CN104983702A - 一种治疗高胆固醇血症的药物阿托伐他汀钙组合物片剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗高胆固醇血症的药物阿托伐他汀钙组合物片剂，属于医药技术领域。所述的片剂由内加原辅料、粘合剂和外加辅料制成，所述内加原辅料由阿托伐他汀钙、淀粉、糊精、淀粉甘醇酸钠、氧化镁、磷酸氢钙组成，所述粘合剂由聚维酮K30、聚山梨酯80、纯化水制成，所述外加辅料为二氧化硅。所述的阿托伐他汀钙为新晶型化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所述，是一种不同于现有技术报道的阿托伐他汀钙，经试验发现，该新晶型结构的化合物具有明显改善的吸湿性，提高了药物在酸性介质和水中的溶解性，水分及杂质含量低、稳定性好，避免了阿托伐他汀钙在胃酸性环境中被破坏，降低了其肌痛副作用的发生率。

Description

一种治疗高胆固醇血症的药物阿托伐他汀钙组合物片剂

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗高胆固醇血症的药物阿托伐他汀钙组合物片剂。

背景技术

阿托伐他汀钙(Atorvastatin Calcium)属于羟甲戊二酰CoA(HMG-CoA)还原酶抑制剂，通过抑制肝脏内HMG-COA还原酶及胆固醇的生物合成从而降低血浆中胆固醇和血清脂蛋白浓度，并通过增加细胞表面的肝脏低密度脂蛋白受体以增强低密度脂蛋白的摄取和代谢。阿托伐他汀钙可有效降低纯合子和杂合子家族性高胆固醇血症、非家族性胆固醇血症以及混合型脂类代谢障碍患者血浆总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白及甘油三酯水平，同时不同程度地升高高密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白A l水平。阿托伐他汀钙有10mg、20mg、40mg和80mg等多种规格，剂型有片剂、分散 片、胶囊等。

阿托伐他汀钙它具有高亲脂性，水溶性差，且具有较强的苦味，对潮湿、光、热和低pH等均敏感，特别在低pH情况下可被降解成内酯的事实。阿托伐他汀钙在酸性环境中溶解性较差，在酸性环境下中，所有掺入药物配方中的阿托伐他汀钙都不能溶解，因为阿托伐他汀钙的溶解度低，使得不可能制备出生物活性稳定、效果一致的制剂。经检测，市售品(立普妥，辉瑞制药)在pH1.2盐酸介质中10min溶出度大概在36%左右。如何提高制剂稳定性及药物在酸性介质中溶出度一直困扰着药剂学人员。

阿托伐他汀钙在酸性条件下，具体的讲，是胃酸条件下会降解为其内酯形式，该内酯形式的分子并没有降脂活性，但是会引起众所周知的他汀类药物的肌痛的副作用。

众所周知，健康成人胃液成酸性，大致与0.1M盐酸相当，并且正常的药物胃排空时间大约为2小时左右，阿托伐他汀钙的固体制剂经口服后，在胃液中滞留2小时，无可避免地会发生降解。

对于阿托伐他汀钙不稳定的物质特性，曾有文献报道企图通过优化阿托伐他汀药物制剂配方工艺来解决这一难题。例如，在片剂制备的配方中加入碱性或缓冲剂 (W000/35425、W094/16603)。

中国专利CN 1630510A公开了药物形式的阿托伐他汀钙、其组合物和包含阿托伐他汀钙的药物制剂，采用湿法制粒技术，在处方中加入碳酸钙作为稳定剂，以保证药 物处于碱性环境中，避免药物降解及提高药物溶出度。

中国专利CN 102920675A公开了一种阿托伐他汀钙片剂及其制备方法，采用湿法 制粒压片。该专利加有22.01份的碳酸钙作为填充剂，并包有薄膜衣，同时加有聚山梨 酯80作为溶出促进剂，其中的碳酸钙可以起到稳定作用，但仍然不能完全解决贮存过 程中有关物质升高的问题。

中国专利CN 103705484A公开了一种稳定的阿托伐他汀钙片及其制备方法,包括片 芯和薄膜衣层，片芯由阿托伐他汀钙和填充剂、崩解剂、润滑剂以及适当用量的复合 稳定剂组成，薄膜衣层含有碳酸钙、氧化镁、碳酸氢钠等稳定剂。

以上专利均通过加入碳酸钙等碱性物质，使得阿托伐他汀钙在碱性条件下稳定， 减少了杂质的产生。但是大量的碳酸钙会与胃酸反应，导致便秘、胃肠胀气、消化不良等不良反应。

中国专利CN1911209A公开了一种快速崩解的阿托伐他汀钙片及其制备方法，采用湿法制粒制备阿托伐他汀钙片，配方中加入大量崩解剂。但是大量崩解剂带来的问 题是容易吸潮，从而导致阿托伐他汀钙的降解。再者，配方中加入一定量的十二烷基硫酸钠，提高体外溶出度，但是表面活性剂的加入会带来胃肠道刺激。

中国专利CN102309462A提供一种阿托伐他汀钙片剂，采用干法二次制粒技术， 工艺较为复杂，稳定性较差，且在酸中不能完全溶出。

中国专利CN102138910A采用直接压片技术，将阿托伐他汀钙、交联羧甲基纤维素钠、乳糖、硬脂酸镁混匀，压片即得。但在酸中30min仅溶出60％，未能完全快速溶出。同时，乳糖为偏酸性物质，会导致阿托伐他汀钙的降解。

中国专利CN 103006602A公开了一种快速溶出的阿托伐他汀钙片及其制备方法， 将阿托伐他汀钙溶解在甲醇中，加入崩解剂分散均匀，研细，控制混悬液的粒度D90＜20微米，将此混悬液在流化床中喷雾到药用小丸上包衣得载药小丸，载药小丸和药用辅料直接压片制备而成。该发明采用偏酸性的乳糖及极易吸湿的交联聚维酮，会导致阿托伐他汀钙的降解。

中国专利CN101791297B公开一种阿托伐他汀钙口崩片及其制备方法，制备阿托伐他汀钙无味微囊，但工艺复杂，且溶出不快。

中国专利CN 102309467A公开了一种阿托伐他汀钙胶囊制备方法，：将无定形阿托伐他汀钙与水溶性固体分散载体混合均匀，加热使固体分散载体熔融，使无定形阿 托伐他汀钙均匀分散在熔融的分散载体后，冷却固化；将获得的混合物低温干燥后， 获得混合物的颗粒；再将获得的颗粒与其它药用辅料混合后，填入胶囊。该发明所用 的PEG4000等载体材料及胶囊壳均含有较高的水分，容易导致阿托伐他汀钙快速降解。

中国专利CN 102139115B公开了阿托伐他汀的环糊精包合物及其口服固体制剂的制备方法，所用磺丁基-β-环糊精水分高，易导致阿托伐他汀钙降解。同时，处方中 含有十二烷基硫酸钠，具有较强刺激性。

中国专利CN 103690513A公开了阿托伐他汀钙纳米脂质载体及其制备方法；中国 专利CN 103690485A公开了含阿托伐他汀钙的口服前体脂质体及其制备方法。两者制 备工艺均较为复杂，且使用大量的表面活性剂，加重了对胃肠道的刺激性。

综上所述，现有技术中均未能提供一种稳定性好、溶出度高的阿托伐他汀钙片 剂。

另一方面，药物活性物质的纯度一直被认为是确保药物安全性和质量的重要因素。 阿托伐他汀钙的合成生产过程中，多步不同的复杂合成步骤不可避免地产生除目标产物外的大量结构和特性与阿托伐他汀钙化合物相类似的杂质化合物。此外，在阿托伐他汀钙的合成生产过程中由于它对环境的影响敏感，例如温度、pH、湿度、光、大气中的 氧气和二氧化碳、以及在处理或储存过程中环境介质等等，这些因素都有可能导致阿托伐他汀钙化合物发生降解，从而使其生物活性降低，杂质化合物提高。同时还有可能为对未来制备的制剂服用患者带来不期望的副作用，从而使对用药品的安全性产生不利影响。因此，做为制剂的原料药药物活性成分要求最大限度的稳定和纯化。

总之，在已有的研究报告和专利文献报道的阿托伐他汀钙晶型化合物制备的方法中，获得的各种晶型或非结晶形式的的阿托伐他汀钙仍然杂质总量较高，光学纯度较低，生物利用度小。鉴于阿托伐他汀钙常规晶型对空气环境因子的敏感性、生物活性的不稳定性、制剂加工条件的苛刻性。

本发明人从阿托伐他汀钙固体化学物质存在状态研究入手，经过大量的试验制备出了一种新的阿托伐他汀钙晶体化合物，经过试验惊喜地发现，该新晶型结构的化合物具有明显改善的吸湿性，提高了药物在酸性介质和水中的溶解性，水分及杂质含量低、稳定性好，避免了阿托伐他汀钙在胃酸性环境中被破坏，降低了其肌痛副作用的发生率，其制得的片剂溶出度高、稳定性好。

发明内容

本发明的发明目的在于提供一种治疗高胆固醇血症的药物阿托伐他汀钙组合物片剂。

为了完成本发明的目的，采用的技术方案为：

本发明涉及一种治疗高胆固醇血症的药物阿托伐他汀钙组合物片剂，其中所述的组合物片剂由内加原辅料、粘合剂和外加辅料制成；所述内加原辅料包括阿托伐他汀钙，所述的阿托伐他汀钙为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

作为优选，所述内加原辅料由10重量份的阿托伐他汀钙、49.5重量份的淀粉、46重量份的糊精、20重量份的淀粉甘醇酸钠、10重量份的氧化镁、19.5重量份的磷酸氢钙组成。

作为优选，所述粘合剂是将5重量份的聚维酮K30、0.4重量份的聚山梨酯80加入到60重量份的纯化水中制成。

作为优选，所述外加辅料为二氧化硅。

作为优选，所述的组合物片剂的制备方法包括以下步骤：

（1）根据处方量称量原辅料；

（2）预混：选择三维运动混合机，将阿托伐他汀钙与淀粉用等量递加的方式混合，混合速度12r/min，每次混合5min，混合完成后粉粹过100目筛；

（3）粘合剂的配制：取处方量纯化水置于不锈钢桶中，边搅拌边加入处方量的聚维酮K30和聚山梨酯80，搅拌均匀；

（4）混合制粒：将预混粉碎完的原辅料与其他内加辅料糊精、淀粉甘醇酸钠、氧化镁、磷酸氢钙加到湿法混合制粒机中，开启搅拌电机干混10分钟，加入准备好的粘合剂，湿混切割90-120秒制软材，选择18目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中制粒；

（5）干燥：将湿颗粒平铺在托盘中装入热风循环烘箱中，60℃温度条件下干燥；

（6）总混：将整粒后的干颗粒和外加辅料二氧化硅加入到混合机中，混合速度12r/min，开启混合机混合15分钟；

（7）压片：选择高速压片机压片，调节压力使片子能成型且硬度在4-8kgf；

（8）包装。

本发明组合物中的阿托伐他汀钙晶体的制备方法包括以下步骤：

将阿托伐他汀钙溶解于40℃体积为阿托伐他汀钙重量的6倍的甲醇、乙腈的混合溶剂中，甲醇与乙腈的体积比为3.5:1；先以15ml/min的速度加入体积总量为阿托伐他汀钙重量的8倍的乙醚与四氢呋喃的混合溶剂A，乙醚与四氢呋喃的体积比为2:1,边加边搅拌，控制温度40℃，养晶1.5小时；然后再以50ml/min的速度加入体积总量为阿托伐他汀钙重量的7倍的乙醚与四氢呋喃的混合溶剂B，乙醚与四氢呋喃的体积比为3:1,养晶3小时后，以25℃/小时的速度降温至-10℃，然后保持搅拌速度180转/分钟搅拌析晶、养晶3小时；过滤，40℃、减压干燥得到阿托伐他汀钙晶体化合物。

下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明：

本发明通过对结晶条件的精细控制，制备出了一种与现有技术不同的阿托伐他汀钙新晶型，该阿托伐他汀钙晶体的X-射线粉末衍射图与现有技术不同。同时由于该晶型的特有性质，经试验发现，该新晶型结构的化合物具有明显改善的吸湿性，提高了药物在酸性介质和水中的溶解性，水分及杂质含量低、稳定性好，避免了阿托伐他汀钙在胃酸性环境中被破坏，降低了其肌痛副作用的发生率，其制得的片剂溶出度高、稳定性好。

附图说明

图1为本发明实施例1制备的阿托伐他汀钙晶体的X-射线粉末衍射图谱。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。

实施例1：阿托伐他汀钙晶体的制备

将阿托伐他汀钙溶解于40℃体积为阿托伐他汀钙重量的6倍的甲醇、乙腈的混合溶剂中，甲醇与乙腈的体积比为3.5:1；先以15ml/min的速度加入体积总量为阿托伐他汀钙重量的8倍的乙醚与四氢呋喃的混合溶剂A，乙醚与四氢呋喃的体积比为2:1,边加边搅拌，控制温度40℃，养晶1.5小时；然后再以50ml/min的速度加入体积总量为阿托伐他汀钙重量的7倍的乙醚与四氢呋喃的混合溶剂B，乙醚与四氢呋喃的体积比为3:1,养晶3小时后，以25℃/小时的速度降温至-10℃，然后保持搅拌速度180转/分钟搅拌析晶、养晶3小时；过滤，40℃、减压干燥得到阿托伐他汀钙晶体化合物。

制备得到的阿托伐他汀钙晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

实施例2：阿托伐他汀钙片的制备：

处方：以重量份计

（1）根据处方量称量原辅料；

（2）预混：选择三维运动混合机，将原料与淀粉用等量递加的方式混合，混合速度12r/min，每次混合5min，混合完成后粉粹过100目筛；

（3）粘合剂的配制：取处方量纯化水置于不锈钢桶中，边搅拌边加入处方量的聚维酮K30和聚山梨酯80，搅拌均匀；

（4）混合制粒：将预混粉碎完的原辅料与其他内加辅料糊精、淀粉甘醇酸钠、氧化镁、磷酸氢钙加到湿法混合制粒机中，开启搅拌电机干混10分钟，加入准备好的粘合剂，湿混切割90-120秒制软材，选择18目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中制粒；

（5）干燥：将湿颗粒平铺在托盘中装入热风循环烘箱中，60℃温度条件下干燥；

（6）总混：将整粒后的干颗粒和外加辅料二氧化硅加入到混合机中，混合速度12r/min，开启混合机混合15分钟；

（7）压片：选择高速压片机压片，调节压力使片子能成型且硬度在4-8kgf；

（8）包装。

试验例1：吸湿性试验

本试验例比较了本发明提供的阿托伐他汀钙化合物和进口阿托伐他汀钙原料药的吸湿性。

试验方法：分别在湿度60%和90%的条件下，室温，各取样品1g置于电子天平上，定时记录重量，以检测吸湿程度，结果见表1。

表1、样品吸湿性测定结果

其中：

样品1-3：本发明实施例1制得的阿托伐他汀钙3批样品；

样品4：进口原料药产品。

从上述试验结果可以看出，与现有技术的阿托伐他汀钙相比，本发明所提供的阿托伐他汀钙具有明显改善的吸湿性。

试验例2：溶解性能及内酯含量测定试验

在体外模拟本发明的阿托伐他汀钙晶体化合物（实施例1制得3批样品），在酸性胃环境中的溶解性能及内酯含量。在PH约为3的模拟胃液，更具体的说是900ml 0.001M的HCL水溶液中进行溶解性试验，然后10分钟间隔测量溶解的阿托伐他汀的浓度以及内酯含量，结果见表2：

表2溶解性能及内酯含量测定试验结果

由上述试验结果可知，本发明阿托伐他汀钙晶体化合物在胃酸环境中的溶解性大大提高，且内酯含量低，变化小，避免了阿托伐他汀钙在胃酸性环境中被破坏，增强了药物的稳定性，降低其肌痛副作用的发生率，更好的发挥药物的作用，方便患者服用。

试验例3：水溶性实验

按中国药典的方法测定，本发明的阿托伐他汀钙晶体化合物在水中的溶解度为0.75mg/ml, 而进口产品的溶解度不足0.24mg/ml。

试验例4：溶出度试验

按照溶出度测定法( 中国药典2010 版二部附录XC 第二法) 测定。取本发明实施例2制备的阿托伐他汀钙片3批样品和市售阿托伐他汀钙片( 立普妥)各12 片，分别以pH1.2 盐酸、水为溶剂，转速为75 转/ 分钟，依法操作，分别于5、10、15、30分钟取溶液适量滤过，作为供试品溶液；另精密称取阿托伐他汀钙对照品约25mg，置25ml量瓶中，加乙腈适量超声使溶解，并稀释至刻度，摇匀。精密量取1ml 置100ml 量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。分别取供试品溶液和对照品溶液，照中国药典2010版( 附录IVA) 紫外- 可见分光光度法，在241nm 处测定吸光度，计算溶出度。试验结果见表3、表4。

表3 阿托伐他汀钙片在pH1.2 盐酸中的溶出度

表4 阿托伐他汀钙片在水中的溶出度

根据表3、表4 的实验结果可以看出，本发明制备的阿托伐他汀钙片剂在pH1.2 盐酸中的溶出度显著高于市售片，在水中的溶出度与市售片没有显著性差异。这表明本发明的片剂在胃酸中的溶出度显著提高，大大提高了生物利用度。

试验例4：稳定性试验

对实施例2所制备的阿托伐他汀钙片进行影响因素研究，按照《中国药典》二部2010 年版相关规定进行影响因素稳定性试验，结果见表5。

表5 影响因素试验结果

由上述试验结果可知，本发明实施例2产品不仅水分、内酯及总杂含量低，酸中溶出度高，而且在高温、高湿及强光条件下基本无变化，稳定性好。

由上述试验可知，本发明新晶型化合物具有明显改善的吸湿性，提高了药物在酸性介质和水中的溶解性，水分及杂质含量低、稳定性好，避免了阿托伐他汀钙在胃酸性环境中被破坏，降低了其肌痛副作用的发生率，其制得的片剂溶出度高、稳定性好。

Claims (5)

1.一种治疗高胆固醇血症的药物阿托伐他汀钙组合物片剂，所述的组合物片剂由内加原辅料、粘合剂和外加辅料制成，其特征在于：所述内加原辅料包括阿托伐他汀钙，所述的阿托伐他汀钙为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

2.根据权利要求1所述的治疗高胆固醇血症的药物阿托伐他汀钙组合物片剂，其特征在于：以重量份计，所述内加原辅料由10重量份的阿托伐他汀钙、49.5重量份的淀粉、46重量份的糊精、20重量份的淀粉甘醇酸钠、10重量份的氧化镁、19.5重量份的磷酸氢钙组成。

3.根据权利要求1所述的治疗高胆固醇血症的药物阿托伐他汀钙组合物片剂，其特征在于：以重量份计，所述粘合剂是将5重量份的聚维酮K30、0.4重量份的聚山梨酯80加入到60重量份的纯化水中制成。

4.根据权利要求1所述的治疗高胆固醇血症的药物阿托伐他汀钙组合物片剂，其特征在于：以重量份计，所述外加辅料为二氧化硅。

5.一种制备根据权利要求1所述的治疗高胆固醇血症的药物阿托伐他汀钙组合物片剂的方法，其特征在于包括以下步骤：

（1）根据处方量称量原辅料；

（2）预混：选择三维运动混合机，将阿托伐他汀钙与淀粉用等量递加的方式混合，混合速度12r/min，每次混合5min，混合完成后粉粹过100目筛；

（3）粘合剂的配制：取处方量纯化水置于不锈钢桶中，边搅拌边加入处方量的聚维酮K30和聚山梨酯80，搅拌均匀；

（4）混合制粒：将预混粉碎完的原辅料与其他内加辅料糊精、淀粉甘醇酸钠、氧化镁、磷酸氢钙加到湿法混合制粒机中，开启搅拌电机干混10分钟，加入准备好的粘合剂，湿混切割90-120秒制软材，选择18目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中制粒；

（5）干燥：将湿颗粒平铺在托盘中装入热风循环烘箱中，60℃温度条件下干燥；

（6）总混：将整粒后的干颗粒和外加辅料二氧化硅加入到混合机中，混合速度12r/min，开启混合机混合15分钟；

（7）压片：选择高速压片机压片，调节压力使片子能成型且硬度在4-8kgf；

（8）包装。