CN110563628B - 一种双釜制备高纯度和单分散i晶型阿托伐他汀钙的结晶方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种双釜制备高纯度和单分散I晶型阿托伐他汀钙的结晶方法，所述方法包括如下步骤：第一步一定温度下，向结晶器中加入溶解阿托伐他汀钙达到饱和的溶液，再加入阿托伐他汀钙粉末悬浮作为晶种，然后将反溶剂和溶解阿托伐他汀钙的良溶剂按照溶液中溶剂的比例同时加入溶液中完成溶析结晶过程，最后降温至20℃，离心、洗涤，得到阿托伐他汀钙在混合溶剂中的晶型；第二步将第一步中所得到的滤饼分散于搅拌釜结晶器的纯水中或含水量较高的混合溶剂中，在一定温度下悬浮转晶，然后降温至20℃，经过滤、纯水洗涤和干燥，从而得到I晶型阿托伐他汀钙。

Description

一种双釜制备高纯度和单分散I晶型阿托伐他汀钙的结晶 方法

技术领域

本申请涉及一种阿托伐他汀钙原料药的结晶方法，特别涉及该原料药的提纯、I晶型的制备和晶体的粒度控制方法。

技术背景

阿托伐他汀钙，化学全名为[R-(R*,R*)]-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸钙。分子式为C₆₆H₆₈O₁₀N₄F₂Ca，分子量1155.42，结构式如下所示

阿托伐他汀钙为白色或类白色结晶性粉末，无臭，味苦，是一种降血脂药物，能够有效调节血液中的血脂含量。该物质在甲醇中易溶，在乙醇或丙酮中微溶，在水中极微溶解，在氯仿、乙醚中几乎不溶或不溶。

商用阿托伐他汀钙为[R-(R*,R*)]-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸钙的三水合物，商品名为立普妥，分子式为C₆₆H₆₈O₁₀N₄ F₂Ca·3H₂O，分子量为1209.42。

阿托伐他汀钙是一种降血脂药物，能够有效调节血脂浓度，主要适应症为原发性高胆固醇血症和混合性高脂血症以及高胆固醇血症并有动脉粥样硬化危险的症状。其在人体中的作用机理如下：

1、阿托伐他汀钙为羟基甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶选择性抑制剂，通过抑制HMG-CoA还原酶和胆固醇在肝脏的生物合成而降低血浆胆固醇和脂蛋白水平，并能通过增加肝细胞表面低密度脂蛋白(LDL)受体数目而增加LDL的摄取和分解代谢，同时也能减少LDL的生成及其颗粒数。

2、阿托伐他汀钙能降低纯合子和杂合子家族性高胆固醇血症、非家族性高胆固醇血症以及混合性脂类代谢障碍患者的血浆总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和载脂蛋白B(ApoB)，还能降低极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)和三酰甘油(TG)的水平，并能不同程度地提高血浆高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和载脂蛋白A1(ApoA1)的水平。

阿托伐他汀钙通常以片剂形式入药，用于口服。由于阿托伐他汀钙的分子结构复杂，为了确保药物稳定，因此需要遮光，密封保存。

阿托伐他汀钙也是一种强效的降血脂药物，片剂治疗时只需每日一次，每次一片即可。阿托伐他汀钙的推荐起始剂量是10mg/日，剂量范围是10～60mg/日，服用2～4周内应监测血脂水平，剂量可根据治疗目标和疗效反映再作相应调整。病人在接受阿托伐他汀钙治疗前及治疗过程中都要进行标准低胆固醇饮食。

作为一种大分子药物，阿托伐他汀钙具有较为复杂的分子结构，其最简便的鉴别方法：加甲醇制成的每1mL中约含12μg阿托伐他汀钙的溶液，按照紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录IV A)测定，紫外吸收图谱在244nm的波长处有最大吸收峰。

阿托伐他汀钙在合成过程中不可避免有副产物生成，这些副产物就是阿托伐他汀钙原料中的杂质。阿托伐他汀钙原料的杂质包括两类，一类杂质不溶于甲醇、乙醇和四氢呋喃等阿托伐他汀钙的良溶剂，也不溶于纯水，这类杂质可以通过过滤除去；另一类则来源于合成过程中的副产物，这些杂质的分子结构与阿托伐他汀钙极为相似，因而具有相似的性质，在阿托伐他汀钙溶解的同时这些杂质会随阿托伐他汀钙一起溶解，在阿托伐他汀钙析出时随阿托伐他汀钙一起析出，因此在阿托伐他汀钙原料的精制过程中较难除去。在阿托伐他汀钙原料中含量不可忽略且较难完全去除的杂质包括：

1、杂质A，[R-(3R*,5R*)]-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-2,3-二苯基-4-[(苯胺基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸钙盐(2:1)，即去氟阿托伐他汀钙，分子式为C₆₆H₆₈O₁₀N₄Ca，结构式如下

2、杂质B，[R-(3R*,5S*)]-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸钙盐(2:1)。即阿托伐他汀非对映异构体，分子式为C₆₆H₆₈O₁₀N₄F₂Ca，结构式如下

3、杂质C，[R-(3R*,5R*)]-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-2,3-二(4-氟苯基)-4-[(苯胺基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸钙盐(2:1)，即二氟阿托伐他汀钙，分子式为C₆₆H₆₈O₁₀N₄F₄Ca，其结构式如下

4、杂质D，(2R-trans)-5-(4-氟苯基)-2-(1-甲基乙基)-N,4-二苯基-1-[2-(四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺，即阿托伐他汀内酯，分子式为C₃₃H₃₃O₄N₂F，其分子结构如下

5、杂质E，(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯，即阿托伐他汀缩合物，分子式为C₄₀H₄₇ O₅N₂F，其分子结构如下

6、阿托伐他汀钙对映异构体，[R-(3S*,5S*)]-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸钙盐(2:1)，分子式为C₆₆H₆₈O₁₀N₄F₂Ca，其结构式如下

阿托伐他汀钙有多种晶型，在不同种类的纯溶剂和混合溶剂中具有不同的晶型，其中重要的晶型有I晶型、II晶型、IV晶型等。

XRD的测试条件为Cuk_α/40kV/20mA，衍射的2θ角范围为4-40°，出现I晶型阿托伐他汀钙的特征峰的2θ角的数值分别为9.150，9.470，10.266，10.560，11.853，12.195，17.057，19.485，21.626，21.960，22.748，23.335，23.734，24.438，28.915和29.934。

XRD的测试条件为Cuk_α/40kV/20mA，衍射的2θ角范围为4-40°，出现II晶型阿托伐他汀钙的特征峰的2θ角的数值分别为5.582，7.384，8.533，9.040，12.440(宽)，15.771(宽)，17.120-17.360(宽)，19.490，20.502，22.706-23.159(宽)，25.697(宽)和29.504。

XRD的测试条件为Cuk_α/40kV/20mA，衍射的2θ角范围为4-40°，出现IV晶型阿托伐他汀钙的特征峰的2θ角的数值分别为4.889，5.424，5.940，7.997，9.680，10.416，12.355，17.662，18.367，19.200，19.569，21.723，23.021，23.651和24.143。

市售的阿托伐他汀钙原料药主要是无定型和I晶型，I晶型是目前已知的阿托伐他汀钙的稳定晶型，因此制备阿托伐他汀钙的I晶型具有重要的应用价值。由于市售的I晶型阿托伐他汀钙中也可能含有其他晶型，而I晶型阿托伐他汀钙在粉末中占的比例越大，该粉末的I晶型含量就越高，其稳定性也越高，所以制备高I晶型含量的阿托伐他汀钙能够提高该药物的稳定性。

I晶型阿托伐他汀钙是一种结晶态水合物，为三水合物，但I晶型阿托伐他汀钙结晶粉末的含水量通常高于或低于理论含水量，即每摩尔I晶型阿托伐他汀钙含水量可以多于3摩尔，也可以少于3摩尔，其结晶粉末的水含量一般为3.5～5.5wt％。

TG测试条件为温度范围25～155℃，升温速率1℃/min，TG图谱显示I晶型阿托伐他汀钙的脱水过程分为3个阶段，每个脱水阶段分别失去一摩尔结晶水分子。TG图谱显示I晶型阿托伐他汀钙脱除第一摩尔结晶水的所在的温度范围为70～90℃，脱除第二摩尔结晶水所在的温度范围为110～120℃，脱除第三摩尔结晶水所在的温度范围为130～145℃。

DSC测试条件为温度范围25～175℃，升温速率3℃/min，DSC图谱显示I晶型阿托伐他汀钙脱除每摩尔水分子都有独立的吸热峰，熔化吸热峰位于脱水吸热峰之后。I晶型阿托伐他汀钙脱除第一摩尔结晶水的吸热峰所在的温度范围为85～95℃，脱除第二摩尔结晶水的吸热峰所在的温度范围为120～135℃，脱除第三摩尔结晶水的吸热峰所在的温度范围为140～150℃，熔化吸热峰所在的温度范围为154～155℃。

国内外有关I晶型阿托伐他汀钙的精制过程的文献有许多，其中比较典型的文献如表1所示

表1制备I晶型阿托伐他汀钙的相关专利

以上文献对于阿托伐他汀钙原料的纯化工艺与I晶型制备工艺均有描述，对含量较高的有关杂质的去除方法有所说明，且这些方法能够确保精制后的阿托伐他汀钙的纯度和晶型的要求，但存在的问题是这些文献未从结晶析出晶体过程的角度对阿托伐他汀钙的精制过程进行研究和优化。以上文献中，悬浮是制备阿托伐他汀钙特定晶型(包括I晶型、II晶型和IV晶型等)和无定型的基本方法，个别文献用还用到了正溶析结晶法和反应结晶法。由于悬浮法无法控制晶体的尺寸、粒数等重要结晶参数，且这些文献均把正溶析结晶法和反应结晶法当做溶析沉淀过程和反应沉淀过程对待，没有从析晶的结晶过程角度进行优化，因而在阿托伐他汀钙精制过程中晶体的结晶形态、粒度分布等方面无法控制，而这些方面是影响阿托伐他汀钙结晶粉末性质的重要因素。

阿托伐他汀钙原料的精制过程将涉及到阿托伐他汀钙的结晶过程。在制备I晶型阿托伐他汀钙的实际生产中，原料中通常含有数种杂质。这些杂质的含量在该过程中均能够得到进一步降低，从而将杂质的含量控制在药物纯度质量标准限制的范围内。其中最难除去的杂质是阿托伐他汀缩合物(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(杂质E)，该杂质是阿托伐他汀钙的前体，属于分子型化合物，分子结构与阿托伐他汀钙十分相似，因而物化性质如溶解度等与阿托伐他汀钙相近，从而使得精制过程降低该杂质的含量效果并不明显。由于杂质不可避免地残留在原料中且含量不可忽略，并且该杂质在阿托伐他汀钙精制后的结晶粉末中仍会残留，虽然阿托伐他汀钙的含量符合要求，但该杂质较多地残留会使得精制后的结晶粉末中的单个杂质含量超标。

通过对表1文献的调查研究，发现现有工艺对杂质E的最佳提纯结果见表2

表2现有工艺处理杂质E含量较高的阿托伐他汀钙原料的最佳纯化效果数据表

同纯度和晶型一样，结晶形态、晶体尺寸和粒度分布等方面都是影响结晶粉末性能的重要因素，因而有必要从结晶的角度对阿托伐他汀钙的精制过程进行改进和优化，从而使该阿托伐他汀钙的精制过程达到尽可能好的效果。阿托伐他汀钙的精制过程本质上是结晶过程，因而可以通过对该过程的控制、改进和优化，从而得到具有不同结晶形态的阿托伐他汀钙晶体，进而得到具有不同特性的I晶型阿托伐他汀钙。阿托伐他汀钙的结晶精制过程是控制结晶粉末的晶体形态、粉末特性和稳定性的重要过程，是决定制剂后药物稳定性与生物利用度的关键步骤。

阿托伐他汀钙的单晶颗粒无色透明，长条形，为正交晶系。I晶型阿托伐他汀钙的晶体尺寸处于微米级，晶体的长径比较大，过滤性能良好。

I晶型阿托伐他汀钙粒度越小，溶解速率才能越快。一般制剂过程所使用的I晶型阿托伐他汀钙尺寸不超过5μm，因而需要对精制过程所得的I晶型阿托伐他汀钙晶体进行粉碎。阿托伐他汀钙晶体易碎，其棒状晶体易断裂，适合于气流粉碎，该方法既能获得更小的晶体粒子，同时不改变晶型。由于精制过程阿托伐他汀钙粒度太小将造成过滤困难和干燥后的滤饼结块等问题，因而表1中的文献关于粒度的描述均是在完成阿托伐他汀钙的精制过程后再制备更小的粒子。

阿托伐他汀钙的晶体形态是导致其结晶粉末聚结的主要因素，其中晶体尺寸和长径比是影响聚结的关键参数，I晶型阿托伐他汀钙的晶体的尺寸越小，长径比越大，其结晶粉末的聚结问题就越严重。

粒度分布是衡量结晶粉末特征的重要依据。一般情况下，制备所得的同一批次的I晶型阿托伐他汀钙的晶体粒子的长径比并不完全相同，晶体的粒度分布符合正态分布。采用不同的工艺方法制备I晶型阿托伐他汀钙，其晶体形貌和粉体性质会有所差别，同种工艺的不同条件下得到的I晶型阿托伐他汀钙晶体形貌和尺寸也会有细微的差别，即I晶型阿托伐他汀钙结晶粉末的特征与结晶工艺密切相关。

采用马尔文粒度分析仪分析I晶型阿托伐他汀钙的粒度分布，由此可以鉴别该结晶粉末的分散性和聚结程度。粒度分布通常具有两个正态分布峰。粉末的分散性越好，单晶粒子的正态分布峰就占据主导地位；聚结现象越明显，聚结粒子的正态分布峰就占据主导地位。

筛分是鉴别结晶粉末分散性的另一种办法，结晶之后分散性良好的I晶型阿托伐他汀钙粉末可以直接通过200目筛。结晶后所得同一批结晶粉末通过200目筛的部分的DSC图谱具有4个独立的吸热峰，表明其分散性良好；而200筛截留下来的聚结颗粒的DSC图谱的吸热峰发生重叠，表明其分散性差。一般地，结晶后所得同一批结晶粉末通过200目筛的部分的XRD图谱的特征峰强于200筛截留下来的聚结颗粒的XRD图谱的特征峰，表明分散性良好的I晶型阿托伐他汀钙粉末的I晶型含量越高。

聚结的I晶型阿托伐他汀钙的DSC图谱的吸热峰还会发生重叠，如附图6所示，I晶型阿托伐他汀钙脱除第二摩尔结晶水的吸热峰(温度区间120～135℃)、脱除第三摩尔结晶水的吸热峰(温度区间140～150℃)和熔化吸热峰(温度区间154～155℃)叠合成一个吸热峰(温度区间120～155℃)；分散性良好的I晶型阿托伐他汀钙的DSC图谱具有4个独立的吸热峰，如附图4所示。

通常选用溶析法作为阿托伐他汀钙的结晶方法。溶析法通常分为两类，一类是正溶析，另一类是反溶析。实现溶析过程的前提是需要一种能够溶解该种溶质的良溶剂和不能溶解该种溶质的反溶剂，并且良溶剂和反溶剂能够互溶，且反溶剂分子与良溶剂分子间的作用力要大于溶质分子与良溶剂分子间的作用力。

溶析结晶的原理是通过改变溶剂的组成，使得溶剂体系对某种溶质的溶解量下降从而使该种溶质析出的。溶析结晶过程是在溶液局部混合过程中就完成晶体的析出的，因此溶析结晶过程的控制关键是对局部过饱和度的控制。由于溶析结晶的成核过程不容易控制，导致该过程中易出现壁面结垢、滤饼结块和颗粒聚结等问题。

正溶析法是指通过将反溶剂加入到溶解溶质的良溶剂中，从而使溶质析出并结晶的一种结晶方法，该过程溶剂组成和溶解量的梯度变化范围如附图7中箭头①所示；反溶析是指将溶解溶质的良溶剂加入到反溶剂中，从而使溶质析出并结晶的一种结晶方法，该过程溶剂组成和溶解量的梯度变化范围如附图7中箭头②所示。两种溶析方法在溶液混合的同时使溶液的局部达到过饱和状态，使该溶液局部析出晶体。该过程几乎在瞬间完成，因此析出的晶体细小，最终所得结晶粉末的聚结问题十分严重。

针对以上问题，本申请中的结晶方法不但能够在仅使用一种常规的有机溶剂情况下就能显著降低阿托伐他汀钙原料中的杂质，而且所得到的结晶粉末的晶型是符合粒径要求的具有完整晶体形态的纯的I晶型。本发明不仅提供了从提纯阿托伐他汀钙原料到获得形态较好的I晶型阿托伐他汀钙的完整结晶方法，还通过实践总结出一种新的溶析方法——并流溶析法。

发明内容：

本发明针对阿托伐他汀钙原料药制备I晶型的结晶精制过程提纯难度大、颗粒易聚结等问题，本发明提供一种新的I晶型阿托伐他汀钙结晶方法，通过对并流溶析结晶过程的成核过程的控制和悬浮转晶，得到高纯度和单分散I晶型阿托伐他汀钙结晶粉末。该方法所得I晶型阿托伐他汀钙结晶粉末达到如下指标：单种杂质含量不超过0.1％，总杂质含量不超过0.8％，即阿托伐他汀钙的纯度达到99.2％以上，含水量为4～5wt％，单批收率达到90wt％以上。

本发明首先通过使用并流溶析法控制阿托伐他汀钙的成核过程，制备出具有一定粒径、晶型是该混合溶剂中的稳定晶型的阿托伐他汀钙结晶粉末，并利用溶解度的差异将大部分杂质留在该混合溶剂中，使得结晶粉末达到合格的纯度，同时将各种杂质的含量降低到规定的含量以下。再将所得到的结晶粉末在含水量较高的甲醇、乙醇或四氢呋喃的水溶液中悬浮转晶，完成阿托伐他汀钙I晶型的制备过程。

并流溶析法

并流溶析法则是能够克服正溶析法和反溶析法局部过饱和度大的弊端的一种新的溶析方法。并流溶析法以良溶剂和反溶剂的混合溶剂作为溶析过程的溶液，使该溶液溶解溶质达到饱和，再投入晶种并使晶体颗粒分散，再将反溶剂和溶解溶质的良溶剂同时加入溶液中，保持该过程溶液中的溶剂组成基本不变，从而完成溶析过程。相比于正溶析法和反溶析法，该过程由于溶剂组成的梯度变化范围明显减小，产生的局部过饱和度更小，该过程溶剂组成和溶解量的梯度变化范围如附图7中箭头③所示。

本申请提供的由任意晶型的阿托伐他汀钙原料经过并流溶析结晶提纯过程和悬浮转晶过程制备具有良好单分散形态的I晶型阿托伐他汀钙的方法就是基于并流溶析法的，该方法对阿托伐他汀钙溶析结晶的成核过程具有良好的控制效果，其提纯过程对于降低阿托伐他汀缩合物(杂质E)效果尤为明显，其悬浮转晶过程能够提高I晶型阿托伐他汀钙的含量。

并流溶析法的基本步骤

步骤1

以良溶剂和反溶剂的混合溶剂作为溶析过程的溶液，使该溶液溶解溶质达到饱和后，投入分散的晶种，再将反溶剂和溶解溶质的良溶剂同时加入到溶液中，保持该过程溶液中的溶剂组成基本不变，从而完成溶析过程，得到晶型是该混合溶剂体系中的稳定晶型的结晶粉末。

步骤2

将步骤1中得到的结晶粉末投入到纯的反溶剂中悬浮转晶，也可以投入到良溶剂与反溶剂的混合溶液中，其中反溶剂的质量分数不小于85wt％，该结晶粉末的晶型转化为反溶剂体系中的稳定晶型。

本发明应用并流溶析法的操作步骤

步骤1

向结晶器中加入阿托伐他汀钙的良溶剂和反溶剂组成的混合溶液，再投入阿托伐他汀钙结晶粉末，升温至溶析温度，悬浮一段时间作为晶种，完成晶种的制备过程；并流溶析过程中将溶解阿托伐他汀钙的良溶剂和反溶剂同时加入结晶器，保持该过程晶种悬浮液的溶剂组成基本不变，从而完成溶析结晶过程，获得具有一定粒径分布的阿托伐他汀钙结晶粉末，该粉末的晶型为混合溶剂中的晶型。

步骤2

将步骤1中得到的阿托伐他汀钙结晶粉末投入到搅拌釜结晶器中，再加入纯的反溶剂，也可以加入良溶剂与反溶剂的混合溶液，其中反溶剂的质量分数不小于85wt％，然后升温至悬浮温度，完成悬浮转晶过程，从而得到I晶型阿托伐他汀钙结晶粉末。

以上两步的具体操作条件

步骤1中，良溶剂的种类包括甲醇、乙醇或四氢呋喃，反溶剂为水，其中良溶剂在混合溶液的溶剂中的质量分数为40～70wt％。

步骤1中，晶种的制备过程中投入的阿托伐他汀钙结晶粉末可以为任意晶型，优选I晶型和II晶型；加入的晶种量为混合溶剂质量的0.1～5wt％，优选0.2～0.5wt％；加入晶种后先使用超声使晶种保持分散，然后升高温度悬浮，悬浮时间不大于2h。

步骤1中，并流溶析过程中，所加的溶解阿托伐他汀钙原料的良溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃，也可以是这三种溶剂的混合溶液，还可以是这三种溶剂与水的混合溶液，其中水在该混合溶剂中的质量分数不大于20wt％；该良溶剂中阿托伐他汀钙浓度为0.05～0.2g/g溶剂，优选0.1～0.2g/g溶剂；所加的反溶剂为纯水，也可以是甲醇、乙醇或四氢呋喃与水的混合溶液，其中水在该混合溶剂中的质量分数不小于80wt％；每种溶液可分多股加入。

步骤1中，并流溶析过程的温度为35～75℃，优选55～65℃；并流溶析过程的时间为2～8h，优选2～4h。

步骤1中，洗涤时先使用溶剂组成与母液相同的新鲜溶剂洗涤，再使用纯水洗涤，每种洗涤溶剂的用量与所用原料的质量比为1～6:1，优选4～5:1。两次洗涤过程均需快速完成。

步骤1中，所述的三种良溶剂优选甲醇，从甲醇-水溶剂体系中得到的II晶型阿托伐他汀钙，其XRD图谱见附图1。

步骤2中，良溶剂和反溶剂的种类与步骤1的相同，该混合溶剂中水的质量分数不小于85wt％；该过程的溶剂体系优选甲醇-水溶剂体系，该溶剂体系中甲醇的含量质量分数为0～15wt％，优选5～15wt％。

步骤2中，悬浮转晶的温度为35～75℃，优选为55～65℃；悬浮转晶的时间为4～8h，优选4～5h。

步骤2中，洗涤滤饼的纯水用量与阿托伐他汀钙原料的用量质量比为1～6:1,优选4～5:1。

步骤2中，干燥的条件是真空干燥或鼓风干燥，真空干燥条件下的真空度不小于0.08MPa；干燥温度不大于70℃，干燥的时间不大于72h，优选10～24h；真空干燥条件下在干燥期间定期除冷凝水。

步骤2中，所得I晶型阿托伐他汀钙的晶体形貌见附图3，阿托伐他汀钙晶体为棒状，其长度不大于30μm，截面尺寸不大于5μm，结晶粉末不经研磨，200目筛的通过率大于95wt％。

以I晶型阿托伐他汀钙粗品(纯度98.87％，杂质E含量约0.2％)为原料，采用本申请中的并流溶析-悬浮转晶结晶方法，结晶所得到的I晶型阿托伐他汀钙的收率大于90wt％，I晶型阿托伐他汀钙结晶粉末的阿托伐他汀钙(AC)纯度及杂质A、B、C、D和E的含量列于表3

表3采用并流溶析法在甲醇-水溶剂体系中所得I晶型阿托伐他汀钙结晶粉末纯度数据表

表3表明，在确保收率大于90wt％的前提下，本方法对杂质E的去除效果是至少能够降低0.1个百分点。因此对于杂质E含量不大于0.2％的阿托伐他汀钙原料，本方法可将每种杂质的含量控制在0.1％以内，阿托伐他汀钙结晶粉末的纯度均超过99.2％。

采用本申请中的结晶方法所得的纯度与现有工艺的纯化效果的对比数据列于表4中。

表4现有工艺对阿托伐他汀钙原料纯化效果与本申请的纯化效果对比

步骤2中，所得I晶型阿托伐他汀钙的XRD图谱见附图2。XRD的测试条件为Cuk_α/40kV/200mA，衍射的2θ角范围为2-40°，衍射速率为8°/min。最终所得的结晶粉末的XRD图谱的特征峰符合I晶型阿托伐他汀钙的XRD衍射特征峰，相对强度大于20％的特征峰的2θ角的数值分别为9.150，9.470，10.266，10.560，11.853，12.195，17.057，19.485，21.626，21.960，22.748，23.335，23.734，24.438，28.915和29.934。

步骤2中，所得I晶型阿托伐他汀钙结晶粉末的DSC图谱见附图4。DSC测试条件为温度范围25～175℃，升温速率3℃/min。I晶型阿托伐他汀钙结晶粉末脱除第一摩尔结晶水的吸热峰所在的温度范围为85～95℃，脱除第二摩尔结晶水的吸热峰所在的温度范围为120～135℃，脱除第三摩尔结晶水的吸热峰所在的温度范围为140～150℃，熔化吸热峰所在的温度范围为154～155℃。由于聚结的I晶型阿托伐他汀钙的DSC图谱的吸热峰会发生重叠，即I晶型阿托伐他汀钙脱除第二摩尔结晶水的吸热峰(温度区间120～135℃)、脱除第三摩尔结晶水的吸热峰(温度区间140～150℃)和熔化吸热峰(温度区间154～155℃)叠合成一个吸热峰(温度区间120～155℃)，如附图6所示。而分散性良好的I晶型阿托伐他汀钙的DSC图谱具有4个独立的吸热峰，附图4的DSC图谱表明所得I晶型阿托伐他汀钙结晶粉末的分散性良好。

步骤2中，所得I晶型阿托伐他汀钙结晶粉末在200目筛中的通过率为95wt％。

步骤2中，使用马尔文3000粒度分析仪，采用湿法测定I晶型阿托伐他汀钙结晶粉末的粒度分布，以水作为分散剂，测试的遮光度为17.91％，搅拌转速为2000r/min，测试样品以I晶型阿托伐他汀钙结晶粉末在水中的悬浮液形式加入，测量5次，测量结果取五次测量结果的平均值，结果显示结晶粉末的d₁₀为7.47μm，d₅₀为25.2μm，d₉₀为82.5μm，I晶型阿托伐他汀钙结晶粉末的粒度分布图见附图5。

综上所述，本发明是以甲醇、乙醇、四氢呋喃(一种或几种)或所述三类溶剂的含水量不大于20wt％的水溶液作为溶解原料的良溶剂，以纯水或含水量不小于80wt％的甲醇、乙醇、四氢呋喃(一种或几种)水溶液作为反溶剂，通过并流溶析结晶过程，获得阿托伐他汀钙在该混合溶剂中的稳定晶型，同时完成对原料的提纯和粒度的控制过程；再将所获得的阿托伐他汀钙结晶粉末在纯水或含水量不小于85wt％的甲醇、乙醇、四氢呋喃(一种或几种)的水溶液中悬浮转晶，结晶粉末的晶型转化为I晶型，从而完成I晶型阿托伐他汀钙结晶粉末的制备过程。

本发明所使用的并流溶析法为一种新型溶析结晶方法。本发明中，并流溶析法是技术核心。并流溶析法是经过反复改进与实验验证得出的一种区别于正溶析和反溶析结晶法的一种新型溶析方法，这也是本申请的创新所在。并流溶析法的特征体现在溶析过程中溶液的溶剂组成上。本发明中溶剂体系的组成如附图7所示，良溶剂在溶剂体系中的质量分数为40～70wt％，在该溶剂体系中溶析将会产生较小的过饱和度，从而有利于晶体的析出和生长，减少杂质的残留，提升结晶粉末的纯度。该方法不仅保留了现有的方法所具备的确保阿托伐他汀钙的晶型和纯度符合要求的优点，还能有效控制结晶过程的晶体粒度，改善晶体颗粒的分散性，从而提升了I晶型阿托伐他汀钙结晶粉末的性能。而且该方法的生产周期短，溶剂体系简单，溶剂的成本相对低廉，操作也简单，从而适宜于工业化生产。

附图说明

附图1通过本发明获得的II晶型阿托伐他汀钙的XRD图谱

附图2通过本发明获得的I晶型阿托伐他汀钙的XRD图谱

附图3通过本发明获得的I晶型阿托伐他汀钙的SEM图

附图4通过本发明获得的I晶型阿托伐他汀钙的DSC图谱

附图5通过本发明获得的I晶型阿托伐他汀钙的粒度分布图

附图6聚结问题较为严重的I晶型阿托伐他汀钙的DSC图谱

附图7并流溶析法结晶的原理图

实施案例

以下通过实施案例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。

实施案例1

将7g阿托伐他汀钙原料溶解于温度为20～25℃的40g无水甲醇中，压滤后得到的甲醇溶液作为并流溶析结晶的料液。

向结晶器中加入甲醇含量为65wt％的甲醇-水溶液作为溶析结晶的溶液，溶液总质量为40g，升温到65℃，向其中投入0.6g I晶型阿托伐他汀钙结晶粉末，使溶液达到饱和，再向其中投入0.2g I晶型阿托伐他汀钙，悬浮转晶1h作为晶种。

采用并流溶析法，将料液和反溶剂纯水同时加入结晶器，每种物料分为两股加入，该过程时间为8h，整个溶析过程保持溶液中溶剂的甲醇含量不变。

将溶液的温度降至室温，离心，向滤饼中加入40g甲醇含量为65wt％的甲醇-水溶液，调成匀浆后迅速离心；再向滤饼中加入40g纯水，调成匀浆后离心，得到II晶型阿托伐他汀钙滤饼，其XRD图谱见附图1。

将上述滤饼投入到搅拌釜式结晶器中，加入173g纯水，升温到65℃，悬浮转晶8h。

过滤晶浆，滤饼在真空和70℃温度条件下干燥10h，得到6.38g I晶型阿托伐他汀钙，质量收率为91.1wt％。该结晶粉末的XRD图谱见附图2，其颗粒形貌见附图3。

所得I晶型阿托伐他汀钙经HPLC检测，其中阿托伐他汀钙的含量为99.68％，杂质A的含量为0.03％，杂质B的含量为0.05％，杂质C的含量为0.04％，杂质D的含量为0.08％，杂质E的含量为0.07％。

所得I晶型阿托伐他汀钙的DSC图谱显示，该结晶粉末脱除第一摩尔结晶水的吸热峰温度为87.73℃，脱除第二摩尔结晶水的吸热峰温度为124.11℃，脱除第三摩尔结晶水的吸热峰温度为145.14℃，熔化吸热峰的温度为154.64℃。

所得I晶型阿托伐他汀钙的粒度检测结果显示，该结晶粉末的d₁₀为6.31μm，d₅₀为27.8μm，d₉₀为92μm。

实施案例2

将7g阿托伐他汀钙原料溶解于温度为20～25℃的40g无水甲醇中，压滤后制成的甲醇溶液作为并流溶析结晶的料液。

向结晶器中加入甲醇含量为50wt％的甲醇-水溶液作为溶析结晶的溶液，溶液总质量为40g，升温到65℃，向其中投入0.489g I晶型阿托伐他汀钙结晶粉末，使溶液达到饱和，再向其中投入0.2g I晶型阿托伐他汀钙，悬浮转晶1h作为晶种。

将甲醇料液和反溶剂纯水同时加入结晶器，每种物料分为两股加入，该过程时间为8h，整个溶析过程保持溶液中溶剂的甲醇含量不变。

将溶液温度降至常温，离心，向滤饼中加入40g甲醇含量为50wt％的甲醇-水溶液，调成匀浆后迅速离心；再向滤饼中加入40g纯水，调成匀浆后离心，得到II晶型阿托伐他汀钙的滤饼，其XRD图谱同附图1。

将上述滤饼投入到搅拌釜式结晶器，加入149.5g纯水，升温到65℃，悬浮转晶8h。

过滤晶浆，滤饼在真空和70℃温度条件下干燥10h，得到I晶型阿托伐他汀钙6.48g，质量收率为92.5wt％。该结晶粉末的XRD图谱同附图2，其晶体颗粒形貌同附图3。

所得I晶型阿托伐他汀钙经HPLC检测，其中阿托伐他汀钙的含量为99.68％，杂质A的含量为0.03％，杂质B的含量为0.07％，杂质C的含量为0.07％，杂质D的含量为0.09％，杂质E的含量为0.06％。

所得I晶型阿托伐他汀钙的DSC图谱显示，该结晶粉末脱除第一摩尔结晶水的吸热峰温度为86.67℃，脱除第二摩尔结晶水的吸热峰温度为119.72℃，脱除第三摩尔结晶水的吸热峰温度为141.52℃，熔化吸热峰的温度为154.28℃。

所得I晶型阿托伐他汀钙的粒度检测结果显示，该结晶粉末的d₁₀为6μm，d₅₀为28.7μm，d₉₀为141μm。

实施案例3

将7g阿托伐他汀钙原料溶解于温度为20～25℃的40g无水甲醇中，压滤后制成的甲醇溶液作为并流溶析结晶的料液。

向结晶器中加入甲醇含量为40wt％的甲醇-水溶液作为溶析结晶的溶液，溶液总质量为40g，升温到65℃，向其中投入0.3g I晶型阿托伐他汀钙结晶粉末，使溶液达到饱和，再向其中投入0.2g I晶型阿托伐他汀钙，悬浮转晶1h作为晶种。

将甲醇料液和纯水同时加入结晶器，每种物料分为两股加入，该过程时间为8h，整个溶析过程保持溶液中溶剂的甲醇含量不变。

将溶液的温度降至常温，离心，向滤饼中加入40g甲醇含量为40wt％的甲醇-水溶液，调成匀浆后迅速离心；再向滤饼中加入40g纯水，调成匀浆后离心，得到II晶型阿托伐他汀钙的滤饼，其XRD图谱同附图1。

将上述滤饼投入到搅拌釜式结晶器中，加入140.9g纯水，升温到65℃，悬浮转晶8h。

过滤晶浆，滤饼在真空和70℃温度条件下干燥10h，得到I晶型阿托伐他汀钙6.64g，质量收率为94.9wt％。该结晶粉末的XRD图谱同附图2，其晶体颗粒形貌同附图3。

所得I晶型阿托伐他汀钙经HPLC检测，其中阿托伐他汀钙的含量为99.68％，杂质A的含量为0.03％，杂质B的含量为0.03％，杂质C的含量为0.07％，杂质D的含量为0.07％，杂质E的含量为0.06％。

所得I晶型阿托伐他汀钙的DSC图谱显示，该结晶粉末脱除第一摩尔结晶水的吸热峰温度为89.9℃，脱除第二摩尔结晶水的吸热峰温度为127.01℃，脱除第三摩尔结晶水的吸热峰温度为142.13℃，熔化吸热峰的温度为154.68℃。

所得I晶型阿托伐他汀钙的粒度测定结果显示，该结晶粉末的d₁₀为6.55μm，d₅₀为36.2μm，d₉₀为180μm。

实施案例4

将7g阿托伐他汀钙原料溶解于温度为20～25℃的40g无水甲醇中，压滤后制成的甲醇溶液作为并流溶析结晶的料液。

向结晶器中加入甲醇含量为50wt％的甲醇-水溶液作为溶析结晶的溶液，溶液总质量为40g，升温到60℃，向其中投入0.445g I晶型阿托伐他汀钙结晶粉末，使溶液达到饱和，再向其中投入0.011g I晶型阿托伐他汀钙，悬浮转晶1h作为晶种。

将甲醇料液和反溶剂纯水同时加入结晶器，每种物料分为两股加入，该过程时间为8h，整个溶析过程保持溶液中溶剂的甲醇含量不变。

将溶液的温度降至常温，离心，向滤饼中加入40g甲醇含量为50wt％的甲醇-水溶液，调成匀浆后迅速离心；再向滤饼中加入40g纯水，调成匀浆后离心，得到II晶型阿托伐他汀钙的滤饼，其XRD图谱同附图1。

将上述滤饼投入到搅拌釜式结晶器中，加入140g纯水，升温到65℃，悬浮转晶8h。

过滤晶浆，滤饼在真空和70℃温度条件下干燥10h，得到I晶型阿托伐他汀钙6.47g，质量收率为92.4wt％。该结晶粉末的XRD图谱同附图2，其颗粒形貌同附图3。

所得I晶型阿托伐他汀钙经HPLC检测，其中阿托伐他汀钙的含量为99.68％，杂质A的含量为0.03％，杂质B的含量为0.07％，杂质C的含量为0.08％，杂质D的含量为0.05％，杂质E的含量为0.03％。

所得I晶型阿托伐他汀钙的DSC图谱显示，该结晶粉末脱除第一摩尔结晶水的吸热峰温度为92.51℃，脱除第二摩尔结晶水的吸热峰温度为130.49℃，脱除第三摩尔结晶水的吸热峰温度为148.27℃，熔化吸热峰的温度为154.88℃。

所得I晶型阿托伐他汀钙的粒度检测结果显示，该结晶粉末的d₁₀为6.73μm，d₅₀为28.5μm，d₉₀为110μm。

实施案例5

将7g阿托伐他汀钙原料溶解于温度为20～25℃的40g无水甲醇中，压滤后制成的甲醇溶液作为并流溶析结晶的料液。

向结晶器中加入甲醇含量为40wt％的甲醇-水溶液作为溶析结晶的溶液，溶液总质量为40g，升温到55℃，向其中投入0.220g I晶型阿托伐他汀钙结晶粉末，使溶液达到饱和并析出晶体，悬浮转晶1h作为晶种。

将甲醇料液和反溶剂纯水同时加入结晶器，每种物料分为两股加入，该过程时间为8h，整个溶析过程保持溶液的溶剂中甲醇含量不变。

将溶液的温度降至常温，离心，向滤饼中加入40g甲醇含量为40wt％的甲醇-水溶液，调成匀浆后迅速离心；再向滤饼中加入40g纯水，调成匀浆后离心，得到II晶型阿托伐他汀钙滤饼，其XRD图谱同附图1。

将滤饼投入到搅拌釜式结晶器中，加入112.4g纯水，升温到65℃，悬浮转晶8h。

过滤晶浆，滤饼在真空和70℃温度条件下干燥10h，得到I晶型阿托伐他汀钙6.63g，质量收率为94.7wt％。该结晶粉末的XRD图谱同附图2，其晶体颗粒形貌同附图3。

所得I晶型阿托伐他汀钙经HPLC检测，其中阿托伐他汀钙的含量为99.66％，杂质A的含量为0.03％，杂质B的含量为0.07％，杂质C的含量为0.06％，杂质D的含量为0.05％，杂质E的含量为0.07％。

所得I晶型阿托伐他汀钙的DSC图谱显示，该结晶粉末脱除第一摩尔结晶水的吸热峰温度为94.19℃，脱除第二摩尔结晶水的吸热峰温度为125.81℃，脱除第三摩尔结晶水的吸热峰温度为144.44℃，熔化吸热峰的温度为153.98℃。

所得I晶型阿托伐他汀钙的粒度检测结果显示，该结晶粉末的d₁₀为7.92μm，d₅₀为37.1μm，d₉₀为118μm。

Claims (4)

1.一种制备高纯度和单分散I晶型阿托伐他汀钙的方法，其特征在于，采用并流溶析法，包括如下两个步骤：

第一步 向结晶器中加入溶解阿托伐他汀钙达到饱和的溶液，再加入阿托伐他汀钙粉末悬浮作为晶种，升温至溶析温度，然后将反溶剂和溶解阿托伐他汀钙的良溶剂同时加入溶液中完成溶析结晶过程，保持该过程溶液中的溶剂组成不变，最后降温至室温，得到阿托伐他汀钙结晶粉末的晶型为该混合溶剂组成条件下的稳定晶型，

第二步 将第一步中所得到的结晶粉末分散于搅拌釜结晶器的纯水中或水与良溶剂组成的混合溶剂中，升温至悬浮温度后悬浮转晶，然后降温至室温，经过滤、纯水洗涤和干燥，从而得到I晶型阿托伐他汀钙，

其中，第一步所述溶液的溶剂由良溶剂和反溶剂组成，其中良溶剂选自甲醇、乙醇和四氢呋喃，反溶剂为纯水，该溶剂体系中良溶剂的质量分数为40~70 wt%；第一步所述的溶解阿托伐他汀钙原料的良溶剂选自甲醇、乙醇和四氢呋喃，也可以是这三种溶剂的混合溶液，还可以是这三种溶剂与水的混合溶液，其中水的质量分数不大于20 wt%；并流溶析过程的反溶剂为纯水，或者是甲醇、乙醇或四氢呋喃与水的混合溶液，其中水的质量分数不小于80wt%；第一步加入的晶种量为混合溶剂质量的0.1~5 wt%；晶种的晶型为该混合溶剂体系中的稳定晶型，或是其他晶型；若是其他晶型，加入晶种后悬浮的时间不大于2 h；溶解阿托伐他汀钙原料的良溶剂中，阿托伐他汀钙的浓度为0.05~0.2 g/g溶剂，

所述I晶型阿托伐他汀钙XRD图谱如附图2所示。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，将反溶剂和溶解阿托伐他汀钙的良溶剂同时加入溶液中完成溶析结晶过程，该过程的温度为35~75℃，时间为2~8 h。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，第二步悬浮转晶的溶剂为纯水，或是水与甲醇、乙醇或四氢呋喃的混合溶液，其中水的质量分数不小于85 wt%，该过程的温度为35~75℃，时间为4~8 h。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，第二步干燥后所得的结晶粉末的晶型为I晶型，晶体呈长棒状，其纵向尺寸不大于30 μm，截面尺寸不大于5 μm；该结晶粉末分散性良好，无静电效应，200目筛的通过率超过95 wt%，该I晶型阿托伐他汀钙结晶粉末的DSC图谱显示4个独立的吸热峰，该结晶粉末的粒度采用马尔文湿法测定，结果显示粒度分布为单峰分布。

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