CN1946688A - 阿托伐他汀半钙的晶型 - Google Patents

阿托伐他汀半钙的晶型 Download PDF

Info

Publication number
CN1946688A
CN1946688A CNA200580012704XA CN200580012704A CN1946688A CN 1946688 A CN1946688 A CN 1946688A CN A200580012704X A CNA200580012704X A CN A200580012704XA CN 200580012704 A CN200580012704 A CN 200580012704A CN 1946688 A CN1946688 A CN 1946688A
Authority
CN
China
Prior art keywords
calcium
atorvastatin hemi
hydrate
type crystal
crystal formation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA200580012704XA
Other languages
English (en)
Inventor
Y·库马
S·M·D·库马
S·沙希亚纳拉亚纳
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ranbaxy Laboratories Ltd
Original Assignee
Ranbaxy Laboratories Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ranbaxy Laboratories Ltd filed Critical Ranbaxy Laboratories Ltd
Publication of CN1946688A publication Critical patent/CN1946688A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及可有效地用作药剂的新颖的R型晶型的阿托伐他汀半钙及其水合物，涉及它们的制备和分离方法，还涉及药物组合物，该组合物包含新颖的R型晶型的阿托伐他汀半钙盐及其水合物，还包含药学上可接受的载体，本发明还涉及药物治疗方法。

Description

阿托伐他汀半钙的晶型
发明领域
本发明涉及新颖晶形的阿托伐他汀半钙(Atorvastatin hemi calcium)及其水合物。还提供了制备新颖晶形的阿托伐他汀半钙及其水合物的方法，制备其药物组合物的方法、以及使用组合物治疗患有高胆固醇血症的哺乳动物的方法。
                            发明背景
阿托伐他汀(Atorvastatin)的化学名称是[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸。阿托伐他汀的半钙盐可用作酶3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)的抑制剂，因此可用作降血脂药和降血胆固醇药(hypocholesterolemic agent)。
美国专利第5,273,995；5,003,080；5,097,045；5,103,024；5,124,482；5,149,837；5,155,251；5,216,174；5,245,047；5,248,793；5,280,126；5,397,792；和5,342,952号揭示了各种用来制备阿托伐他汀的方法和中间体。在以下专利中已经报道了一些制备无定形的阿托伐他汀钙的方法：美国专利第6,528,660号和第6,613,916号；美国申请公开第2002/183378号和第2003/109569号；以及国际(PCT)专利申请WO 01/28999，WO 02/57228，WO 02/83637，WO 02/83638，WO 03/18547和WO03/68739。
文献中已经报道了一些晶形的阿托伐他汀半钙。但是人们仍然需要制备可重现的、纯的而且为晶形的阿托伐他汀半钙，从而使剂型能够满足药学的严格要求和规格。另外，从经济来看，人们希望该产品能够在不需要特殊储存条件的前提下长期稳定。因此本发明涉及新颖晶形的阿托伐他汀半钙盐，该晶形在本文中称为R形。
                            发明概述
在一个方面，提供了R型晶形的阿托伐他汀半钙及其水合物。
另一方面，提供了制备R型晶形的阿托伐他汀半钙及其水合物，该方法包括：将粗阿托伐他汀半钙溶解在四氢呋喃和甲醇中，并回收新颖的R型的阿托伐他汀半钙及其水合物。
可通过沉淀、冷却或这两者的组合来分离R型阿托伐他汀半钙或其水合物。
在另一方面，提供了包含R型晶形的阿托伐他汀半钙及其水合物、以及药学上可接受的赋形剂、稀释剂和载体的药物组合物。
在再一方面，提供了治疗或预防高血脂、高胆固醇血症、阿尔茨海默症、动脉粥样硬化、黄瘤的方法，以及与其它药物协同作用治疗血植物甾醇脂酶缺乏症(phytosterolemia lipase deficiency)等的方法，该方法包括对需要进行该种治疗的哺乳动物施用有效量的R型晶形的阿托伐他汀半钙及其水合物。
另一方面，本发明还涉及制备无定形阿托伐他汀半钙的方法，该方法包括将R型晶形的阿托伐他汀半钙溶解在溶剂中，将制得的溶液加入反溶剂(anti-solvent)中。
                            附图简述
图1是R型晶形的阿托伐他汀半钙的X射线衍射图。
图2是使用溴化钾压片测得的R型晶形的阿托伐他汀半钙的IR谱。
图3是R型晶形的阿托伐他汀半钙的DSC图。
                            发明详述
术语“粗阿托伐他汀半钙”表示通过任何本领域已知的方法制备的阿托伐他汀半钙。粗阿托伐他汀半钙也可以溶液的形式获得，例如由生成粗阿托伐他汀半钙的反应直接产生的反应混合物获得。粗阿托伐他汀半钙可以以文献中报道的任何多晶型形式存在，可包含未反应的化合物、副产物和其它杂质。
可以将粗阿托伐他汀、四氢呋喃和甲醇的混合物加热至回流。该混合物也可以在加热前进行过滤，以除去不溶性物质。可通过沉淀、冷却或这二者的组合来分离R型晶形的阿托伐他汀半钙或其水合物。
可通过加入反溶剂来进行沉淀。反溶剂是不能溶解阿托伐他汀半钙的液体。反溶剂可以在约50-70℃的温度下加入。使用水作为反溶剂，使R型晶形的阿托伐他汀半钙及其水合物沉淀。
可以使用体积比1∶1∶4的四氢呋喃、甲醇和水制得高纯度的R型晶形的阿托伐他汀钙。水可以在约60-65℃加入。
可以通过以下步骤来分离R型晶形的阿托伐他汀半钙及其水合物：将所述混合物冷却至约20-40℃，并在相同温度下搅拌数小时，然后进行过滤或离心。
可通过2θ约在8.62°、10.16°和19.32°的强X射线衍射峰以及2θ在约3.6°、8.24°、18.12°、18.36°、20.44°、20.82°、21.22°和23.82°的弱衍射峰来表征R型晶形的阿托伐他汀半钙。术语“约”表示该数值可以有±0.2°2θ的偏差。还可通过红外和DSC来表征R型晶形的阿托伐他汀半钙。
可以通过以下步骤将R型晶形的阿托伐他汀半钙及其水合物转化为无定形的阿托伐他汀半钙或其水合物：将R型晶形的阿托伐他汀半钙溶解在溶剂中，将制得的溶液加入反溶剂中。溶剂的例子包括酮类，例如丙酮和甲基异丁基酮；酯类，例如乙酸乙酯和乙酸异丙酯；氯代烃，例如二氯甲烷和1，2-二氯乙烷；环醚，例如二噁烷和四氢呋喃；醇类，例如甲醇、乙醇和异丙醇；腈类，例如乙腈；偶极性非质子溶剂，例如二甲基亚砜和二甲基甲酰胺；以及它们与水的混合物。反溶剂的例子包括烃类，例如环己烷、己烷、庚烷、石油醚、甲苯、二甲苯等；二烷基醚，例如二乙基醚、二异丙基醚等；本领域普通技术人员可以很容易地确定溶剂。
可以向所述阿托伐他汀半钙溶液中加入抗氧化剂，以制得稳定的无定形阿托伐他汀半钙。合适的抗氧化剂的例子包括丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯以及叔丁基化氢醌。
术语“稳定的阿托伐他汀半钙”表示通过使用抗氧化剂，使得阿托伐他汀半钙盐具有一定的纯度，而且该纯度得以保持。例如通过高效液相色谱(HPLC)分析测定，可制得纯度至少为97％的稳定的无定形阿托伐他汀钙。通常可制得纯度至少为99％的稳定的无定形阿托伐他汀钙。在一些具体实施方式中，可制得纯度至少为99.5％的稳定的无定形阿托伐他汀钙。
可通过以下专利所述的本领域已知的方法将R型晶形的阿托伐他汀半钙或其水合物转化为无定形形式：例如美国专利第6,528,660和6,613,916号；国际(PCT)专利申请第WO 01/28999，WO 03/99785，WO 03/78379，WO 03/18547和WO 02/57228号；以及美国专利申请公开第2002/183378号，这些专利参考结合入本文中。
可以将R型晶形的阿托伐他汀半钙或其水合物配制在药物组合物中。所述药物组合物包含R型晶形的阿托伐他汀半钙或其水合物作为活性组分，还包含一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。可以依照常规将R型晶形的阿托伐他汀半钙或其水合物配制成片剂、胶囊、悬浮体、分散体、注射剂和其它药物形式。可采用任何合适的给药途径，例如口服给药或肠胃道外给药。
还提供了治疗高胆固醇血症和高脂血症的方法，该方法包括施用治疗有效量的R型晶形的阿托伐他汀半钙或其水合物。
可以使用R型晶形的阿托伐他汀半钙或其水合物制造治疗或预防高血脂症、高胆固醇血症、阿尔茨海默症、动脉粥样硬化、黄瘤的药物，以及与其它药物协同作用治疗血植物甾醇脂酶缺乏症(phytosterolemia lipase deficiency)等的药物。
在下文中，以实施例的形式描述了实施方式，以举例说明本文所揭示的方法。但是并不对本发明的范围构成限制。这些实施例的一些变化对本领域普通技术人员来说是显而易见的。
实施例1：无定形[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸，钙盐(2∶1)(无定形阿托伐他汀钙)的制备。
(4R-顺)-1，1-二甲基乙基-6-{2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)-羰基]-1H-吡咯-1-基]乙基}-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-乙酸酯(化合物H)
将(4R-顺)-1，1-二甲基乙基-6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷]-4-乙酸酯(9千克，32.96摩尔)、(±)-4-氟-α-(2-甲基-1-氧代丙基)-γ-氧代-N，β-二苯基苯丁酰胺(13.33千克，31.93摩尔)，正庚烷(90升)，四氢呋喃(22.5升)，甲苯(22.5升)和新戊酸(2.18千克，21.30摩尔)的混合物加热至回流温度，在此温度下加热约40小时。通过HPLC监控该反应，使其反应完全。冷却反应物料并用甲苯稀释。然后，首先用氢氧化钠水溶液(0.5N)洗涤反应混合物，然后用盐酸水溶液(0.5N)洗涤，然后用盐水(10％)洗涤。有机层用活性炭处理，并用hyflo过滤器过滤。将有机层真空浓缩至总体积的10％。然后加入异丙醇(34升)，真空回收溶剂，然后重复进行加入异丙醇和真空回收溶剂的操作。将残余物溶解在异丙醇中，并加入去离子水(45升)直至出现混浊。再逐渐地加入另外的去离子水(60升)。过滤沉淀的产物，用异丙醇和去离子水的混合物(2∶1)洗涤并干燥，制得标题化合物(16.2千克，24.77摩尔，HPLC测得含量为94％)。通过在50-55℃将粗产物溶解在异丙醇(128升)中，浓缩溶液并在搅拌下缓慢冷却残余物料来纯化该粗产物。对制得的固体进行过滤，用冷冻异丙醇洗涤，并在40-45℃干燥，制得纯化合物H(13.2千克，20.20摩尔，HPLC测得纯度为99％)。
[R-(R*，R*)]-1，1-二甲基乙基-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸酯(化合物I)
在20-26℃，在15分钟内向化合物H(10千克，15.29摩尔)的甲醇(217升)溶液中加入1N的盐酸溶液(21升，16.04摩尔)。反应混合物在相同温度下搅拌，直至反应完成(约6小时，通过HPLC监控)。
[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)-羰基]-1H-吡咯-1-庚酸，钠盐(阿托伐他汀钠)
通过在25-30℃加入10％重量/体积的氢氧化钠水溶液，将上面制得的反应混合物的pH值调节到约12。反应进程通过HPLC监控。在反应过程中，监控反应混合物的pH值，并通过加入10％重量/体积的氢氧化钠水溶液将pH值保持在约12。反应完成之后，过滤物料并浓缩至约84升。
粗的[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)-羰基]-1H-吡咯-1-庚酸，钙盐(2∶1)(阿托伐他汀钙粗品)
在持续搅拌下将去离子水(89升)，甲醇(19升)和甲基叔丁基醚(60升)加入上文制得的浓缩的反应物料中。分离各层。水层用甲基叔丁基醚洗涤，并用sparkler过滤器过滤。将滤液收集在反应器中，用6N的盐酸将其pH值调节到7.9-8.1。将该混合物加热到48℃。
向该混合物中缓慢地加入乙酸钙(1.33千克，8.41摩尔)在水(48升)中的水溶液，并加热至51℃。该物料在51-54℃搅拌，直至制得澄清溶液。加入I型晶形阿托伐他汀钙晶种(77克)，并进行搅拌。减压回收甲基叔丁基醚。将温度升高到58℃，加入去离子水(11升)。将物料冷却至50℃，加入第二批I型晶形阿托伐他汀钙晶种(33克)。在3-4小时内将该物料进一步缓慢冷却至30℃并过滤。用甲醇和去离子水混合物洗涤湿滤饼。该物料在45-50℃干燥，制得8千克的阿托伐他汀钙，由HPLC测得其纯度为97.5％。
纯晶体阿托伐他汀钙
将上文制得的粗产物加入包含甲醇(16升)和四氢呋喃(40升)的反应器中。搅拌该物料以制得澄清溶液，用sparkler过滤器过滤，然后在hyflo床用甲醇(32升)洗涤。
将滤液加热至65℃，回流30-60分钟。在1-2小时内向其中缓慢加入去离子水(约120升)，直至出现混浊。当开始出现混浊时，加入I型晶形阿托伐他汀钙晶种(8克)。这些物料在68-72℃搅拌30分钟，加入去离子水(约40升)。将此物料冷却至50℃，在持续搅拌下加入I型晶形阿托伐他汀钙晶种(24克)。将该物料进一步冷却至35℃，并在33-35℃搅拌5小时，然后过滤。用四氢呋喃，甲醇和去离子水的混合物(体积比1∶1∶4)洗涤湿滤饼，然后在50-55℃减压干燥，制得7.36千克晶体阿托伐他汀钙。
晶体阿托伐他汀钙(I型)的制备
将上述干燥的产物加入包含去离子水(108.8升)和甲醇(19.2升)的反应器中。该物料搅拌10分钟，加热至45℃。向其中加入I型晶形阿托伐他汀钙晶种(730克)，该混合物在40-45℃搅拌，直至样品的红外谱与晶种的红外谱相同。过滤该物料，并用去离子水和甲醇的混合物(体积比6∶1)洗涤该混合物。湿滤饼在50-55℃干燥，制得7.2千克晶体阿托伐他汀钙，由HPLC测得其纯度为99.7％。
无定形阿托伐他汀钙
将四氢呋喃(16.38升)加入上文制得的I型晶形阿托伐他汀钙(6.3千克，5.2摩尔)，然后加入丁基化羟基苯甲醚(63克，0.5摩尔)。该物料在20-25℃搅拌30分钟，以制得溶液。该溶液用hyflo床过滤，然后用四氢呋喃(2.52升)洗涤，收集滤液。在25℃、4-5小时内将滤液缓慢地加入环己烷(189升)中。该物料搅拌60分钟，离心并用环己烷洗涤。该物料在60-70℃真空干燥12小时，制得5.67千克的无定形阿托伐他汀钙，由HPLC测得其纯度为99.54％。
实施例2：无定形阿托伐他汀钙的制备
将四氢呋喃(10升)加入以上实施例1制得的I型阿托伐他汀钙(1千克)，然后加入丁基化羟基苯甲醚(3克)。该物料在20-25℃搅拌15分钟，制得溶液。用hyflo床过滤该溶液，然后用四氢呋喃(0.4升)洗涤hyflo床，收集滤液，在62-70℃浓缩至约3升。将该溶液冷却至20℃，在20-23℃下，在4-5小时内将其缓慢地加入环己烷(30升)中。该物料搅拌60分钟并过滤。用环己烷洗涤滤饼。该物料在60-70℃下真空干燥12小时，制得0.9千克无定形阿托伐他汀钙，由HPLC测得其纯度为99.45％。
晶体阿托伐他汀钙(II型)的制备
实施例3
在室温下向I型晶形阿托伐他汀钙(15克)添加甲醇(180毫升)和去离子水(120毫升)的混合物。将温度升至25℃，加入晶体II型阿托伐他汀钙晶种(1.5克)，在25℃搅拌该悬浮体。约24小时之后，该悬浮体变得非常稠，加入甲醇(90毫升)和去离子水(60毫升)的混合物以恢复搅拌。该悬浮体在25℃再搅拌24小时，然后过滤。过滤得到的固体在70℃减压干燥48小时，制得14.7克晶体阿托伐他汀钙。所得产物的XRD谱与II型阿托伐他汀钙的谱图相符合。
实施例4
在室温下向I型晶形阿托伐他汀钙(100克)添加甲醇(1.2升)和去离子水(800毫升)的混合物。将温度缓慢升高到45℃，加入晶体II型阿托伐他汀钙晶种(10克)，该悬浮体在45℃进行搅拌。约24小时之后，该悬浮体变得非常稠，加入甲醇(600毫升)和去离子水(400毫升)的混合物以恢复搅拌。再将该悬浮体升温至45℃，在相同温度下再搅拌24小时，然后过滤。过滤得到的固体在70℃减压干燥48小时，得到98克晶体阿托伐他汀钙。所得产物的XRD谱与II型阿托伐他汀钙的谱图相符合。
实施例5：R型晶形的阿托伐他汀半钙的制备
将粗阿托伐他汀半钙加入包含甲醇(16升)和四氢呋喃(40升)的反应器中。搅拌该物料制得澄清溶液，用sparkler过滤器过滤，然后在hyflo床上用甲醇(32升)洗涤。将滤液加热至65℃，回流30-60分钟。在1-2小时内向其中缓慢加入去离子水(约120升)，直至出现混浊。该物料在68-72℃搅拌30分钟，加入去离子水(约40升)。该物料冷却至35℃，在33-35℃搅拌5小时，然后过滤。湿滤饼用四氢呋喃、甲醇和去离子水(体积比1∶1∶4)的混合物洗涤，然后在50-55℃减压干燥，制得7.33千克晶体阿托伐他汀钙。
粉末XRD，IR和DSC图分别与附图1、2和3所示的图类似。
实施例6
无定形阿托伐他汀半钙的制备
向以上实施例1制得的R型晶形的阿托伐他汀半钙(60克)添加四氢呋喃(480毫升)，然后加入丁基化羟基苯甲醚(0.6克)。对该物料进行搅拌，加入去离子水(24毫升)，该混合物在20-25℃搅拌15分钟，制得澄清溶液。向溶液中加入分子筛(240克，Siliporite Nit30 AP，粉末状)，该混合物在20-25℃搅拌2小时。用分子筛床过滤该溶液，然后用四氢呋喃(120毫升)洗涤该分子筛床。收集滤液并在60-70℃浓缩至体积约为210毫升。将浓缩的溶液冷却至25℃，并在22-25℃、中等转速搅拌的条件下，在2小时内将其缓慢地加入环己烷(1800毫升)中。该物料在相同温度下剧烈搅拌30分钟并过滤。用环己烷(60毫升)洗涤湿滤饼。该物料在60-70℃减压干燥6小时，制得54克无定形阿托伐他汀半钙。
实施例7：晶体阿托伐他汀钙(II型)的制备
在室温下，向以上实施例5制得的晶体阿托伐他汀钙(100克)添加甲醇(1.2升)和去离子水(800毫升)的混合物。将温度缓慢升高到45℃，加入晶体阿托伐他汀钙II型晶种(10克)，在45℃对该悬浮体进行搅拌。约24小时后，该悬浮体变得非常稠，加入甲醇(600毫升)和去离子水(400毫升)的混合物，以恢复搅拌。再使该悬浮体的温度升高到45℃，在相同温度下再搅拌24小时，然后过滤。过滤得到的固体在70℃减压干燥48小时，制得98克晶体阿托伐他汀钙。所得产物的XRD谱与II型阿托伐他汀钙的谱图相符合。
实施例8：无定形阿托伐他汀钙的制备
向II型阿托伐他汀钙晶体(1千克)添加四氢呋喃(10升)，然后加入丁基化羟基苯甲醚(3克)。该物料在20-25℃搅拌15分钟，制得溶液。用hyflo床过滤该溶液，然后用四氢呋喃(0.4升)洗涤该hyflo床，收集滤液，在62-70℃浓缩至体积约为3升。将该溶液冷却至20℃，在20-23℃，在4-5小时内将其缓慢地加入环己烷(30升)中。该物料搅拌60分钟，并进行过滤。用环己烷洗涤湿滤饼。该物料在60-70℃真空干燥12小时，制得0.9千克的无定形阿托伐他汀钙，由HPLC测得其纯度为99.5％。
实施例9：无定形阿托伐他汀钙
向II型阿托伐他汀钙(10克)添加甲醇(100毫升)。在20-25℃对该物料搅拌40分钟，制得澄清溶液。然后加入丁基化羟基苯甲醚(0.1克)，该混合物搅拌30分钟。然后在40℃减压处理30分钟，回收甲醇(50毫升)。将该溶液冷却至20-25℃，在20-30℃下，在1小时内将其缓慢地将其加入环己烷(300毫升)中。该溶液在25℃搅拌1小时。在60-70℃将制得的澄清溶液浓缩至体积约为300升(蒸馏除去约50毫升甲醇)。然后在搅拌下，在30分钟内将制得的悬浮体冷却至20-25℃，并进行过滤。用环己烷洗涤湿滤饼。该物料在60-70℃真空干燥，制得9.0克无定形阿托伐他汀钙。
实施例10：乙酸(4R-顺)-1，1-二甲基乙基-[6-(2-氨基乙基-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基]酯(化合物F)的制备
(R)-1，1-二甲基乙基-6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸酯(化合物C)
在-40℃将正丁基锂和二异丙基胺相混合，形成二异丙基胺锂。然后在-50℃加入溶于四氢呋喃的乙酸-1，1-二甲基乙酯(化合物B)，然后该混合物在-20℃至25℃搅拌1小时。该反应混合物进一步冷却至-50℃，在将温度保持在-20℃至-25℃下加入(R)-乙基-4-氰基-3-羟基丁酸酯，在相同温度下保持2小时。用薄层色谱法监控该反应使其进行完全。使用2N的盐酸水溶液使该反应淬灭，产物用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤，然后完全蒸发除去溶剂，制得标题化合物，该化合物不经进一步纯化，直接进行下一步反应。
[R-(R*，R*)]-1，1，1-二甲基乙基-6-氰基-3，5-二羟基己酸酯，化合物D
在-80℃至-90℃下向包含(R)-1，1-二甲基乙基-6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸酯(化合物C)的四氢呋喃和甲醇的混合物中缓慢加入二乙基甲氧基硼烷，并在相同温度下搅拌30分钟。在将温度保持在-80℃至-90℃下，分多次加入硼氢化钠，并在-80℃至-90℃搅拌5小时。反应完成之后，在2小时内缓慢升温至0℃，然后升至室温，在将温度保持在0-40℃的同时，在30分钟内用冰醋酸缓慢地使反应淬灭。将该混合物浓缩至总体积的约20％。加入甲醇，并回收甲醇，以除去硼烷衍生物。用乙酸乙酯萃取产物，用水洗涤，然后用盐水洗涤。将有机层浓缩至初始体积的约20％。然后加入四氢呋喃，并在减压条件下完全回收，以制得浓缩物质状态的标题化合物，该产物用于下一步反应。
(4R-顺)-1，1-二甲基乙基-[6-氰基甲基-2，2-二甲基-1，3-二噁烷]-4-乙酸酯(化合物E)
在29-30℃，对包含[R-(R*，R*)]-1，1-二甲基乙基-6-氰基-3，5-二羟基己酸酯(化合物D)的2，2-二甲氧基丙烷、丙酮和甲磺酸的混合物搅拌3-4小时，用薄层色谱法监控该反应，使其进行完全。然后通过用5％重量/体积的碳酸氢钠水溶液将pH值调节至约为7，使反应淬灭，并用乙酸乙酯萃取。然后浓缩有机层，在减压条件下完全回收溶剂。残余物用己烷结晶，制得标题化合物的粗产物，该粗产物用甲醇和水重结晶，制得纯化合物。
(4R-顺)-1，1-二甲基乙基-[6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基]乙酸酯(化合物F)
通过在活性阮内镍的存在下，在室温和搅拌的条件下施加4.5-5千克/厘米2的氢气压力处理4-12小时，使溶解在氨饱和的甲醇中的纯(4R-顺)-1，1-二甲基乙基-[6-氰基甲基-2，2-二甲基-1，3-二噁烷]-4-乙酸酯(化合物E)氢化。用气相色谱法监控该反应，使其反应完全。用hyflo床过滤催化剂，并减压浓缩以完全回收甲醇，制得标题化合物。
实施例11：I型晶形阿托伐他汀钙晶种的制备
部分A-粗阿托伐他汀钙的制备
[R-(R*，R*)]-1，1-二甲基乙基-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸酯(化合物I)
在20-25℃，在15分钟内向化合物H(57克)的甲醇(1.71升)溶液中滴加1N的盐酸溶液(116毫升)。该反应混合物在相同温度下搅拌约5小时，用TLC(己烷∶乙醇＝6∶4)监控。然后加入1N的盐酸溶液(10毫升)，该反应混合物再搅拌约2.5小时。
[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)-羰基]-1H-吡咯-1-庚酸，钠盐(阿托伐他汀钠)
通过在25-30℃加入10％重量/体积的氢氧化钠水溶液将上面制得的反应混合物的pH值调节到约12。用HPLC监控该反应的进程。在反应过程中，监控反应混合物的pH值。并通过加入10％重量/体积的氢氧化钠水溶液，将反应混合物的pH值保持在约12。反应完成之后，过滤物料，并进行浓缩，制得白色沉淀的标题化合物。
[R-(R*，R*)-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)-羰基]-1H-吡咯-1-庚酸，钙盐(2∶1)(阿托伐他汀钙)
将去离子水(500毫升)，甲醇(200毫升)和甲基叔丁醚(200毫升)加入上面制得的阿托伐他汀钠，并进行搅拌，制得溶液。分离各层。用甲基叔丁基醚(200毫升)洗涤水层，并用hyflo床过滤。用甲醇(25毫升)和甲基叔丁基醚(25毫升)的混合物洗涤hyflo床。将滤液升温至50℃，用浓盐酸将其pH值调节到约10。在50℃，在1.5小时内向该混合物中缓慢加入乙酸钙(7.52克)的水(275毫升)溶液。在此阶段观察到一些混浊。加入甲基叔丁基醚(20毫升)。在此阶段同时蒸发一些甲基叔丁基醚。该混合物加热至80℃，制得澄清溶液。该物料在相同温度下搅拌20分钟，然后使其冷却1.5小时。该物料进一步冷却至25℃，并在相同温度下搅拌30分钟，然后过滤。该湿产物为浆液，用甲醇和去离子水的混合物(2∶1，100毫升)洗涤，然后进行过滤。该物料在45℃干燥8小时，制得43.38克阿托伐他汀钙。该产物的XRD谱图主要显示了两个很宽的峰。
部分B-I型晶形阿托伐他汀钙晶种的制备
步骤I
将上面制得的阿托伐他汀钙(2克)悬浮在去离子水(20毫升)中，并在约30℃搅拌20小时。然后过滤该悬浮体，并在40-45℃减压干燥3小时，制得1.9克产物。该产物的XRD谱图相对于起始阿托伐他汀钙的谱图有所变化。观察到锐峰增加，这说明结晶度增大。
步骤II
将阿托伐他汀钙(1.8克，与步骤I中用作起始化合物的相同)和阿托伐他汀钙(0.2克，由以上步骤I制得)悬浮在去离子水(34毫升)和甲醇(6毫升)的混合物中。使温度缓慢上升至38-40℃，该悬浮体在相同的温度下搅拌16小时。然后将悬浮体冷却至35℃，过滤，然后在40-45℃下减压干燥4小时，制得1.9克产物。该产物的XRD谱图相对于起始阿托伐他汀钙的谱图有所变化。该产物的XRD谱图与I型阿托伐他汀钙的谱图相符。
实施例12：II型晶形阿托伐他汀钙晶种的制备
向无定形阿托伐他汀钙(15克)和I型晶形阿托伐他汀钙(15克)的混合物添加甲醇(360毫升)和去离子水(240毫升)的混合物，该悬浮体缓慢升温至45℃，并在相同温度下搅拌。24小时后，该悬浮体变得非常稠，加入甲醇(180毫升)和去离子水(120毫升)的混合物，以恢复搅拌。使悬浮体的温度上升至45℃，在相同温度下再搅拌24小时，然后过滤。过滤得到的固体在70℃减压干燥48小时，制得27克晶体阿托伐他汀钙。该产物的XRD谱图与II型阿托伐他汀钙的谱图相符。
尽管已经通过本发明的具体实施方式对本发明进行了描述，但是某些改变和等价内容对本领域技术人员来说是显而易见的，这些改变和等价内容也包括在本发明范围之内。

Claims (23)

1.一种R型晶型的阿托伐他汀半钙及其水合物。
2.R型晶型的阿托伐他汀半钙或其水合物，其具有基本如图1所示的粉末XRD衍射图。
3.R型晶型的阿托伐他汀半钙或其水合物，其具有基本如图2所示的红外谱。
4.如权利要求1所述的R型晶型的阿托伐他汀半钙，其XRD谱图具有位于大约8.62°、10.16°和19.32°的2θ特征峰。
5.如权利要求1所述的R型晶型的阿托伐他汀半钙，其还包括位于大约3.6°、8.24°、18.12°、18.36°、20.44°、20.82°、21.22°和23.82°的2θ峰。
6.一种制备R型晶型的阿托伐他汀半钙及其水合物的方法，该方法包括：将粗阿托伐他汀半钙溶解在包含四氢呋喃和甲醇的溶剂体系中，并回收R型晶型的阿托伐他汀半钙或其水合物。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述粗阿托伐他汀是已报道的多晶形式中的任意一种。
8.如权利要求6所述的方法，其特征在于，粗阿托伐他汀半钙包含未反应的化合物、副产物或其它杂质。
9.如权利要求6所述的方法，其特征在于，将粗阿托伐他汀半钙和溶剂体系的混合物加热至回流。
10.如权利要求6所述的方法，其特征在于，通过加入反溶剂使R型晶型的阿托伐他汀半钙及其水合物沉淀。
11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，反溶剂是水。
12.如权利要求6所述的方法，其特征在于，通过将所述反应混合物冷却至大约20-40℃来分离R型晶型的阿托伐他汀半钙及其水合物。
13.如权利要求6和11中所述的方法，其特征在于，四氢呋喃、甲醇和水的体积比为1∶1∶4。
14.一种制备稳定的无定形阿托伐他汀半钙的方法，该方法包括将R型晶型的阿托伐他汀半钙及其水合物溶解在溶剂中，将反溶剂加入所得的溶液中。
15.如权利要求14所述的方法，其特征在于，溶剂选自酮、酯、氯代烃、环醚、醇、腈、偶极非质子性溶剂或它们的混合物。
16.如权利要求14所述的方法，其特征在于，反溶剂选自烃或二烷基醚。
17.如权利要求14所述的方法，其特征在于，将抗氧化剂加入所述阿托伐他汀半钙溶液中，以获得稳定的无定形阿托伐他汀半钙。
18.如权利要求17所述的方法，其特征在于，抗氧化剂选自丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、或叔丁基化氢醌。
19.一种药物组合物，该组合物包含R型晶型的阿托伐他汀半钙或其水合物，还包含药学上可接受的赋形剂、稀释剂和载体。
20.一种治疗或预防高血脂、高血胆固醇、阿尔兹海莫症动脉粥样硬化、黄瘤，以及与其它药物协同作用治疗血植物甾醇脂酶缺乏症等的方法，该方法包括对需要进行该种治疗的患者施用治疗有效量的R型晶型的阿托伐他汀半钙或其水合物。
21.R型晶型的阿托伐他汀半钙及其水合物在制备用来治疗或预防高血脂、高血胆固醇、阿尔兹海莫症、动脉粥样硬化、黄瘤的药物，以及与其它药物协同作用治疗血植物甾醇脂酶缺乏症等的药物中的应用。
22.一种制备R型晶型的阿托伐他汀半钙及其水合物的方法，该方法包括：将粗阿托伐他汀半钙溶解在四氢呋喃和甲醇的混合物中，然后用水沉淀，以制得R型晶型的阿托伐他汀半钙。
23.一种制备R型晶型的阿托伐他汀半钙或其水合物的方法，所述方法如本文实施例所述和例举中所描述。
CNA200580012704XA 2004-03-17 2005-03-17 阿托伐他汀半钙的晶型 Pending CN1946688A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN491/DEL/2004 2004-03-17
IN491DE2004 2004-03-17
IN562/DEL/2005 2005-03-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1946688A true CN1946688A (zh) 2007-04-11

Family

ID=33516010

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2004800428343A Expired - Fee Related CN1942439B (zh) 2004-03-17 2004-11-19 无定形形式的阿托伐他汀钙的制备方法
CNA200580012704XA Pending CN1946688A (zh) 2004-03-17 2005-03-17 阿托伐他汀半钙的晶型

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2004800428343A Expired - Fee Related CN1942439B (zh) 2004-03-17 2004-11-19 无定形形式的阿托伐他汀钙的制备方法

Country Status (17)

Country Link
US (1) US7994343B2 (zh)
EP (3) EP1577297A1 (zh)
CN (2) CN1942439B (zh)
AR (1) AR048271A1 (zh)
AT (1) ATE545629T1 (zh)
AU (2) AU2004317570B2 (zh)
CA (3) CA2560252C (zh)
CY (1) CY1112583T1 (zh)
DK (1) DK1727795T3 (zh)
ES (1) ES2381473T3 (zh)
FI (1) FI120344B (zh)
MY (1) MY147435A (zh)
NO (1) NO330092B1 (zh)
PL (1) PL1727795T3 (zh)
PT (1) PT1727795E (zh)
SI (1) SI1727795T1 (zh)
WO (1) WO2005092852A1 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103108863A (zh) * 2010-04-19 2013-05-15 中化帝斯曼制药有限公司荷兰公司 低醚杂质的阿托伐他汀的制备
CN104945300A (zh) * 2015-06-17 2015-09-30 北京嘉林药业股份有限公司 一种ⅰ型阿托伐他汀钙的纯化方法
CN109280024A (zh) * 2018-10-09 2019-01-29 河南师范大学 一种高纯度阿托伐他汀叔丁酯的制备方法

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1577297A1 (en) * 2004-03-17 2005-09-21 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form
JP5000502B2 (ja) * 2004-07-16 2012-08-15 レツク・フアーマシユーテイカルズ・デー・デー アトルバスタチンカルシウムの酸化分解生成物
JP2008510798A (ja) * 2004-08-27 2008-04-10 バイオコン・リミテッド 非晶質アトルバスタチンカルシウムのための方法
GB2424880A (en) * 2005-04-06 2006-10-11 Generics Crystalline forms of atorvastatin sodium, processes for their preparation and their use in inhibiting HMG-CoA reductase
WO2007020413A1 (en) 2005-08-15 2007-02-22 Arrow International Limited Crystalline and amorphous sodium atorvastatin
WO2007020421A1 (en) 2005-08-15 2007-02-22 Arrow International Limited Crystalline and amorphous sodium atorvastatin
GB0613567D0 (en) * 2006-07-07 2006-08-16 Arrow Int Ltd Crystalline sodium atorvastatin
GB0613566D0 (en) * 2006-07-07 2006-08-16 Arrow Int Ltd Crystalline sodium atorvastatin
ES2270722B1 (es) * 2005-09-15 2008-03-01 Ercros Industrial, S.A. Procedimiento para la obtencion de atorvastatina calcica amorfa.
GB0523637D0 (en) * 2005-11-21 2005-12-28 Avecia Pharmaceuticals Ltd Process and compounds
WO2007099552A2 (en) * 2006-03-02 2007-09-07 Matrix Labaratories Ltd Novel crystalline form of atovastatin hemi-magnesium
SI22255A (sl) * 2006-04-14 2007-10-31 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Novi polimorfi statinovih soli in njihova uporabav farmacevtskih formulacijah
CN101205209B (zh) * 2007-12-25 2010-06-02 浙江新东港药业股份有限公司 一种阿伐他汀中间体的精制方法
EP2075246A1 (en) * 2007-12-27 2009-07-01 M. J. Institute of Research A process for preparation of amorphous form of atorvastatin hemi-calcium salt
CN101468963B (zh) * 2007-12-28 2012-09-19 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种无定形阿伐他汀钙的制备方法
KR100850558B1 (ko) * 2008-01-02 2008-08-06 조동옥 아토르바스타틴의 효율적인 제조방법
CN101560177B (zh) * 2008-04-16 2012-10-03 北京万全阳光医学技术有限公司 一种阿托伐他汀钙的制备方法
CN101429195B (zh) * 2008-11-03 2010-12-15 华东师范大学 一种高纯度阿托伐他汀重要合成中间体的制备方法
US8115015B2 (en) 2009-01-26 2012-02-14 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
CN102127060B (zh) * 2010-12-17 2013-12-04 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法
CN102070504A (zh) * 2010-12-23 2011-05-25 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 阿托伐他汀钠的制备方法
CN102070505B (zh) * 2011-01-28 2012-01-11 海南美大制药有限公司 阿托伐他汀钙化合物及其新制法
CN103483238B (zh) * 2013-08-20 2014-12-31 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 阿托伐他汀钙三水合物的制备方法
WO2017060885A1 (en) * 2015-10-09 2017-04-13 Laurus Labs Private Limited An improved process for preparation of atorvastatin or pharmaceutically acceptable salts thereof
CN106478591B (zh) * 2016-09-30 2018-11-13 北京嘉林药业股份有限公司 一种阿托伐他汀缩合物中间体的拆分方法
CN106432033B (zh) * 2016-10-21 2018-07-27 江苏阿尔法药业有限公司 一种无定形阿托伐他汀钙的制备方法
CN108033899B (zh) * 2017-12-06 2020-04-10 浙江科技学院 一种(r)-6-氰基-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯的制备方法
CN109232355A (zh) * 2018-10-09 2019-01-18 河南师范大学 一种有效去除阿托伐他汀钙粗品中杂质阿托伐他汀缩合物的方法
CN110563628B (zh) * 2019-08-26 2022-04-05 北京嘉林药业股份有限公司 一种双釜制备高纯度和单分散i晶型阿托伐他汀钙的结晶方法
CN110776451B (zh) * 2020-01-02 2020-05-22 湖南迪诺制药股份有限公司 一种i晶型阿托伐他汀钙的制备方法
CN113695307B (zh) * 2020-05-20 2022-12-02 天津嘉林科医有限公司 一种盛放阿托伐他汀钙的玻璃器皿的清洗方法

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5245047A (en) 1988-02-22 1993-09-14 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5216174A (en) 1988-02-22 1993-06-01 Warner-Lambert Co. Process for trans-6-[12-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5124482A (en) 1988-02-22 1992-06-23 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5149837A (en) 1988-02-22 1992-09-22 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5003080A (en) 1988-02-22 1991-03-26 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5097045A (en) 1989-02-01 1992-03-17 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US5103024A (en) 1990-10-17 1992-04-07 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
US5248793A (en) 1990-10-17 1993-09-28 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (4R-cis)-1,1-dimethylethyl 6-iodomethyl or 6-(phenyl-substituted)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
US5155251A (en) 1991-10-11 1992-10-13 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate
WO1994016693A1 (en) * 1993-01-19 1994-08-04 Warner-Lambert Company Stable oral ci-981 formulation and process of preparing same
US5298627A (en) 1993-03-03 1994-03-29 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
IL128862A (en) 1995-07-17 2007-12-03 Warner Lambert Co [R - (R * R *)] - 2 - (4 - fluorophenyl) - ß, d - dihydroxy - 5 - (1 - methyl - ethyl) 3 - phenyl - 4 - [(phenamino) carbonyl)] - 1H - Pyrol - 1 - Patenoic acid Hydrogen salt Hydrogen crystalline (Atorostatin) Crystalline hydrate
HRP960312B1 (en) * 1995-07-17 2001-10-31 Warner Lambert Co NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS /R-(R*, R*)/-2-(4-FLUOROPHENYL)-"beta", "delta"-DIHYDROXY-5-PHENYL-4-/(PHENYLAMINO)CARBONYL/-1H-PYRROLE -1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2 : 1)
IN191236B (zh) 1999-05-25 2003-10-11 Ranbaxy Lab Ltd
US6646133B1 (en) * 2000-10-17 2003-11-11 Egis Gyogyszergyar Rt. Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
HU226640B1 (en) 1999-10-18 2009-05-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Process for producing amorphous atorvastatin calcium salt
SI20425A (sl) * 1999-12-10 2001-06-30 LEK tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov d.d. Priprava amorfnega atorvastatina
JP2004501121A (ja) 2000-06-09 2004-01-15 エルイーケー　ファーマシューティカルズ　ディー．ディー． 安定した医薬効果を有する合成物、及びそれを含む医薬製剤
IL155734A0 (en) 2000-11-03 2003-11-23 Teve Pharmaceutical Ind Ltd Atorvastatin hemi-calcium form vii
IL156055A0 (en) 2000-11-30 2003-12-23 Teva Pharma Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
AU2002246675A1 (en) 2000-12-18 2002-07-30 Merck And Co., Inc. Thrombin inhibitors
CZ20032019A3 (cs) 2000-12-27 2003-10-15 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Krystalické formy Atorvastatinu
WO2002057228A1 (en) 2001-01-17 2002-07-25 Biocon India Limited Atorvastatin calcium
SI20814A (sl) 2001-01-23 2002-08-31 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Priprava amorfnega atorvastatina
IN190564B (zh) * 2001-04-11 2003-08-09 Cadila Heathcare Ltd
EA005317B1 (ru) 2001-06-29 2004-12-30 УОРНЕР-ЛАМБЕРТ КОМПАНИ Эл-Эл-Си Кристаллические формы [r-(r*,r*)]-2-(4-фторфенил)-бета, дельта-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1h-пиррол-1-гептановой кислоты кальциевой соли (2:1) (аторвастатин)
EP1414796A1 (en) 2001-07-30 2004-05-06 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Crystalline forms vi and vii of atorvastatin calcium
US7563911B2 (en) 2001-08-31 2009-07-21 Morepen Laboratories Ltd. Process for the preparation of amorphous atorvastin calcium salt (2:1)
CZ296967B6 (cs) * 2002-02-01 2006-08-16 Zentiva, A.S. Zpusob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu)
ATE452871T1 (de) 2002-03-18 2010-01-15 Biocon Ltd Amorphe hmg-coa-reduktase-inhibitoren mit gewünschter teilchengrösse
WO2003099785A1 (en) 2002-05-28 2003-12-04 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
SI21302A (sl) 2002-10-11 2004-04-30 LEK farmacevtska dru�ba d.d. Stabiliziran farmacevtski izdelek z amorfno aktivno učinkovino
HU227041B1 (en) 2003-03-24 2010-05-28 Richter Gedeon Nyrt Process for the synthesis of amorphous atorvastatin calcium
EP1577297A1 (en) * 2004-03-17 2005-09-21 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form
CN101124230A (zh) 2004-09-28 2008-02-13 特瓦制药工业有限公司 制备基本无杂质的阿托伐他汀钙形式的方法

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103108863A (zh) * 2010-04-19 2013-05-15 中化帝斯曼制药有限公司荷兰公司 低醚杂质的阿托伐他汀的制备
CN103108863B (zh) * 2010-04-19 2015-08-19 中化帝斯曼制药有限公司荷兰公司 低醚杂质的阿托伐他汀的制备
CN104945300A (zh) * 2015-06-17 2015-09-30 北京嘉林药业股份有限公司 一种ⅰ型阿托伐他汀钙的纯化方法
CN109280024A (zh) * 2018-10-09 2019-01-29 河南师范大学 一种高纯度阿托伐他汀叔丁酯的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
PT1727795E (pt) 2012-04-11
EP1577297A1 (en) 2005-09-21
FI20041489A (fi) 2006-07-20
CN1942439B (zh) 2011-12-21
CA2560252C (en) 2009-08-04
CA2560252A1 (en) 2005-10-06
EP1659110A1 (en) 2006-05-24
US20100197941A1 (en) 2010-08-05
WO2005092852A1 (en) 2005-10-06
US7994343B2 (en) 2011-08-09
AU2010249166B2 (en) 2012-02-09
FI20041489A0 (fi) 2004-11-19
ATE545629T1 (de) 2012-03-15
CN1942439A (zh) 2007-04-04
NO20045037L (no) 2005-09-19
SI1727795T1 (sl) 2012-05-31
MY147435A (en) 2012-12-14
EP1727795B1 (en) 2012-02-15
AU2004317570A1 (en) 2005-10-06
EP1727795A1 (en) 2006-12-06
FI120344B (fi) 2009-09-30
ES2381473T3 (es) 2012-05-28
AU2010249166A1 (en) 2010-12-23
NO20045037D0 (no) 2004-11-19
AU2004317570B2 (en) 2011-01-06
CY1112583T1 (el) 2016-02-10
CA2627940A1 (en) 2005-10-06
NO330092B1 (no) 2011-02-14
DK1727795T3 (da) 2012-04-16
AR048271A1 (es) 2006-04-12
CA2666359A1 (en) 2005-10-06
PL1727795T3 (pl) 2012-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1946688A (zh) 阿托伐他汀半钙的晶型
CN1330644C (zh) 用氢氧化钙水解[R(R*,R*)]－2－(4－氟代苯基)－β,δ－二羟基－5－(1－甲基乙基)－3－苯基－4－[(苯基氨基)羰基]－1H－吡咯－1－庚酸酯
CN1298322C (zh) 卡维地洛的结晶固体及其制备方法
CN1288147C (zh) 氟立班丝氨(flibanserin)的稳定多晶体,其制备的技术法及其在药物制备的用途
JP2007137904A (ja) ［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸の塩又は錯体の製造法
CN100471836C (zh) 托伐他汀钙晶型vi和vii
CN1505614A (zh) 制备氨氯地平马来酸盐的工艺
WO2002083638A1 (en) Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form
JP2010248198A (ja) （２ｒ）−２−プロピルオクタン酸の製造方法
CA2560282A1 (en) Crystalline form of atorvastatin hemi calcium
EP1879862B1 (en) Magnesium salts of hmg-coa reductase inhibitors
JP2013516459A (ja) ピタバスタチン及び医薬として許容可能なそれらの塩の製造方法
WO2012073256A1 (en) Salts of rosuvastatin
CN1114592C (zh) 奥沙奈丹的晶型
EP0588797B1 (en) N- 4,5-dihydroxy- and 4,5,8-trihydroxy-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthracene-yl]carbonyl]amino acids useful in the therapy of osteoarticular affections
CN1064681C (zh) 杂环化合物
JP2008510798A (ja) 非晶質アトルバスタチンカルシウムのための方法
WO2011072704A1 (en) Process for the preparation of ropinirole and salts thereof
WO2005073187A1 (en) Improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
CN101205209B (zh) 一种阿伐他汀中间体的精制方法
FR2708611A1 (fr) Sel de codéine de l'acide 2-(3-benzoylphényl)propionique, procédé d'obtention et compositions pharmaceutiques le contenant.
CN1147470C (zh) 新颖2,3,3a,4,9,9a-六氢-8-羟基-1h-苯并[f]吲哚,其制备方法及其作为药物的用途
CN1162389C (zh) 2－（3－苯甲酰基苯基）丙酸的对映体的制备方法
EP0384088A1 (fr) La (+) 1-[(3,4,5-triméthoxy) benzyloxyméthyl]-1-phényl-N,N-diméthyl-n-propylamine, son procédé de préparation et son application en thérapeutique
DE1910291C (de) 5H-Dibenz eckige Klammer auf b,f eckige Klammer zu azepine

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication