CN110776451B - 一种i晶型阿托伐他汀钙的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种I晶型阿托伐他汀钙的制备方法，其包括以下步骤：制备阿托伐他汀酯；制备阿托伐他汀盐；制备阿托伐他汀钙；阿托伐他汀钙粗品精制；以及阿托伐他汀钙精品转晶。本发明采用一锅法简化了I晶型阿托伐他汀钙的合成工艺，优化反应条件，采用廉价易得且对环境友好的物料，直接降低工业成本，实现安全环保的生产。
Description
技术领域
本发明公开了一种I晶型阿托伐他汀钙的生产方法，属于医药技术领域。
背景技术
阿托伐他汀钙是美国辉瑞公司在1997年推出的一种强效降酯药，它是一种可以同时降低总胆固醇和甘油三酯的药物，属于3-羟基-3-甲基-戊二酰-辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂。通过抑制肝脏内HMG-CoA还原酶和胆固醇的合成从而降低血浆中胆固醇和脂蛋白水平，并通过增加细胞表明的肝脏LDL受体以增强LDL的摄取和代谢。由于阿托伐他汀钙适用总胆固醇和甘油三酯双指标增高的同时治疗，2008年美国心脏学会、卒中学会在《缺血性卒中及短暂性脑缺血发作的二级预防指南》中，推荐采用他汀类药物来强化降酯，并重点推荐阿托伐他汀，这就更加奠定了其为大品种和长市场周期的大药地位。
阿托伐他汀钙从2002年以来，一直位居全球畅销药物（blockbuster)榜首位置。2014年阿托伐他汀钙全球销售额约130亿美元，是当之无愧的全球大品种药物。沃尼尔.朗伯公司在中国专利CN1087288C中公布了I晶型阿托伐他汀钙的衍射图谱（详见图1）及相关数据如下表1所示：
表1. I晶型阿托伐他汀钙的XRD数据
现有的文献中制备阿托伐他汀钙的方法有很多，其中，中国专利申请CN108218759A记载了一种阿托伐他汀钙的方法，包括制备2-甲基-3-羰基-戊酸甲酯、2-甲基-3,5-二羰基-5-苯胺基-丁烷、4-甲基-3-氧-N-苯-2-(苯亚甲基)戊酰胺、4-(4-氟苯基)-2-(2-甲基丙酰基)-4-氧代-N-β-二苯基丁酰胺等中间体步骤。
中国专利申请CN108558726A记载了一种阿托伐他汀钙的制备方法，包括：将化合物Ⅴ与乙酸钙在水和醇的混合溶剂体系中进行反应，反应完成后降温结晶、过滤得到阿托伐他汀钙粗品；将阿托伐他汀钙粗品溶解在重结晶溶剂A中，加入I型阿托伐他汀钙晶种的进行转晶，转晶完成后降温结晶、过滤、洗涤和干燥得到精品。
中国专利CN103012240B记载了一种阿托伐他汀钙的制备方法，该方法以5-甲基-2-苯-1-(4-氟苯基)-3-(苯基胺甲酰基)-1,4-己二酮为起始原料，经环合、水解、醇醛缩合、不对称氢化、拆分、成盐反应得到阿托伐他汀钙。
中国专利CN102311376B记载了一种阿托伐他汀钙制备工艺，包括在正庚烷、四氢呋喃、甲苯组成的混合溶剂中先加入(4R-cis)-6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯（简称ATS-9）与特戊酸反应；再加入4-氟-α-[2-甲基-1-氧丙基]-γ-氧代-N,β-二苯基苯丁酰胺（简称M-4），升温反应。
上述制备阿托伐他汀钙的工艺，大多数反应较为复杂，反应条件苛刻，且所用物料对环境不友好，无法做到安全环保生产。
其次，制备高纯度的阿托伐他汀钙方法，对含量较高的相关杂质没有做详细说明，而在实践中，杂质A（CAS号为433289-83-9）、杂质B（CAS号为887196-25-0）、杂质C（CAS号为693793-53-2）、杂质D（CAS号为148146-51-4）往往形成后，在粗品精制一个步骤是很难除掉的，如果后续没有相应的除杂措施，可能会出现产品纯度虽符合要求，但有关物质会超过合理范畴或接近合格边缘的情况。
再次，合成工艺中如果没有转晶步骤，得出来的产品很难为单一晶型，多数情况下为混晶状态。
如前所述，阿托伐他汀钙属多晶型化合物，在阿托伐他汀钙的常见晶型中，I晶型阿托伐他汀钙的稳定性较好，且随着国家药品一致性评价的推行，市场对产品的有关物质要求也越来越高。因此制备一种高纯度的I晶型阿托伐他汀钙具有较高的工业价值。
因而本发明重点在于用廉价易得且对环境友好的原料，用温和的反应条件，解决该产品的晶型及纯度问题，确保低成本投入，制备出一种高纯度的I晶型阿托伐他汀钙。
发明内容
本发明提供了一种I晶型阿托伐他汀钙的制备方法，旨在解决阿托伐他汀钙的晶型及纯度问题，降低成本投入，制备出一种高纯度的I晶型阿托伐他汀钙，反应过程安全环保。
本发明涉及一种I晶型阿托伐他汀钙的制备方法，其包括以下步骤：
使阿托伐他汀中间体L1、醇和酸在25~40℃反应2~10小时，反应完全后获得阿托伐他汀酯，其中按质量体积比计，所述阿托伐他汀中间体L1与所述醇的比例为1:5~15；
向所述阿托伐汀酯中加入碱，在40~60℃反应4~6小时，反应完全后获得阿托伐他汀盐；
向所述阿托伐他汀盐中加入含钙化合物，10~30℃搅拌反应1~3小时，离心得阿托伐他汀钙粗品湿品，干燥得阿托伐他汀钙粗品干品；
将所述阿托伐他汀钙粗品干品和醇混合，加热溶清，过滤，将滤液加入纯化水中，搅拌析晶，离心，得阿托伐他汀钙精品湿品，其中按质量体积比计，所述阿托伐他汀钙粗品干品与所述醇的比例为1:2~10；
向所述阿托伐他汀钙精品湿品中加入醇水混合溶液，在30～60℃搅拌反应2～5小时，离心，干燥得I晶型阿托伐他汀钙精品干品，其中醇水混合溶液加入量按阿托伐他汀钙粗品干品计，所述阿托伐他汀钙精品湿品与醇水混合溶液的比例为1:10~30。
附图说明
图1为使用 Cu-Kα射线测量得到的现有技术中I晶型阿托伐他汀钙的X-射线粉末衍射图。
图2为使用 Cu-Kα射线测量得到的本发明实施例1所述I晶型阿托伐他汀钙的X-射线粉末衍射图。
图3为本发明实施例1所述I晶型阿托伐他汀钙的DSC/TG图谱。
图4为本发明实施例1所述I晶型阿托伐他汀钙的HPLC色谱分析图谱。
图5为本发明实施例2所述I晶型阿托伐他汀钙的HPLC色谱分析图谱。
图6为本发明对比例1所述I晶型阿托伐他汀钙的HPLC色谱分析图谱。
具体实施方式
本文中术语“I晶型”指阿托伐他汀钙化合物在晶体结构中以特定的I晶型状态存在。不同晶型理化性质的不同可以体现在储存稳定性、可压缩性、密度和溶出速度等方面。溶解度或溶出速度的不同，在极端情况下，可以造成药物低效甚至具有毒性。
本文中术语“按质量体积比计”是指游离碱托法替布作为溶质的质量与混合溶剂的体积之比。
不同的晶型可以提供不同的理化特性，比如熔点。熔点的起始温度根据TA分析软件测量得到的DSC基线显著变化的点确定。熔点也可以通过其他技术、其他仪器或其他试验条件来测定。因此，这里熔点的数据并不一定是一个绝对的数值。本领域技术人员会意识到熔点的精确数值会受到化合物的纯度、样品量、加热速度和颗粒度的影响。
本领域技术人员能够理解，这里讨论的理化性质可以通过现有技术手段表征，其中的仪器误差取决于仪器的测试条件、样品的准备和样品纯度。例如，公知X-射线衍射衍射图通常会随着仪器条件的变化而变化，所以峰的强弱顺序通常不予考虑。另外，峰角度的实验误差通常在5%或更少，这些角度的误差通常应该被考虑。因而，可以理解的是，本发明要求保护的晶型的实测X-射线衍射图不必和本文给出的相应X-射线衍射图完全一致。任何具有和本文所给图谱基本相同或相似的图谱的晶型均属于本申请的保护范围。本领域技术人员能够比较本申请所列的图谱和一个未知晶型的图谱，确认这两组图谱反应的是相同还是不同的晶型。
药物的晶型通常可以通过如下方法获得：包括但不限于，熔融重结晶、熔融冷却、溶剂重结晶、脱溶剂、快速挥发、快速降温、慢速降温、蒸气扩散和升华。晶型可以通过X-射线粉末衍射、差示扫描量热分析、热重分析、单晶X射线衍射、振动光谱学、固态NMR、红外光谱、拉曼光谱、溶出速度测定、溶解度、吸湿性等来检测、发现和归类。
本发明检测XRD谱图所使用的仪器为Rigaku miniflex 600，Cu 靶。样品在室温条件下测试，把需要检测的样品放在有机玻璃片上。检测条件如下，角度范围：衍射角5~90°；步长0.02°/step；扫描速度：10°/min；40KV；15mA；λ=0.154056 nm。除非特别说明，样品在检测未经研磨。
本发明检测DSC谱图所使用的仪器为微机差热天平HCT-1（厂商：北京恒久科学仪器厂）。
本发明提供了一种I晶型阿托伐他汀钙的制备方法，其包括以下步骤：
S1. 制备阿托伐他汀酯
阿托伐他汀中间体L1，(4R,6R)-2-[6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-异丙酯-3-苯基-4-(苯基氨甲酰基)吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基]醋酸叔丁酯 (下文简称“中间体L1”) ，纯度检测中主峰含量不得少于98%，单杂不得高于0.3%，总杂不得高于1.0%，在酸性条件下脱去异丙基保护，所述反应过程如下所示：
在本发明的某些具体实施方案中，阿托伐他汀中间体L1溶于醇，所述醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、或异丙醇中的一种或几种，优选甲醇。
在本发明的某些具体实施方案中，所述酸为盐酸，其浓度为1.0～1.5mol/L。
在本发明的某些具体实施方案中，按质量体积比计，所述阿托伐他汀中间体L1与所述醇的比例为1:5~15。
S2. 制备阿托伐他汀盐
在本发明的某些具体实施方案中，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、或季铵碱中的一种或几种，优选氢氧化钠；碱的质量浓度控制在10%～20%之间。
S3.制备阿托伐他汀钙粗品
在本发明的某些具体实施方案中，所述钙化合物选自醋酸钙、氯化钙、氢氧化钙中的一种或几种，优选醋酸钙；钙离子浓度范围一般控制在0.3～1.0mol/L，优选0.45mol/L。
S4. 阿托伐他汀钙粗品精制
在该步骤中，所述醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、或异丙醇中的一种或几种，优选甲醇。
在本发明的某些具体实施方案中，按质量体积比计，所述阿托伐他汀钙粗品干品与所述醇的比例是1:2～10，优选1:4。
在本发明的某些具体实施方案中，阿托伐他汀钙粗品干品和醇混合，在40～60℃加热溶清。
在本发明的某些具体实施方案中，滤液加入纯化水中，搅拌析晶，随着纯化水的比例增大，杂质含量呈上升趋势，由此限定所述醇其所述纯化水的体积比为1:2～10，优选为1:4。
本发明所采用的纯化工艺，能够大大提升产品的纯度，使得杂质A（CAS号为433289-83-9）、杂质B（CAS号为887196-25-0）、杂质C（CAS号为693793-53-2）、杂质D（CAS号为148146-51-4）的含量均控制在0.1%以内。
S5. 阿托伐他汀钙精品转晶
在该步骤中，所述醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、或异丙醇中的一种或几种，优选甲醇。
在本发明的某些具体实施方案中，在反应器中加入阿托伐他汀钙精品湿品，再加入适量醇水混合溶液，其中，醇水混合溶液加入量按阿托伐他汀钙粗品干品计，所述阿托伐他汀钙精品湿品与醇水混合溶液的比例为1:10～30，优选1:20。醇水混合溶液加入量对晶型纯度影响较大，这还可以体现在阿托伐他汀钙精品的过滤和干燥上，由于其具有更均匀的粒度分布，所需的过滤时间更短，产品更为干燥。
在本发明的某些具体实施方案中，按体积比计，所述醇水混合溶液中V乙醇:V水=1:1~10，优选为1:1。
本发明中所使用的转晶工艺，能够确保得到的产品为I晶型。
与现有技术相比，本发明所述I晶型阿托伐他汀钙的制备方法，采用一锅法简化了合成工艺，优化反应条件，采用廉价易得且对环境友好的物料，直接降低工业成本，实现安全环保的生产。这不仅减少的物料的用量，降低成本，减少三废人产生，反应温度设定更为广范，既不影响反应的进度，又有利于大生产工业化操作的实现。
实施例
为了更好的理解上述技术方案，下面将结合说明书附图和具体的实施例对上述技术方案做详细的说明，但本发明不仅限于这些具体的实施例。
实施例1
向2000ml的反应釜中投入120g中间体L1及其600ml甲醇，再加入配好的盐酸溶液（142g纯化水，16.4g盐酸），缓慢升温至30℃，反应5小时，TLC点板监测，原料点消失即为反应终点。
待上一步反应完全，再往反应液中加入10％NaOH溶液(氢氧化钠14.2g，水127.8g)，30℃，反应5小时，TLC点板监测，阿托伐他汀酯点消失即为反应终点。
待上一步反应完全，直接加醋酸钙水溶液（醋酸钙17.8g；水240g)，20℃搅拌反应2小时，离心，得阿托伐他汀钙粗品湿品。50℃热风循环烘箱烘干，得阿托伐他汀钙粗品干品。
在反应器中加入阿托伐他汀钙粗品干品，质量体积比4倍量的甲醇，50℃加热溶清，过滤，将滤液加入甲醇4倍体积的纯化水中，搅拌析晶，离心，得阿托伐他汀钙精品湿品。
在反应器中加入阿托伐他汀钙精品湿品，再加粗品重量30倍体积的醇水混合溶液（醇水混合溶液配制的体积比为乙醇:纯化水=1:1），45℃搅拌反应2小时，离心，过滤时间为4 min，再50℃热风循环烘箱干燥得I晶型阿托伐他汀钙精品干品，收率为75%。
实施例1得到的I晶型阿托伐他汀钙使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图，如图2所示，其数据请详见表2。
表2. I晶型阿托伐他汀钙的XRD数据
根据图2的谱图和表2的数据，可以看出，所述X射线粉末衍射2θº衍射角位置在21.4处有最强峰，其次在21.8和12.0处有强峰。
对该样品进行差热分析和TG分析，结果表明，该样品自带结晶水，其熔点在176~178℃，如图3所示。
对该样品进行HPLC色谱分析，结果表明，阿托伐他汀钙的杂质含量均控制在0.1%以内，如图4所示，其色谱峰数据请详见表3。
表3. HPLC色谱峰数据表
实施例2
向2000ml的反应釜中投入120g中间体L1及其600ml甲醇，再加入配好的盐酸溶液（142g纯化水，16.4g盐酸），缓慢升温至30℃，反应5小时，TLC点板监测，原料点消失即为反应终点。
待上一步反应完全，再往反应液中加入10％NaOH溶液(氢氧化钠14.2g，水127.8g)，30℃，反应5小时，TLC点板监测，阿托伐他汀酯点消失即为反应终点。
待上一步反应完全，直接加醋酸钙水溶液（醋酸钙17.8g；水240g)，20℃搅拌反应2小时，离心，得阿托伐他汀钙粗品湿品。50℃热风循环烘箱烘干，得阿托伐他汀钙粗品干品。
在反应器中加入阿托伐他汀钙粗品干品，质量体积比2倍量的甲醇，50℃加热溶清，过滤，将滤液加入甲醇2倍体积的纯化水中，搅拌析晶，离心，得阿托伐他汀钙精品湿品。
在反应器中加入阿托伐他汀钙精品湿品，再加粗品重量30倍体积的醇水混合溶液（醇水混合溶液配制的体积比为乙醇:纯化水=1:1），45℃搅拌反应2小时，离心，过滤时间为6min，再50℃热风循环烘箱干燥得I晶型阿托伐他汀钙精品干品，收率为93%。
对该样品进行HPLC色谱分析，结果表明，阿托伐他汀钙的杂质含量均控制在0.1%以内，如图5所示，其色谱峰数据请详见表4。
表4. HPLC色谱峰数据表
对比例1
向2000ml的反应釜中投入120g中间体L1及其600ml甲醇，再加入配好的盐酸溶液（142g纯化水，16.4g盐酸），缓慢升温至30℃，反应5小时，TLC点板监测，原料点消失即为反应终点。
待上一步反应完全，再往反应液中加入10％NaOH溶液(氢氧化钠14.2g，水127.8g)，30℃，反应5小时，TLC点板监测，阿托伐他汀酯点消失即为反应终点。
待上一步反应完全，直接加醋酸钙水溶液（醋酸钙17.8g；水240g)，20℃搅拌反应2小时，离心，得阿托伐他汀钙粗品湿品。50℃热风循环烘箱烘干，得阿托伐他汀钙粗品干品。
在反应器中加入阿托伐他汀钙粗品干品，质量体积比12倍量的甲醇，50℃加热溶清，过滤，将滤液加入甲醇12倍体积的纯化水中，搅拌析晶，离心，得阿托伐他汀钙精品湿品。
在反应器中加入阿托伐他汀钙精品湿品，再加粗品重量30倍体积的醇水混合溶液（醇水混合溶液配制的体积比为乙醇:纯化水=1:1），45℃搅拌反应2小时，离心，过滤时间为9min，再50℃热风循环烘箱干燥得I晶型阿托伐他汀钙精品干品，收率为64%。
对该样品进行HPLC色谱分析，结果表明，阿托伐他汀钙的杂质含量均控制在0.1%以内，如图6所示，其色谱峰数据请详见表5。
表5. HPLC色谱峰数据表
实施例3
向2000ml的反应釜中投入80g中间体L1及其1200ml甲醇，再加入配好的盐酸溶液（142g纯化水，21.0g盐酸），缓慢升温至40℃，反应4小时，TLC点板监测，原料点消失即为反应终点。
待上一步反应完全，再往反应液中加入10％NaOH溶液(氢氧化钠14.2g，水127.8g)，40℃，反应5小时，TLC点板监测，阿托伐他汀酯点消失即为反应终点。
待上一步反应完全，直接加醋酸钙水溶液（醋酸钙11.4g；水240g)，20℃搅拌反应2小时，离心，得阿托伐他汀钙粗品湿品。60℃热风循环烘箱烘干，得阿托伐他汀钙粗品干品。
在反应器中加入阿托伐他汀钙粗品干品，质量体积比8倍量的乙醇，50℃加热溶清，过滤，将滤液加入乙醇8倍体积的纯化水中，搅拌析晶，离心，得阿托伐他汀钙精品湿品。
在反应器中加入阿托伐他汀钙精品湿品，再加粗品重量20倍体积的醇水混合溶液（醇水混合溶液配制的体积比为乙醇:纯化水=1:1），45℃搅拌反应2小时，离心，过滤时间为11min，再60℃热风循环烘箱干燥得I晶型阿托伐他汀钙精品干品，收率为69%。
实施例4
向2000ml的反应釜中投入100g中间体L1及其1000ml正丙醇，再加入配好的盐酸溶液（142g纯化水，21.0g盐酸），缓慢升温至40℃，反应4小时，TLC点板监测，原料点消失即为反应终点。
待上一步反应完全，再往反应液中加入20％KOH溶液(氢氧化钾35.5g，水142g)，40℃，反应5小时，TLC点板监测，阿托伐他汀酯点消失即为反应终点。
待上一步反应完全，直接加氯化钙水溶液（氯化钙27.1g；水240g)，20℃搅拌反应2小时，离心，得阿托伐他汀钙粗品湿品。60℃热风循环烘箱烘干，得阿托伐他汀钙粗品干品。
在反应器中加入阿托伐他汀钙粗品干品，质量体积比10倍量的甲醇，50℃加热溶清，过滤，将滤液加入甲醇10倍体积的纯化水中，搅拌析晶，离心，得阿托伐他汀钙精品湿品。
在反应器中加入阿托伐他汀钙精品湿品，再加粗品重量10倍体积的醇水混合溶液（醇水混合溶液配制的体积比为乙醇:纯化水=1:1），45℃搅拌反应2小时，离心，过滤时间为8min，再60℃热风循环烘箱干燥得I晶型阿托伐他汀钙精品干品，收率为89%。
对比例2
向2000ml的反应釜中投入100g中间体L1及其1000ml正丙醇，再加入配好的盐酸溶液（142g纯化水，21.0g盐酸），缓慢升温至40℃，反应4小时，TLC点板监测，原料点消失即为反应终点。
待上一步反应完全，再往反应液中加入20％KOH溶液(氢氧化钾35.5g，水142g)，40℃，反应5小时，TLC点板监测，阿托伐他汀酯点消失即为反应终点。
待上一步反应完全，直接加氯化钙水溶液（氯化钙27.1g；水240g)，20℃搅拌反应2小时，离心，得阿托伐他汀钙粗品湿品。60℃热风循环烘箱烘干，得阿托伐他汀钙粗品干品。
在反应器中加入阿托伐他汀钙粗品干品，质量体积比10倍量的甲醇，50℃加热溶清，过滤，将滤液加入甲醇10倍体积的纯化水中，搅拌析晶，离心，得阿托伐他汀钙精品湿品。
在反应器中加入阿托伐他汀钙精品湿品，再加粗品重量40倍体积的醇水混合溶液（醇水混合溶液配制的体积比为乙醇:纯化水=1:1），45℃搅拌反应2小时，离心，过滤时间为15min，再60℃热风循环烘箱干燥得I晶型阿托伐他汀钙精品干品，收率为88%。
尽管已描述了本发明的优选实施例，但本领域内的技术人员一旦得知了基本创造性概念，则可对这些实施例作出另外的变更和修改。所以，所附权利要求意欲解释为包括优选实施例以及落入本发明范围的所有变更和修改。显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。
Claims (15)
1.一种I晶型阿托伐他汀钙的制备方法，其包括以下步骤：
S1. 使阿托伐他汀中间体L1、醇和酸在25~40℃反应2~10小时，反应完全后获得阿托伐他汀酯，其中按质量体积比计，所述阿托伐他汀中间体L1与所述醇的比例为1:5~15；
S2. 向所述阿托伐汀酯中加入碱，在40~60℃反应4~6小时，反应完全后获得阿托伐他汀盐；
S3. 向所述阿托伐他汀盐中加入含钙化合物，10~30℃搅拌反应1~3小时，离心得阿托伐他汀钙粗品湿品，干燥得阿托伐他汀钙粗品干品；
S4. 将所述阿托伐他汀钙粗品干品和醇混合，加热溶清，过滤，将滤液加入纯化水中，搅拌析晶，离心，得阿托伐他汀钙精品湿品，其中按质量体积比计，所述阿托伐他汀钙粗品干品与所述醇的比例为1:2~10；
S5. 向所述阿托伐他汀钙精品湿品中加入醇水混合溶液，在30～60℃搅拌反应2～5小时，离心，干燥得I晶型阿托伐他汀钙精品干品，其中所述醇水混合溶液中V乙醇:V水=1:1；所述醇水混合溶液加入量按所述阿托伐他汀钙粗品干品计，所述阿托伐他汀钙精品湿品与醇水混合溶液的比例为1:10~30，所述比例以质量体积比计。
2.如权利要求1所述的I晶型阿托伐他汀钙的制备方法，其特征在于，其中S1步骤中，按质量体积比计，所述阿托伐他汀中间体L1与所述醇的比例为1:5~15。
3.如权利要求1所述的I晶型阿托伐他汀钙的制备方法，其特征在于，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、或季铵碱中的一种或几种。
4.如权利要求3所述的I晶型阿托伐他汀钙的制备方法，其特征在于，所述碱为氢氧化钠。
5.如权利要求1所述的I晶型阿托伐他汀钙的制备方法，其特征在于，所述钙化合物选自醋酸钙、氯化钙、氢氧化钙中的一种或几种。
6.如权利要求5所述的I晶型阿托伐他汀钙的制备方法，其特征在于，所述钙化合物为醋酸钙。
7.如权利要求5所述的I晶型阿托伐他汀钙的制备方法，其特征在于，其中所述钙化合物的钙离子浓度为0.3～1.0mol/L。
8.如权利要求7所述的I晶型阿托伐他汀钙的制备方法，其特征在于，其中所述钙化合物的钙离子浓度为0.45mol/L。
9.如权利要求1所述的I晶型阿托伐他汀钙的制备方法，其特征在于，其中S4步骤中，按质量体积比计，所述阿托伐他汀钙粗品干品与所述醇的比例为1:4。
10.如权利要求1所述的I晶型阿托伐他汀钙的制备方法，其特征在于，其中S4步骤中，所述阿托伐他汀钙粗品干品和所述醇混合，在40～60℃加热溶清。
11.如权利要求1所述的I晶型阿托伐他汀钙的制备方法，其特征在于，其中S4步骤中，所述醇与所述纯化水的体积比为1:2～10。
12.如权利要求11所述的I晶型阿托伐他汀钙的制备方法，其特征在于，其中S4步骤中，所述醇与所述纯化水的体积比为1:4。
13.如权利要求1所述的I晶型阿托伐他汀钙的制备方法，其特征在于，其中S5步骤中，所述醇水混合溶液加入量按所述阿托伐他汀钙粗品干品计，所述阿托伐他汀钙精品湿品与醇水混合溶液的比例为1:20，所述比例以质量体积比计。
14.如权利要求1~13任一权利要求所述的I晶型阿托伐他汀钙的制备方法，其特征在于，S1和S4步骤中，所述醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、或异丙醇中的一种或几种。
15.如权利要求14所述的I晶型阿托伐他汀钙的制备方法，其特征在于，所述醇为甲醇。
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Denomination of invention: A preparation method of I crystal atorvastatin calcium Effective date of registration: 20221213 Granted publication date: 20200522 Pledgee: China Construction Bank Corporation Liuyang sub branch Pledgor: HUNAN DINUO PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2022980026992 |