CN1537098A - 托伐他汀钙晶型vi和vii - Google Patents

托伐他汀钙晶型vi和vii Download PDF

Info

Publication number
CN1537098A
CN1537098A CNA028150708A CN02815070A CN1537098A CN 1537098 A CN1537098 A CN 1537098A CN A028150708 A CNA028150708 A CN A028150708A CN 02815070 A CN02815070 A CN 02815070A CN 1537098 A CN1537098 A CN 1537098A
Authority
CN
China
Prior art keywords
calcium
spit
fland
holder
cut down
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA028150708A
Other languages
English (en)
Other versions
CN100471836C (zh
Inventor
Ms
M·S·雷迪
C·那加拉觉
�¬
G·斯里尼瓦苏卢
K·斯尼瓦斯
S·R·雷迪
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Dr Reddys Research Foundation
Original Assignee
Dr Reddys Research Foundation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dr Reddys Research Foundation filed Critical Dr Reddys Research Foundation
Publication of CN1537098A publication Critical patent/CN1537098A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100471836C publication Critical patent/CN100471836C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及新颖的托伐他汀钙晶型和它们的生产与分离方法。更具体而言，本发明涉及新颖的VI与VII型[R－(R*，R*)]－2－(4－氟苯基)－β，δ－二羟基－5－(1－甲基乙基)－3－苯基－4－[(苯氨基)羰基]－1H－吡咯－1－庚酸钙盐及其水合物和它们的制备方法。

Description

托伐他汀钙晶型VI和VII
                             发明领域
本发明涉及新颖的托伐他汀(Atorvastatin)钙晶型和它们的生产与分离方法。
更具体而言，本发明涉及新颖的VI与VII型[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸钙盐及其水合物和它们的制备方法。
                             发明背景
在化学上，托伐他汀是[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸。托伐他汀是由Warner Lambert Co作为半钙盐三水合物的形式上市销售的，商品名为LIPITOR，可以由式I所表示。
托伐他汀是一类被称为他汀类的药物的成员。他汀类药物是目前最为有效的可用于降低面临心血管疾病风险的患者血流中低密度脂蛋白(LDL)粒子浓度的药物。血流中高水平的LDL已经与冠脉损伤有关，它们阻碍了血液的流动，可能破裂和促进血栓形成；Goodman Gilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics 879(9th ed.1996)。降低血浆LDL水平已经显示可降低心血管疾病患者和没有心血管疾病但是患有高胆固醇血症的患者的临床事件的风险；ScandinavianSimvastatin Survival Group，1994；Lipid Research ClinicsProgram，1984a，1984b。
Warner-Lambert Company的美国专利5,929,156公开了托伐他汀水合物晶型I、托伐他汀及其水合物晶型II和托伐他汀及其水合物晶型IV，它们可用作3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)的抑制剂，因此是有用的降血脂剂和降血胆固醇剂。
Warner-Lambert Company的美国专利6,121,461公开了托伐他汀水合物晶型III，它也是有用的降血脂剂和降血胆固醇剂。
Teva Pharmaceutical Industries Ltd的WO 01/36384 A1公开了V型托伐他汀钙及其水合物、它的制备和其药物组合物。
Warner-Lambert Company的美国专利6,087,511公开了水合与无水无定形托伐他汀的制备方法。
Egis Gyogyszergyarrt的WO 01/28999 A1公开了无定形托伐他汀钙的制备方法。
也值得指出的是美国专利No.5,969,156称由现有技术方法(即美国专利5,003,080；5,097,045；5,103,024；5,124,482；5,149,837；5,155,251；5,216,174；5,245,047；5,248,793；5,280,126；5,397,792和5,342,952)所生成的托伐他汀是无定形托伐他汀，它具有不适合于大规模生产的过滤和干燥特征，并且必须防护光、热、氧和水分的影响(第1栏第62-65行)。
托伐他汀被制备成它的钙盐，这样做正是所需要的，因为它使托伐他汀能够被方便地配制成口服给药剂型。因此需要生产纯的结晶形式的托伐他汀钙，使制剂能够满足严格的药学要求和规范。
此外，生产结晶形式的托伐他汀钙的方法需要是胜任大规模生产者。另外，还需要产物应当是容易过滤和容易干燥的形式。最后，经济上需要产物是长时间稳定的，无需专用的贮存条件。
本发明的主要方面是提供新颖的托伐他汀钙及其水合物晶型和它们的制备方法。
本发明的另一方面是以较高纯度得到新颖的托伐他汀钙及其水合物晶型。一般优选的本发明的托伐他汀钙及其水合物晶型VI和VII的HPLC纯度大于99.0％，更优选大于99.5％。大多数药物制剂方法是利用活性材料加以促进的，这些材料是自由流动的高熔点固体。本发明的新颖的托伐他汀钙晶型是高熔点固体，非常适合于加工制剂。与新颖的VI型和VII型结合的残留溶剂也完全在可允许的限度内，这又使所述新颖的晶型适合于制剂。
                         发明概述
因此，本发明涉及新颖的托伐他汀及其水合物晶型。为方便起见，这些托伐他汀钙晶型被称为VI型和VII型。
本发明进一步提供新颖的托伐他汀及其水合物晶型VI和VII的制备方法，这是一种有商业价值的方法，完全适合于工业规模。
                      附图的简要说明
图1是新颖的结晶性托伐他汀钙VI型的特征X-射线粉末衍射图。纵轴：强度(CPS)；横轴：2θ(度)。所得显著性d值(A°)是22.52、19.44、11.84、11.23、9.58和4.69。
图2是新颖的结晶性托伐他汀钙VII型的特征X-射线粉末衍射图。纵轴：强度(CPS)；横轴：2θ(度)。所得显著性d值(A°)是19.36、11.80、9.60、4.75、4.69和4.39。
                   发明的详细说明
本发明涉及新颖的托伐他汀钙及其水合物晶型。尤其是，水合物含有1至4摩尔水。本发明的晶型VI和VII可以由它们的X-射线粉末衍射加以表征。因而，以Cu作为辐射源，在Rigaku D/Max 2200粉末衍射仪上测量VI与VII型托伐他汀钙和它们的水合物的X-射线衍射图谱。晶型VI具有基本上如表1所示的X-射线粉末衍射图谱。X-射线粉末衍射图谱以2θ、d间距和相对强度＞15％表示。
    2θ                    d-间距      强度，I/I0，％
    3.92         22.52       40
    4.54         19.44       17
    7.46         11.84       100
    7.86         11.23       21
    9.22         9.58        19
    18.9         4.69        55
表2列举了托伐他汀钙晶型VII的2θ、d-间距和相对强度＞15％。
    2θ                           d-间距         强度，I/I0，％
    4.56           19.36          21
    7.48           11.80          100
    9.20           9.60           21
    18.64          4.75           15
    18.88          4.69           24
    20.20          4.39           17
本发明还涉及新颖的托伐他汀钙及其水合物晶型的制备方法。
本发明因此提供托伐他汀钙晶型VI的制备方法，包括：
a.将[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸叔丁基酯(为方便起见，以下称为“酯”或“活性成分”)、乙腈与氢氧化钠薄片的混合物加热至约25-60℃；
b.将步骤a)反应混合物在25-60℃下保持约3-9小时，优选6小时；
c.向上述反应混合物加入乙酸钙半水合物的水溶液；
d.进一步将反应混合物在30-50℃下搅拌约30分钟至2小时，优选45分钟；
e.将步骤d)所得反应溶液通过hyflow床过滤；
f.从步骤e)反应溶液中蒸馏溶剂，得到残余物；
g.将步骤f)残余物悬浮在选自乙腈和丙腈的脂族腈溶剂与水的混合物中，二者比例为1∶0.1-2，以便溶剂-水混合物的体积是步骤a)中酯重量的18-40倍(活性成分与溶剂和水的混合物的比例为1∶18-40(wt/vol))；
h.使步骤g)所得反应混合物回流10-18小时，优选12-14小时；和
i.借助过滤或本领域已知的其他常规方法分离步骤h)所得托伐他汀钙的晶型VI。
在该方法的步骤a)中，可以使用1-10个碳原子的烷基酯、烯丙基酯或苄基酯代替叔丁基酯，可以使用另一种腈代替乙腈，例如丙腈。步骤a)中溶剂与活性成分的比例是活性成分的16倍(wt∶vol)(gm∶ml)。
在步骤a)中，活性成分与碱的摩尔比为1∶1-1.5，优选1∶1.15。
在步骤a)中，可以使用其他碱性氢氧化物代替氢氧化钠。包括氢氧化钠在内的碱性氢氧化物可以是任何形式，并且形式不限于薄片。
可以使用下列有机与无机钙盐代替乙酸钙半水合物。
有机盐例如羧酸盐和磺酸盐。羧酸盐可以选自乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、酒石酸盐；芳基羧酸盐，如苯甲酸盐和萘甲酸盐，以及高级羧酸盐，如硬脂酸盐或十二酸盐。还包括琥珀酸盐和抗坏血酸盐。
磺酸盐可以选自低级烷基与芳基磺酸盐，如甲磺酸钙、苯磺酸钙和对甲苯磺酸钙。
无机钙盐可以选自氯化钙、氟化钙、溴化钙、碘化钙、硼酸钙、四氟硼酸钙、碳酸钙、一元、二元与三元磷酸钙、硫酸钙和氢氧化钙和它们的水合物。
活性成分与乙酸钙半水合物或钙盐的摩尔比为1∶0.5-0.7，优选1∶0.6。
本发明还提供托伐他汀钙晶型VII的制备方法，包括：
a.将残余物(如晶型VI步骤a-f所制备)悬浮在水与有机溶剂的混合物中，有机溶剂例如酰胺溶剂，例如二甲基甲酰胺，或脂族腈溶剂，选自乙腈或丙腈；有机溶剂与水之比为1∶0.1-5(vol/vol)，以便溶剂-水混合物的体积是最初用于制备晶型VI的酯重量的5至小于10倍(vol∶wt)(ml/gm)；
b.使步骤a)所得反应混合物回流10分钟至1小时，优选30分钟；
c. 随后，加入第二有机溶剂∶水混合物(1∶0.01-1)(vol/vol)；以便溶剂-水混合物的体积是最初酯重量的5-10倍；使反应混合物回流10分钟至1小时，优选30分钟；
d.最后，加入第三有机溶剂∶水混合物(1∶0.01-1)(vol/vol)；以便溶剂-水混合物的体积是最初酯重量的5-10倍；使反应混合物回流1小时至3小时，优选1小时；
e.将步骤d)反应混合物冷却至0-10℃，优选5℃以下；和
f.借助过滤或本领域已知的其他常规方法分离步骤e)所得托伐他汀钙的晶型VII。
在步骤c)和d)中用于制备托伐他汀钙晶型VII的有机溶剂包括酰胺溶剂，例如二甲基甲酰胺或脂族腈溶剂，选自乙腈和丙腈。用在步骤a)中的溶剂与用在步骤c)和d)中的溶剂相同。
本发明因此提供新颖的托伐他汀钙及其水合物的晶型和它们的制备方法，该方法胜任大规模生产。
本发明的新颖的托伐他汀钙晶型是容易过滤的和容易干燥的。
而且，本发明的新颖的托伐他汀钙及其水合物晶型VI和VII的HPLC纯度大于99.0％，更优选大于99.5％。
本发明的托伐他汀钙晶型也是高熔点的固体，残留溶剂在可允许的限度内，非常适合于制剂。托伐他汀钙水合物晶型VI可以含有1至4摩尔水，优选3摩尔水。托伐他汀钙水合物晶型VI可以含有1至5摩尔水，优选3摩尔水。
                    实施例
下列实施例阐述本发明而不打算限制发明的有效范围。
                   实施例1
           托伐他汀钙晶型VI的制备
将[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-[(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸叔丁基酯(25.0g)、乙腈(400ml)、水(62ml)与氢氧化钠薄片(1.88g)的混合物加热至约25-55℃，在相同温度下保持约四个半小时。然后向反应混合物加入乙酸钙半水合物的水溶液(含4.0g的41.6ml水)，在30-50℃下搅拌约1小时。随后，将所得溶液通过hyflow床过滤，用乙腈(125ml)洗涤。然后完全蒸馏溶剂，得到残余物。
向所得残余物加入乙腈∶水混合物(1∶1)(500ml)，将反应混合物在回流下保持约13小时。分离固体，在70℃下过滤，用乙腈∶水混合物(1∶1)(50ml)洗涤。将所得固体在60-70℃下干燥，得到所需的托伐他汀钙晶型VI。
HPLC纯度：99.71％
                       实施例2
                托伐他汀钙晶型VII的制备
将[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-[(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸叔丁基酯(25.0g)、乙腈(400ml)与氢氧化钠薄片(1.88g)的混合物加热至约30-45℃，在相同温度下保持约6小时。然后向反应混合物加入乙酸钙半水合物的水溶液(含4.0g的41.6ml水)，在30-50℃下搅拌约50分钟。随后，将所得溶液通过hyflow床过滤，用乙腈(125ml)洗涤。然后完全蒸馏溶剂，得到残余物。向所得残余物加入乙腈∶水混合物(1∶1，150ml)，将反应混合物在回流下保持约15-20分钟。一旦该步骤完成，向所得浆料加入第二乙腈∶水混合物(1∶1，150ml)，再次将反应混合物在回流下保持约30分钟。最后，向所得浆液加入第三乙腈∶水混合物(1∶1，150ml)，将反应混合物在回流下保持约1小时。然后将反应混合物冷却至0-10℃，过滤，在50-60℃下干燥，得到所需的托伐他汀钙晶型VII。
HPLC纯度：99.81％
                     实施例3
将[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-[(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸叔丁基酯(10.0g)、乙腈(80ml)与氢氧化钠薄片(0.75g)在水(25.0ml)中的混合物加热至约35-45℃，在相同温度下保持约1-2小时。
然后在35-45℃下，向反应混合物缓慢加入乙酸钙半水合物的水溶液(含1.6g的16.0ml水)，历时约30-60分钟。另外15-20分钟后，使温度升至50-60℃，将所得溶液通过hyflow床过滤，用乙腈(10.0ml)洗涤。然后完全蒸馏溶剂，得到残余物。向所得残余物加入乙腈(60ml)，使温度升至50-60℃，再次将所得溶液通过hyflow床过滤，用乙腈(10.0ml)洗涤。向滤液加入水(120.0ml)，将反应混合物在回流下保持约60-90分钟。然后将反应混合物冷却至0-10℃，过滤，在50-60℃下干燥10-12小时，得到所需的托伐他汀钙晶型VII。
收率：7至9gm
HPIC纯度：99.7％

Claims (19)

1、[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸半钙盐(托伐他汀钙)或其水合物的晶型VI。
2、如权利要求1所要求保护的托伐他汀钙水合物的晶型VI，它是以下述X-射线粉末衍射图谱(d值，以A°表示)为特征的：22.52、19.44、11.84、11.23、9.58和4.69。
3、制备VI型托伐他汀钙或其水合物的方法，包括：
a.将[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-[(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸叔丁基酯、乙腈与氢氧化钠薄片的混合物加热至约25-60℃；
b.将步骤a)反应混合物在25-60℃下保持约3-9小时，优选6小时；
c.向上述反应混合物加入乙酸钙半水合物的水溶液；
d.进一步将反应混合物在3-50℃下搅拌约1-2小时，优选45分钟；
e.将步骤d)所得反应溶液通过hyflow床过滤；
f.从步骤e)反应溶液中蒸馏溶剂，得到残余物；
g.将步骤f)残余物悬浮在水与选自乙腈和丙腈的脂族腈溶剂的混合物中；
h.使步骤g)所得反应混合物回流10-18小时，优选12-14小时；和
i.分离步骤h)所得托伐他汀钙的晶型VI。
4、如权利要求3所要求保护的方法，其中在步骤g)中腈溶剂与水之比为1∶0.1-2。
5、如权利要求3所要求保护的方法，其中在步骤g)中溶剂与水混合物的体积是在步骤a)中加入的酯重量的18-40倍。
6、如权利要求3所要求保护的方法，其中在步骤a)中[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-[(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸叔丁基酯与氢氧化钠的摩尔比为1∶1-1.5，优选1∶1.15。
7、根据权利要求1至2任意一项的托伐他汀钙水合物晶型VI，它含有1至4摩尔水。
8、根据权利要求1至2任意一项的托伐他汀钙水合物晶型VI，它含有3摩尔水。
9、[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸半钙盐(托伐他汀钙)或其水合物的晶型VII。
10、如权利要求9所要求保护的托伐他汀钙水合物的晶型VII，它是以下列X-射线粉末衍射图谱(d值，以A°表示)为特征的：19.36、11.80、9.60、4.75、4.69和4.39。
11、制备VII型托伐他汀钙及其水合物的方法，包括：
a.将根据权利要求3步骤a)至f)所制备的残余物悬浮在水与选自酰胺溶剂或脂族腈溶剂的有机溶剂的混合物中；
b.使步骤a)所得反应混合物回流10分钟至1小时，优选30分钟；
c.向步骤b)混合物加入第二步骤a)水与有机溶剂混合物，使反应混合物回流10分钟至1小时，优选30分钟；
d.向步骤c)混合物加入第三步骤a)水与有机溶剂混合物，使反应混合物回流1-3小时，优选1小时；
e.将步骤d)反应混合物冷却至0-10℃，优选5℃以下；
f.分离步骤e)所得托伐他汀钙的晶型VII。
12、如权利要求11所要求保护的方法，其中在步骤a)中有机溶剂与水之比为1∶0.1-5(vol/vol)。
13、如权利要求11所要求保护的方法，其中在步骤a)中有机溶剂与水混合物的体积是最初在步骤a)中加入的酯重量的5至小于10倍。
14、如权利要求11所要求保护的方法，其中在步骤c)中有机溶剂与水混合物的体积是最初的酯的5-10倍。
15、如权利要求11至13任意一项所要求保护的方法，其中该有机溶剂是二甲基甲酰胺。
16、如权利要求11至13任意一项所要求保护的方法，其中该脂族腈选自乙腈或丙腈。
17、根据权利要求9至10任意一项的托伐他汀钙水合物晶型VI，它含有1至5摩尔水。
18、根据权利要求9至10任意一项的托伐他汀钙水合物晶型VI，它含有3摩尔水。
19、制备VI型托伐他汀钙或其水合物的方法，包括：
a.将[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-[(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸的选自C1-C10烷基酯、烯丙基酯或苄基酯的化合物、腈与碱性氢氧化物的混合物加热至约25-60℃；
b.将步骤a)反应混合物在25-60℃下保持约3-9小时，优选6小时；
c.向步骤b)反应混合物加入钙盐的水溶液；
d.进一步将反应混合物在30-50℃下搅拌约1-2小时，优选45分钟；
e.将步骤d)所得反应溶液通过hyflow床过滤；
f.从步骤e)反应溶液中蒸馏溶剂，得到残余物；
g.将步骤f)残余物悬浮在选自乙腈或丙腈的脂族腈与水的混合物中；
h.使步骤g)所得混合物回流10-18小时，优选12-14小时；
i.分离托伐他汀钙的晶型VI。
CNB028150708A 2001-07-30 2002-01-07 托伐他汀钙晶型vi和vii Expired - Fee Related CN100471836C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN620/MAS/01 2001-07-30
IN620MA2001 2001-07-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1537098A true CN1537098A (zh) 2004-10-13
CN100471836C CN100471836C (zh) 2009-03-25

Family

ID=35160889

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB028150708A Expired - Fee Related CN100471836C (zh) 2001-07-30 2002-01-07 托伐他汀钙晶型vi和vii

Country Status (19)

Country Link
EP (2) EP1414796A1 (zh)
JP (1) JP2005500351A (zh)
KR (1) KR20040019043A (zh)
CN (1) CN100471836C (zh)
AU (1) AU2002255479B2 (zh)
BG (1) BG108518A (zh)
BR (1) BR0211488A (zh)
CA (1) CA2454500C (zh)
CZ (1) CZ2004126A3 (zh)
EE (1) EE200400048A (zh)
HR (1) HRP20040077A2 (zh)
IL (2) IL159626A0 (zh)
MX (1) MXPA04000889A (zh)
NO (1) NO20040390L (zh)
NZ (1) NZ530785A (zh)
PL (1) PL368647A1 (zh)
RU (1) RU2304139C2 (zh)
WO (1) WO2003011826A1 (zh)
ZA (1) ZA200400573B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104983702A (zh) * 2015-07-23 2015-10-21 青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司 一种治疗高胆固醇血症的药物阿托伐他汀钙组合物片剂

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7411075B1 (en) 2000-11-16 2008-08-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic form of atorvastatin calcium
EP1332130A4 (en) * 2000-11-03 2004-01-21 Teva Pharma HEMICALCIC ATORVASTATIN FORM VII
IL156055A0 (en) 2000-11-30 2003-12-23 Teva Pharma Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
US7501450B2 (en) 2000-11-30 2009-03-10 Teva Pharaceutical Industries Ltd. Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
CA2431068C (en) * 2000-12-27 2008-06-10 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Crystalline forms of atorvastatin
AU2003217653A1 (en) * 2002-02-15 2003-09-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation, as well as novel processes for preparing atorvastatin hemi-calcium forms i, viii and ix
KR20090045420A (ko) 2002-02-19 2009-05-07 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 아토르바스타틴 헤미-칼슘 용매화합물의 탈용매화
WO2004050618A2 (en) * 2002-11-28 2004-06-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline form f of atorvastatin hemi-calcium salt
EP1424324A1 (en) * 2002-11-28 2004-06-02 Teva Pharmaceutical Industries Limited Crystalline form F of Atorvastatin hemi-calcium salt
US20050271717A1 (en) 2003-06-12 2005-12-08 Alfred Berchielli Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US7655692B2 (en) 2003-06-12 2010-02-02 Pfizer Inc. Process for forming amorphous atorvastatin
EP1727795B1 (en) 2004-03-17 2012-02-15 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form
CA2560282A1 (en) * 2004-03-17 2005-09-29 Ranbaxy Laboratories Limited Crystalline form of atorvastatin hemi calcium
ES2586561T3 (es) 2004-07-16 2016-10-17 Lek Pharmaceuticals D.D. Productos de degradación oxidativa de atorvastatina calcio
MX2007000765A (es) 2004-07-20 2007-03-28 Warner Lambert Co Formas cristalinas de sal de calcio del acido (r-(r*, r*))-2- (4-fluorofenil)- beta,gama- dihidroxi-5- (1-metiletil)-3 -fenil-4-((fenilamino) (carbonil)-1ih -pirrol-1- heptanoico (2:1).
TWI321132B (en) * 2004-09-28 2010-03-01 Teva Pharma Process for preparing forms of atorvastatin calcium substantially free of impurities
MX2007004722A (es) 2004-10-28 2007-06-15 Warner Lambert Co Procedimiento para formar atorvastatina amorfa.
WO2006048894A1 (en) * 2004-11-05 2006-05-11 Morepen Laboratories Limited Novel crystalline forms of atorvastatin calcium and processes for preparing them.
US8080672B2 (en) 2005-12-13 2011-12-20 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystal form of atorvastatin hemi-calcium and processes for preparation thereof
US20100260851A1 (en) * 2007-07-11 2010-10-14 Actavis Group Ptc Ehf Novel Polymorph of Atorvastatin Calcium and Use Thereof for the Preparation of Amorphous Atorvastatin Calcium
KR20120011249A (ko) 2010-07-28 2012-02-07 주식회사 경보제약 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법
CN108157405B (zh) * 2018-02-06 2020-10-02 上海应用技术大学 一种灭蟑螂饵剂及其制备方法和应用

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5149837A (en) 1988-02-22 1992-09-22 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5097045A (en) 1989-02-01 1992-03-17 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5124482A (en) 1988-02-22 1992-06-23 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5003080A (en) 1988-02-22 1991-03-26 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5245047A (en) 1988-02-22 1993-09-14 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5216174A (en) 1988-02-22 1993-06-01 Warner-Lambert Co. Process for trans-6-[12-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5103024A (en) 1990-10-17 1992-04-07 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
US5248793A (en) 1990-10-17 1993-09-28 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (4R-cis)-1,1-dimethylethyl 6-iodomethyl or 6-(phenyl-substituted)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
US5155251A (en) 1991-10-11 1992-10-13 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate
US5298627A (en) 1993-03-03 1994-03-29 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
HRP960313B1 (en) 1995-07-17 2002-08-31 Warner Lambert Co Form iii crystalline (r- (r*, r*)-2- (4-fluorophenyl) -beta-delta-hydroxy-5-(1-methylethyl) -3-phenyl-4- ((phenylamino) carbonyl -1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1)
ES2167587T3 (es) * 1995-07-17 2002-05-16 Warner Lambert Co Forma cristalina de la sal hemicalcica del acido (r-(r*,r*))-2-(4-fluorofenil)-beta,delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-((fenilamino)carbonil)-1h-pirrol-1-heptanoico (atorvastatina).
US6087511A (en) 1996-07-16 2000-07-11 Warner-Lambert Company Process for the production of amorphous [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid) calcium salt (2:1)
US5929156A (en) 1997-05-02 1999-07-27 J.M. Huber Corporation Silica product for use in elastomers
HU226640B1 (en) 1999-10-18 2009-05-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Process for producing amorphous atorvastatin calcium salt
JP2003514798A (ja) 1999-11-17 2003-04-22 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド アトルバスタチンカルシウムの多形
EP1332130A4 (en) * 2000-11-03 2004-01-21 Teva Pharma HEMICALCIC ATORVASTATIN FORM VII
AU2002232891B2 (en) * 2000-11-16 2006-12-14 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Hydrolysis of [R(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta -dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino) carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid esters with calcium hydroxide
IL156055A0 (en) * 2000-11-30 2003-12-23 Teva Pharma Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
CA2431068C (en) * 2000-12-27 2008-06-10 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Crystalline forms of atorvastatin
WO2002057229A1 (en) * 2001-01-19 2002-07-25 Biocon India Limited FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104983702A (zh) * 2015-07-23 2015-10-21 青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司 一种治疗高胆固醇血症的药物阿托伐他汀钙组合物片剂

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20040077A2 (en) 2004-06-30
ZA200400573B (en) 2005-05-11
EP2292600A1 (en) 2011-03-09
MXPA04000889A (es) 2004-06-03
BR0211488A (pt) 2004-08-17
EP1414796A1 (en) 2004-05-06
KR20040019043A (ko) 2004-03-04
EE200400048A (et) 2004-04-15
IL159626A0 (en) 2004-06-01
NZ530785A (en) 2005-10-28
BG108518A (en) 2004-08-31
IL159626A (en) 2013-04-30
NO20040390L (no) 2004-01-29
PL368647A1 (en) 2005-04-04
JP2005500351A (ja) 2005-01-06
RU2304139C2 (ru) 2007-08-10
AU2002255479B2 (en) 2008-09-11
CN100471836C (zh) 2009-03-25
WO2003011826A1 (en) 2003-02-13
CA2454500C (en) 2009-11-10
CZ2004126A3 (cs) 2004-12-15
CA2454500A1 (en) 2003-02-13
RU2004103470A (ru) 2005-06-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1537098A (zh) 托伐他汀钙晶型vi和vii
CN1081632C (zh) (R－(R*,R*)－2－(4－氟苯基)－β－δ－二羟基－5－(1－甲基－乙基)－3－苯基－4－[(苯基氨基)羰基]－1H－吡咯－1－庚酸半钙盐的Ⅲ型结晶
CN1946688A (zh) 阿托伐他汀半钙的晶型
CN1065863C (zh) N-取代二氧代噻唑烷基苯甲酰胺衍生物及其制备方法
CN1543468A (zh) 制备他汀类的钙盐形式的方法
JP2014051533A (ja) 結晶性の〔Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸（アトルバスタチン）の製法
CN1536997A (zh) 含有依他普仑的晶体组合物
CN1821242A (zh) 制备二羟基酸HMG－CoA还原酶抑制剂的新方法
AU2002255479A1 (en) Crystalline forms VI and VII of atorvastatin clacium
CN1898211A (zh) 喹啉化合物的晶形及其生产方法
CN1125437A (zh) 用作抗疟药的偏端霉素a衍生物
CN1747934A (zh) 匹伐他汀钙的晶形
CN1150950A (zh) 头孢菌素衍生物
CN1082370C (zh) 含有4－氧代－丁酸的药物组合物
CN1735620A (zh) 纯的左氧氟沙星半水合物和它的制备方法
CN101054393A (zh) 阿德福韦酯无水结晶物、其制备方法以及药物组合物
US7074818B2 (en) Crystalline forms VI and VII of Atorvastatin calcium
CN1043043C (zh) 晶状头孢烯酸加成盐及其制备方法
CN102796036A (zh) 一种阿托伐他汀钙的制备方法
CN1040747C (zh) N－取代基－4－取代苯基－5－烷基－5－取代苄基吡咯烷酮－2,其中间体,其合成方其法及应用
CN1305876C (zh) 制备高纯度头孢泊肟酯的方法
CN1197854C (zh) 他汀类化合物制备中的内酯化处理方法
CN1906175A (zh) 罗苏伐他汀的结晶铵盐
CN1523029A (zh) 一种阿德福韦酯新的晶型及其制备方法
CN87104927A (zh) 1-羟基-5-氧代-5H-吡啶并[3，2-a]吩嗪-3-羧酸酯的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20090325

Termination date: 20120107