsahuje asi 4 % vody.
Příklad 2
Příprava polymorfní Formy A
Forma A se připraví suspendováním 100 mg Formy X v 3,0 ml isopropanolu spolu s 50*μ1 H20 a mícháním suspenze při 40 °C. Po 9 hodinách se přidá k suspenzi dodatečné množství 50 jul vody a v míchání se pokračuje při 40 °C dalších 20 hodin. Suspenze se sfiltruje, čímž se získá krystalická Forma A. Forma A je charakterizována práškovým rentgenovým difraktogramem, znázorněným v obrázku 2. Diferenční skanovací kalorimetrie Formy A v uzavřené misce pro vzorky, utěsněné po dosažení rovnovážného stavu pod suchým dusíkem asi po dobu 16 hodin při teplotě místnosti, ukazuje teplotu tání 179 °C a entalpii tání asi 53 J/g (viz obr. 6).
Ve shora uvedeném příkladu je možno též vycházet od amorfní formy Atorvastatin calcia místo od Formy X.
Příklad 3
Příprava polymorfní Formy B1
Krystalická Forma B1 Atarvastatin calcia se připraví suspendováním 145 mg Formy X Atarvastatin calcia ve směsi 1,0 ml acetonitrilu a 1,0 ml tetrahydrofuranu při teplotě místnosti. Zatímco se uzávěr reakční lahvičky ponechá otevřený, část tetrahydrofuranu se odpaří, což vede k pomalému snížení rozpustnosti Atorvastatin calcia v systému. Po 3,5 hodinách se přidá další množství 1,0 ml acetonitrilu do reakční nádobky a v míchání se pokračuje asi 15 hodin při teplotě místnosti. Po přefiltrování suspenze se získá krystalická Forma B1. Forma B1 je charakterizována práškovým rentgenovým difraktogramem, znázorněným na obrázku 3.
·« ·*·· • tt ··*· • · · * • φ ·«· · · ·
9 9 9 9 9 9 9 ·* · 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 9 9 9 99 9 9
Ve shora uvedeném příkladu je možno též vycházet od amorfní formy Atorvastatin calcia místo od Formy X.
Příklad 4
Příprava polymorfní Formy B2
Forma B2 se připraví suspendováním 117 mg Atorvastatin calcia v 2,0 ml acetonitrilu a mícháním suspenze při 40 °C asi po dobu 18 hodin. Za účelem snížení viskozity suspenze se přidá k této suspenzi po ukončení krystalizačního procesu při teplotě místnosti 1,0 ml acetonitrilu. Získaný produkt je krystalická Forma B2, která je charakterizována práškovým rentgenovým difraktogramem, znázorněným na obrázku 3.
Ve shora uvedeném příkladu je možno též vycházet od amorfní formy Atorvastatin calcia místo od Formy X.
Příklad 5
Příprava polymorfní formy C
Forma C se připraví suspendováním 120 mg Formy X Atorvastatin calcia ve směsi 3,0 ml isopropanolu a 1,0 ml vody. Po jedné hodině míchání při teplotě místnosti se přidá 2,0 ml vody a v míchání se pokračuje 15 hodin při stejné teplotě. Po sfiltrování suspenze se získá krystalická Forma C, která je charakterizována práškovým rentgenovým difraktogramem, znázorněným na obrázku 4.
Ve shora uvedeném příkladu je možno též vycházet od amorfní formy Atorvastatin calcia místo od Formy X.
9
« 9
9 9
99 9 * ··«» ·«·· • 99 · • » · 9 «·
Příklad 6
Příprava polymorfní Formy D
Forma D se připraví suspendováním 124 mg Formy X v 3,0 ethanolu a mícháním této suspenze při teplotě místnosti. Asi po 2 hodinách se získá suspenze o vysoké viskozitě. K suspenzi se přidá 1,0 ml vody, která podstatně sníží viskozitu. Po přidání vody se teplota pomalu zvýší na 40 °C. V míchání se pokračuje při 40 °C asi 16 hodin. Po sfiltrování suspenze se získá krystalická Forma D, která je charakterizována práškovým rentgenovým difraktogramem, znázorněným na obrázku 5.
Ve shora uvedeném příkladu je možno též vycházet od amorfní formy Atorvastatin calcia místo od Formy X.
Příklad 7
Příprava polymorfní formy E mg Formy X Atorvastatinu se rozpustí v 2,0 ml 2 butanonu (např. Fluka č. 04380) a pak se přidá při teplotě místnosti 2,0 ml heptanu (např. Fluka č. 51745). Tato směs se zahřívá několik minut na 50 °C, až se veškeré tuhé zbytky rozpustí. Směs se pak pomalu ochladí na 5 °C a později se ekvilibruje při teplotě místnosti. Při teplotě místnosti se rozpouštědlo pomalu odpaří asi během 10 až 20 hodin. Po úplném odpaření rozpouštědla se získá Forma E Atorvastatinu ve formě tuhého zbytku. Práškový rentgenový difraktogram Formy E je znázorněn na obrázku 7.
·· ···· ·· ···· • · · · · • · · · • « · · * • · · · · ···· ·· ·· • fc/ ···· ·· • φ • · • · • 4 · ··
Příklad 8
(ιιι) (IV)
a) Příprava Atorvastatin lactonu vzorce III:
Diolkyselina vzorce I (5 g, 8,9 mmol) se rozpustí v 10, 7 ml ethanolu a při teplotě místnosti se přidá 5,6 ml 1,6 M NH3 v ethanolu. Roztok se míchá po dobu 15 až 30 minut a rozpouštědlo se pak odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá bezbarvá nebo slabě béžové zabarvená pěna (5,15 g, asi 100^-ní výtěžek).
Amoniová sůl vzorce II (23,91 g, 41,7 mmol) se rozpustí v 115 ml octové kyseliny. Žlutý roztok se míchá přibližně 16 hodin při 35 °C. Přidají se dvakrát 200 ml dioxanu a směs se zkoncentruje při teplotě 40 °C a při tlaku 3500 Pa. Zbytek se rozpustí v 200 ml TBME (terč.butylmethyletheru), promyje se vodou a solankou a vysuší se nad síranem hořečnatým. Odstraněním rozpouštědla se získá 21,4 g (přibližně 95%-ní výtěžek) Atoravastatin lactonu vzorce III.
• ·· ·
b) Příprava Formy A Atorvastatin calcia, přičemž se vychází od Atorvastatin lactonu vzorce III
Lakton vzorce III (20,6 g, 38,2 mmol) se rozpustí v 757 ml směsi 2-propanolu a vody (19 : 1) a přidá se 1,41 g (0,5 ekvivalentu) hydroxidu vápenatého. Zakalený roztok se míchá 3 dny při 40 °C, načež se roztok změní na hustou suspenzi. Filtrací se získají bílé krystaly Formy A, které se suší přes noc při teplotě 70 °C a při tlaku 2000 Pa. Výtěžek: 19,0 g, 86 %.
Příklad 9
Příprava Formy A Atorvastatin calcia, přičemž se vychází od amoniové soli vzorce II Atorvastatinu
Amoniová sůl vzorce II (2 g, 3,5 mmol) se rozpustí v 20 ml směsi TBME a isopropanolu v poměru 1 : 2 a po kapkách se přidá při teplotě místnosti roztok hydrátu kaleiumacetatu (0,5 ekvivalentu). Vysrážená vápenatá sůl se odfiltruje a vysuší se při teplotě 70 °C a při tlaku 2000 Pa. (Výtěžek 1, 6 g, přibližně 80 %). Získaný prášek se pak míchá při 40 °C v 58 ml směsi 2-propanolu a vody v poměru 19 : 1 a naočkuje se 5 % krystaly Formy A. Po 4 dnech se může získat filtrací Forma A Atorvastatin calcia (výtěžek 1,5 g, 91 %) .
Na přiložených výkresech znázorňuje
Obr. 1 charakteristický práškový rentgenový difraktogram pro Formu X.
Obr. 2 charakteristický práškový rentgenový difraktogram pro Formu A.
Obr. 3 charakteristický práškový rentgenový difraktogram pro Formu B1 a B2.
Obr. 4 charakteristický práškový rentgenový difraktogram pro Formu C.
Φ Φ φφφφ ·· ·· · · • · φφφ ··· · • φφφφφ ··· · • φ φ φ · · φφφφ φφφφφφ φ φ φ φ · · ·
Obr. 5 charakteristický práškový rentgenový difraktogram pro Formu D.
Obr. 6 charakteristické záznamy diferenciální skanovací kalorimetrie Formy A a Formy X.
Obr. 7 charakteristický práškový rentgenový difraktogram pro Formu E.
Claims (16)
1. Krystalická polymorfní forma vápenaté soli (R-(R*,
R*))-2-(4-fluorfenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-feny1-4-((fenylamino)karbony1)-lH-pyrrol-l-heptanové kyseliny, která se vyznačuje práškovým rentgenovýn difraktogramem s charakteristickými píky, vyjádřenými v d-hodnotách (8) při 27,9 (s), 20,9 (w), 18,9 (w), 16,1 (w), 11,1 (m), 10,5 (m),
9.1 (m), 5,53 (m), 5,07 (w), 4,77 (vw), 4,55 (m), 4,13 (w),
3,69 (w), kde (s) = silná intenzita, (m) = střední intenzita, (w) = slabá intenzita, (vw) = velmi slabá intenzita.
2. Krystalická polymorfní forma vápenaté soli (R-(R*,
R *))-2-(4-fluorfenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-feny1-4-((fenylamino)karbony1)-ΙΗ-pyrrol-l-heptanové kyseliny, která se vyznačuje práškovým rentgenovýn difraktogramem s charakteristickými píky, vyjádřenými v d-hodnotách (8) při 31,0 (vw), 18,6 (m), 17,0 (w), 15,3 (vw), 12,8 (w), 11,2 (m),
9,6 (s), 9,3 (w), 8,6 (w), 7,4 (m), 6,5 (vw), 6,2 (vw), 5,47 (W), 5,21 (m), 4,64 (vs), 4,46 (s), 4,14 (m), 3,97 (m), 3,74 (m), 3,62 (vw), 3,38 (w), 3,10 (m), kde (vs) = velmi silná intenzita, (s) = silná intenzita, (m) = střední intenzita, (w) = slabá intenzita, (vw) = velmi slabá intenzita.
3. Krystalická polymorfní forma vápenaté soli (R-(R*,
R*))-2-(4-fluorfenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-fenyl-4-((fenylamino)karbonyl)-lH-pyrrol-l-heptanové kyseliny, která se vyznačuje práškovým rentgenovýn difraktogramem s charakteristickými píky, vyjádřenými v d-hodnotách (8) při 27,9 (m), 17,0 (m), 14,2 (w), 12,1 (vs), 10,1 (s), 8,6 (m),
7.1 (m), 6,1 (vw), 5,27 (m), 4,89 (m), 4,68 (m), 4,46 (m), 4,22 (m), 3,90 (w), 3,70 (w), 2,36 (vw), kde (vs) = velmi silná intenzita, (s) = silná intenzita, (m) • · • · · · =; střední intenzita, (w) = slabá intenzita, (vw) = velmi slabá intenzita.
4. Krystalická polymorfní forma vápenaté soli (R-(R*,
R*))-2-(4-fluorfenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-feny1-4-((fenylamino)karbonyl)-lH-pyrrol-l-heptanové kyseliny, která se vyznačuje práškovým rentgenovýn difraktogramem s charakteristickými píky, vyjádřenými v d-hodnotách (X) při
28,1 (m), 17,2 (m), 14,0 (vw), 12,3 (s), 10,4 (s), 8,6 (m),
7,5 (w), 7,0 (m), 5,28 (m), 4,88 (m), 4,55 (m), 4,27 (m),
3,88 (vw), 3,73 (m), kde (s) = silná intenzita, (m) = střední intenzita, (w) = slabá intenzita, (vw) = velmi slabá intenzita.
5. Krystalická polymorfní forma vápenaté soli (R-(R*, R*))-2-(4-fluorfenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(l-methy1ethyl)-3-feny1-4-((fenylamino)karbonyl)-lH-pyrrol-l-heptanové kyseliny, která se vyznačuje práškovým rentgenovýn difraktogramem s charakteristickými píky, vyjádřenými v d-hodnotách (&) při 28,8 (m), 24,0 (m), 17,1 (m), 11,3 (s), 9,8 (vw), 8,3 (w),
7.7 (vw), 6,9 (vw), 5,64 (vw), 5,21 (w), 4,59 (m), 4,39 (w),
4,16 (w), 3,70 (w), kde (s) = silná intenzita, (m) = střední intenzita, (w) = slabá intenzita, (vw) = velmi slabá intenzita.
6. Krystalická polymorfní forma vápenaté soli (R-(R*, R*))-2-(4-fluorfenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-feny1-4-((fenylamino)karbony1)-lH-pyrrol-l-heptanové kyseliny, která se vyznačuje práškovým rentgenovýn difraktogramem s charakteristickými píky, vyjádřenými v d-hodnotách (&) při
33.7 (w), 31,0 (m), 16,9 (m), 10,3 (s), 7,7 (w), 6,4 (vw), 4,84 (s), kde (s) = silná intenzita, (m) = střední intenzita, (w) = slabá intenzita, (vw) = velmi slabá intenzita.
7. Krystalická polymorfní forma vápenaté soli (R-(R*, R*))-2-(4-fluorfenyl)-beta,delta-dlhydroxy-5-(l-methylethyl)• · • · · · • · • · · · • · • ·· ·
-3-feny1-4-((fenylamino)karbony1)-lH-pyrrol-l-heptanové kyseliny, která se vyznačuje práškovým rentgenovýn difraktogramem s charakteristickými píky, vyjádřenými v d-hodnotách (Ž) při
26,8 (s), 9,4 (m), 4,6 (m), kde (s) = silná intenzita, (m) = střední intenzita, (w) = slabá intenzita.
8. Způsob přípravy krystalické polymorfní formy podle nároku 1, vyznačující se tím , že se nechá roztok Atorvastatin calcia vysušit v organickém rozpouštědle v přítomnosti nebo bez přítomnosti nerozpouštědla.
9. Způsob přípravy krystalické polymorfní formy podle nároku 2,vyznačuj ící se tím , že se suspenduje krystalická polymorfní forma podle nároku 1 nebo amorfní forma Atorvastatin calcia v alkoholu, obsahujícím malé množství vody, a suspenze se zpracuje při teplotě mezi 10 a 60 °C.
10. Způsob přípravy krystalické polymorfní formy podle nároku 3,vyznačující se tím , že se suspenduje krystalická polymorfní forma podle nároku 1 nebo amorfní forma Atorvastatin calcia v acetonitrilu, obsahujícím další organické rozpouštědlo, a suspenze se zpracuje při teplotách mezi 10 a 50 °C.
11. Způsob přípravy krystalické polymorfní formy podle nároku 4, vyznačující se tím , že se suspenduje krystalická polymorfní forma podle nároku 1 nebo amorfní forma Atorvastatin calcia v acetonitrilu a suspenze se zpracuje při teplotách mezi 10 a 50 °C.
12. Způsob přípravy krystalické polymorfní formy podle nároku 5,vyznačuj ící se tím , že se suspenduje krystalická polymorfní forma podle nároku 1 nebo amorfní forma Atorvastatin calcia ve směsi isopropanolu a vody a suspenze se zpracuje při teplotě místnosti.
4 · 4 4
44 4···
44444« 44 4 44 44
13. Způsob přípravy krystalické polymorfní formy podle nároku 6,vyznačující se tím , že se suspenduje krystalická polymorfní forma podle nároku 1 nebo amorfní forma Atorvastatin calcia ve směsi ethanolu a vody a suspenze se zpracuje při teplotách mezi 20 až 60 °C.
14. Způsob přípravy krystalické polymorfní formy podle nároku 7,vyznačující se tím , že se suspenduje krystalická polymorfní forma podle nároku 1 nebo amorfní forma Atorvastatin calcia ve směsi 2-butanonu a ethylacetátu nebo/heptanu a rozpouštědlo se odpaří.
15. Způsob přípravy krystalické polymorfní formy podle nároku 2, vyznačující se tím , že se na roztok Atorvastatin lactonu působí ve směsi isopropanolu a vody hydroxidem vápenatým.
16. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se tím , že obsahuje účinné množství polymorfní formy podle nároků 1 až 7 a farmaceuticky přijatelný nosič.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP00811249 | 2000-12-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20032019A3 true CZ20032019A3 (cs) | 2003-10-15 |
Family
ID=8175112
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20032019A CZ20032019A3 (cs) | 2000-12-27 | 2001-12-19 | Krystalické formy Atorvastatinu |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US7538136B2 (cs) |
| EP (2) | EP1345896B1 (cs) |
| JP (2) | JP2004516311A (cs) |
| KR (1) | KR100790766B1 (cs) |
| CN (1) | CN1273449C (cs) |
| AT (1) | ATE420070T1 (cs) |
| AU (1) | AU2002224952B2 (cs) |
| CA (7) | CA2623599A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20032019A3 (cs) |
| DE (1) | DE60137364D1 (cs) |
| ES (1) | ES2319870T3 (cs) |
| HR (1) | HRP20030607A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0302519A3 (cs) |
| IL (1) | IL156280A0 (cs) |
| IS (1) | IS6859A (cs) |
| MX (1) | MXPA03005879A (cs) |
| NO (1) | NO20032758D0 (cs) |
| NZ (1) | NZ527048A (cs) |
| PL (1) | PL365312A1 (cs) |
| PT (1) | PT1345896E (cs) |
| SK (1) | SK9532003A3 (cs) |
| WO (1) | WO2002051804A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200304297B (cs) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7411075B1 (en) | 2000-11-16 | 2008-08-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form of atorvastatin calcium |
| IL155734A0 (en) * | 2000-11-03 | 2003-11-23 | Teve Pharmaceutical Ind Ltd | Atorvastatin hemi-calcium form vii |
| IL156055A0 (en) | 2000-11-30 | 2003-12-23 | Teva Pharma | Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| US7501450B2 (en) | 2000-11-30 | 2009-03-10 | Teva Pharaceutical Industries Ltd. | Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| CA2623599A1 (en) * | 2000-12-27 | 2002-07-04 | Paul Adrian Van Der Schaaf | Crystalline forms of atorvastatin |
| CN1524073A (zh) * | 2001-06-29 | 2004-08-25 | ����-�����ع�˾ | ′R-(R*,R*)-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-(苯基氨基）羰基-1H-吡咯-1-庚酸钙盐（2∶1）（阿托伐他汀） |
| US7074818B2 (en) | 2001-07-30 | 2006-07-11 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline forms VI and VII of Atorvastatin calcium |
| WO2003011826A1 (en) * | 2001-07-30 | 2003-02-13 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Crystalline forms vi and vii of atorvastatin calcium |
| CA2450820C (en) * | 2001-08-16 | 2011-03-15 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for preparing calcium salt forms of statins |
| AU2001284385A1 (en) * | 2001-08-31 | 2003-03-10 | Morepen Laboratories Ltd. | An improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium salt (2:1) |
| UA77990C2 (en) * | 2001-12-12 | 2007-02-15 | Crystalline calcium salt of (2:1) [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-?,?-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrroleheptanic acid | |
| WO2003070702A1 (en) * | 2002-02-15 | 2003-08-28 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation, as well as novel processes for preparing atorvastatin hemi-calcium forms i, viii and ix |
| KR20090045419A (ko) | 2002-02-19 | 2009-05-07 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 아토르바스타틴 헤미-칼슘 용매화합물의 탈용매화 |
| CA2491051A1 (en) * | 2002-09-03 | 2004-03-18 | Morepen Laboratories Limited | Atorvastatin calcium form vi or hydrates thereof |
| AU2003297594A1 (en) * | 2002-11-28 | 2004-06-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline form f of atorvastatin hemi-calcium salt |
| EP1424324A1 (en) * | 2002-11-28 | 2004-06-02 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Crystalline form F of Atorvastatin hemi-calcium salt |
| US7655692B2 (en) | 2003-06-12 | 2010-02-02 | Pfizer Inc. | Process for forming amorphous atorvastatin |
| US20050271717A1 (en) | 2003-06-12 | 2005-12-08 | Alfred Berchielli | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| FI120344B (fi) | 2004-03-17 | 2009-09-30 | Ranbaxy Lab Ltd | Menetelmä amorfisessa muodossa olevan atorvastatiinikalsiumin valmistamiseksi |
| WO2005090301A1 (en) * | 2004-03-17 | 2005-09-29 | Ranbaxy Laboratories Limited | Crystalline form of atorvastatin hemi calcium |
| WO2005105738A2 (en) * | 2004-05-05 | 2005-11-10 | Pfizer Products Inc. | Salt forms of atorvastatin |
| WO2006008886A1 (ja) | 2004-06-11 | 2006-01-26 | Ginkgo Biomedical Research Institute Co., Ltd. | インターフェロン産生細胞の活性調節剤 |
| BRPI0513396A (pt) * | 2004-07-16 | 2008-05-06 | Lek Pharmaceuticals | produtos de degradação oxidativa de atorvastatina de cálcio |
| CA2754932C (en) * | 2004-07-20 | 2014-04-01 | Warner-Lambert Company Llc | Novel forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-.beta.,.delta.-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) |
| MX2007004722A (es) | 2004-10-28 | 2007-06-15 | Warner Lambert Co | Procedimiento para formar atorvastatina amorfa. |
| WO2006048894A1 (en) * | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Morepen Laboratories Limited | Novel crystalline forms of atorvastatin calcium and processes for preparing them. |
| CA2499047A1 (en) * | 2005-03-01 | 2006-09-01 | Apotex Pharmachem Inc. | Process for producing atorvastatin hemicalcium |
| EA014079B1 (ru) * | 2005-04-08 | 2010-08-30 | Эгиш Дьёдьсердьяр Ньильваношан Мюкёдё Ресвеньтаршашаг | Новая полиморфная форма кристаллической гемикальциевой соли аторвастатина |
| CA2547216A1 (en) * | 2005-09-21 | 2007-03-21 | Renuka D. Reddy | Process for annealing amorphous atorvastatin |
| WO2007057755A1 (en) | 2005-11-21 | 2007-05-24 | Warner-Lambert Company Llc | Novel forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-b,b-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-hept anoic acid magnesium |
| KR20100023059A (ko) * | 2005-12-13 | 2010-03-03 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 아토바스타틴 헤미칼슘의 결정형 및 이의 제조 방법 |
| EP1810667A1 (en) | 2006-01-20 | 2007-07-25 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin |
| CA2655881A1 (en) * | 2006-06-28 | 2008-01-03 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms of atorvastatin |
| WO2009007856A2 (en) * | 2007-07-11 | 2009-01-15 | Actavis Group Ptc Ehf | Novel polymorph of atorvastatin calcium and use thereof for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| KR20120011249A (ko) * | 2010-07-28 | 2012-02-07 | 주식회사 경보제약 | 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법 |
| CN104983702A (zh) * | 2015-07-23 | 2015-10-21 | 青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司 | 一种治疗高胆固醇血症的药物阿托伐他汀钙组合物片剂 |
| JP2019167295A (ja) * | 2016-07-04 | 2019-10-03 | ゼリア新薬工業株式会社 | １，５−ベンゾジアゼピン化合物カルシウム塩の製造法 |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI94339C (fi) * | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| WO1994016693A1 (en) * | 1993-01-19 | 1994-08-04 | Warner-Lambert Company | Stable oral ci-981 formulation and process of preparing same |
| US5298627A (en) | 1993-03-03 | 1994-03-29 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| HRP960313B1 (en) | 1995-07-17 | 2002-08-31 | Warner Lambert Co | Form iii crystalline (r- (r*, r*)-2- (4-fluorophenyl) -beta-delta-hydroxy-5-(1-methylethyl) -3-phenyl-4- ((phenylamino) carbonyl -1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) |
| HRP960312B1 (en) | 1995-07-17 | 2001-10-31 | Warner Lambert Co | NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS /R-(R*, R*)/-2-(4-FLUOROPHENYL)-"beta", "delta"-DIHYDROXY-5-PHENYL-4-/(PHENYLAMINO)CARBONYL/-1H-PYRROLE -1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2 : 1) |
| DE69616808T2 (de) * | 1995-07-17 | 2002-05-29 | Warner Lambert Co | Kristallines (r-(r*,r*))-2-(4-fluorphenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-((phenylamino)carbonyl)-1h-pyrrol-1-heptancarbonsäure hemi calcium salz (atorvastatin) |
| US7411075B1 (en) * | 2000-11-16 | 2008-08-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form of atorvastatin calcium |
| WO2001036384A1 (en) * | 1999-11-17 | 2001-05-25 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form of atorvastatin calcium |
| AU780247B2 (en) * | 1999-12-17 | 2005-03-10 | Pfizer Science And Technology Ireland Limited | A process for producing crystalline atorvastatin calcium |
| IL155734A0 (en) * | 2000-11-03 | 2003-11-23 | Teve Pharmaceutical Ind Ltd | Atorvastatin hemi-calcium form vii |
| IL156055A0 (en) | 2000-11-30 | 2003-12-23 | Teva Pharma | Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| CA2623599A1 (en) * | 2000-12-27 | 2002-07-04 | Paul Adrian Van Der Schaaf | Crystalline forms of atorvastatin |
| WO2002057228A1 (en) | 2001-01-17 | 2002-07-25 | Biocon India Limited | Atorvastatin calcium |
| WO2002057229A1 (en) | 2001-01-19 | 2002-07-25 | Biocon India Limited | FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN) |
| SI20814A (sl) | 2001-01-23 | 2002-08-31 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Priprava amorfnega atorvastatina |
| SI20848A (sl) | 2001-03-14 | 2002-10-31 | Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemijskih Izdelkov, D.D. | Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij |
| CN1524073A (zh) * | 2001-06-29 | 2004-08-25 | ����-�����ع�˾ | ′R-(R*,R*)-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-(苯基氨基）羰基-1H-吡咯-1-庚酸钙盐（2∶1）（阿托伐他汀） |
| WO2003011826A1 (en) * | 2001-07-30 | 2003-02-13 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Crystalline forms vi and vii of atorvastatin calcium |
-
2001
- 2001-12-19 CA CA002623599A patent/CA2623599A1/en not_active Abandoned
- 2001-12-19 US US10/130,197 patent/US7538136B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-19 PL PL01365312A patent/PL365312A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-12-19 EP EP01994809A patent/EP1345896B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-19 DE DE60137364T patent/DE60137364D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-19 CA CA002431068A patent/CA2431068C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-19 AT AT01994809T patent/ATE420070T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-12-19 EP EP08016057A patent/EP2000461A1/en not_active Withdrawn
- 2001-12-19 CA CA002622697A patent/CA2622697A1/en not_active Abandoned
- 2001-12-19 IL IL15628001A patent/IL156280A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-12-19 MX MXPA03005879A patent/MXPA03005879A/es active IP Right Grant
- 2001-12-19 AU AU2002224952A patent/AU2002224952B2/en not_active Ceased
- 2001-12-19 CN CNB018215017A patent/CN1273449C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-19 CA CA002622727A patent/CA2622727A1/en not_active Abandoned
- 2001-12-19 CA CA002626317A patent/CA2626317A1/en not_active Abandoned
- 2001-12-19 SK SK953-2003A patent/SK9532003A3/sk unknown
- 2001-12-19 CA CA002623600A patent/CA2623600A1/en not_active Abandoned
- 2001-12-19 NZ NZ527048A patent/NZ527048A/xx unknown
- 2001-12-19 CZ CZ20032019A patent/CZ20032019A3/cs unknown
- 2001-12-19 PT PT01994809T patent/PT1345896E/pt unknown
- 2001-12-19 ES ES01994809T patent/ES2319870T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-19 KR KR1020037008685A patent/KR100790766B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-12-19 CA CA002622477A patent/CA2622477A1/en not_active Abandoned
- 2001-12-19 HU HU0302519A patent/HUP0302519A3/hu unknown
- 2001-12-19 WO PCT/EP2001/015012 patent/WO2002051804A1/en active IP Right Grant
- 2001-12-19 JP JP2002552901A patent/JP2004516311A/ja not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-06-02 ZA ZA200304297A patent/ZA200304297B/en unknown
- 2003-06-17 NO NO20032758A patent/NO20032758D0/no not_active Application Discontinuation
- 2003-06-24 IS IS6859A patent/IS6859A/is unknown
- 2003-07-25 HR HR20030607A patent/HRP20030607A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-06-02 US US10/860,084 patent/US20040220255A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-05-09 US US11/431,184 patent/US20060205805A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-04-17 US US12/386,413 patent/US20090281162A1/en not_active Abandoned
- 2009-05-27 JP JP2009127757A patent/JP2009221216A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20032019A3 (cs) | Krystalické formy Atorvastatinu | |
| AU2002224952A1 (en) | Crystalline forms of atorvastatin | |
| JP4234429B2 (ja) | 水酸化カルシウムによる〔Ｒ（Ｒ＊，Ｒ＊）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸エステルの加水分解 | |
| KR101471735B1 (ko) | 랄테그라비어 염 및 이의 결정형 | |
| WO2007000121A1 (en) | A method for the production of the hemi-calcium salt of (e)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3r,5s)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid | |
| CZ296967B6 (cs) | Zpusob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) | |
| WO2007118873A2 (en) | Polymorphs of atorvastatin sodium and magnesium salts | |
| EP1704144B1 (en) | A method of preparation of the hemi-calcium salt of (e)-7- [4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2- [me thyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3r,5s)-3,5-dihydroxy-6-heptenoic acid | |
| EA010166B1 (ru) | Полиморфные формы трет-бутилового эфира аторвастатина и их использование в качестве промежуточных соединений для получения аторвастатина | |
| US20090099371A1 (en) | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium salt | |
| AU2004309313A1 (en) | Process for preparing amorphous (4R-cis)-6-[2-[3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-2-(4-fluorophenyl)-5-(1-methylethyl)-pyrrol-1-yl]-ethyl]-2,2-dimethyl-[1,3]-dioxane-4-yl-acetic acid | |
| CZ29164U1 (cs) | Krystalická forma Canagliflozinu |