CN110668990B - 一种单釜制备高纯度单分散i晶型阿托伐他汀钙的结晶方法 - Google Patents

一种单釜制备高纯度单分散i晶型阿托伐他汀钙的结晶方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种单釜制备高纯度单分散I晶型阿托伐他汀钙的结晶方法。取阿托伐他汀钙的良溶剂和反溶剂组成的混合溶剂加入结晶器，向其中加入I晶型阿托伐他汀钙结晶粉末，保持溶液温度为常温，使用超声将晶体颗粒分散，然后升温至溶析过程的温度；将反溶剂和溶解阿托伐他汀钙的良溶剂两种溶液同时加入到上述晶种悬浮液中，保持该过程晶种悬浮液中的溶剂组成基本保持不变；继续向结晶器中加入反溶剂，然后保温悬浮；将溶液温度降至常温，再经过滤、纯水洗涤和干燥，获得I晶型阿托伐他汀钙结晶粉末。该粉末的晶体颗粒呈长棒状，其纵向尺寸不大于30μm，截面尺寸不大于5μm。生产周期短，溶剂的成本低廉，操作简单，适宜于工业化生产。

Description

一种单釜制备高纯度单分散I晶型阿托伐他汀钙的结晶方法
技术领域
本申请涉及一种阿托伐他汀钙原料药的结晶方法，特别涉及该原料药的提纯、I晶型的制备和晶体颗粒的粒度控制方法；具体为一种单釜制备高纯度单分散I晶型阿托伐他汀钙的结晶方法。
背景技术
阿托伐他汀钙，化学全名为[R-(R*,R*)]-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸钙。分子式为C66H68O10N4F2Ca，分子量1155.42，结构式如下所示
阿托伐他汀钙为白色或类白色结晶性粉末，无臭，味苦，是一种降血脂药物，能够有效调节血液中的血脂含量。该物质在甲醇中易溶，在乙醇或丙酮中微溶，在水中极微溶解，在氯仿、乙醚中几乎不溶或不溶。
商用阿托伐他汀钙为[R-(R*,R*)]-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸钙的三水合物，商品名为立普妥，分子式为C66H68O10N4 F2Ca·3H2O，分子量为1209.42。
阿托伐他汀钙是一种降血脂药物，能够有效调节血脂浓度，主要适应症为原发性高胆固醇血症和混合性高脂血症以及高胆固醇血症并有动脉粥样硬化危险的症状。其在人体中的作用机理如下：
1、阿托伐他汀钙为羟基甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶选择性抑制剂，通过抑制HMG-CoA还原酶和胆固醇在肝脏的生物合成而降低血浆胆固醇和脂蛋白水平，并能通过增加肝细胞表面低密度脂蛋白(LDL)受体数目而增加LDL的摄取和分解代谢，同时也能减少LDL的生成及其颗粒数。
2、阿托伐他汀钙能降低纯合子和杂合子家族性高胆固醇血症、非家族性高胆固醇血症以及混合性脂类代谢障碍患者的血浆总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和载脂蛋白B(ApoB)，还能降低极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)和三酰甘油(TG)的水平，并能不同程度地提高血浆高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和载脂蛋白A1(ApoA1)的水平。
阿托伐他汀钙通常以片剂形式入药，用于口服。由于阿托伐他汀钙的分子结构复杂，为了确保药物稳定，因此需要遮光，密封保存。
阿托伐他汀钙也是一种强效的降血脂药物，片剂治疗时只需每日一次，每次一片即可。阿托伐他汀钙的推荐起始剂量是10mg/日，剂量范围是10～60mg/日，服用2～4周内应监测血脂水平，剂量可根据治疗目标和疗效反映再作相应调整。病人在接受阿托伐他汀钙治疗前及治疗过程中都要进行标准低胆固醇饮食。
作为一种大分子药物，阿托伐他汀钙具有较为复杂的分子结构，其最简便的鉴别方法为：加甲醇制成的每1mL中约含12μg阿托伐他汀钙的溶液，按照紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录IV A)测定，紫外吸收图谱在244nm的波长处有最大吸收峰。
阿托伐他汀钙在合成过程中不可避免有副产物生成，这些副产物就是阿托伐他汀钙原料中的杂质。阿托伐他汀钙原料的杂质包括两类，一类杂质不溶于甲醇、乙醇和四氢呋喃等阿托伐他汀钙的良溶剂，也不溶于纯水，这类杂质可以通过过滤除去；另一类则来源于合成过程中的副产物，这些杂质的分子结构与阿托伐他汀钙极为相似，因而具有相似的性质，在阿托伐他汀钙溶解的同时这些杂质会随阿托伐他汀钙一起溶解，在阿托伐他汀钙析出时随阿托伐他汀钙一起析出，因此在阿托伐他汀钙粗品的精制过程中较难除去。在阿托伐他汀钙原料中含量不可忽略且较难完全去除的杂质包括：
1、杂质A，[R-(3R*,5R*)]-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-2,3-二苯基-4-[(苯胺基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸钙盐(2:1)，即去氟阿托伐他汀钙，分子式为C66H68O10N4Ca，结构式如下所示
2、杂质B，[R-(3R*,5S*)]-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸钙盐(2:1)。即阿托伐他汀非对映异构体，分子式为C66H68O10N4F2Ca，结构式如下所示
3、杂质C，[R-(3R*,5R*)]-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-2,3-二(4-氟苯基)-4-[(苯胺基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸钙盐(2:1)，即二氟阿托伐他汀钙，分子式为C66H68O10N4F4Ca，其结构式如下所示
4、杂质D，(2R-trans)-5-(4-氟苯基)-2-(1-甲基乙基)-N,4-二苯基-1-[2-(四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺，即阿托伐他汀内酯，分子式为C33H33O4N2F，其分子结构如下所示
5、杂质E，(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯，即阿托伐他汀缩合物，分子式为C40H47 O5N2F，其分子结构如下所示
6、阿托伐他汀钙对映异构体，[R-(3S*,5S*)]-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸钙盐(2:1)，分子式为C66H68O10N4F2Ca，其结构式如下所示
阿托伐他汀钙有多种晶型，在不同种类的纯溶剂和混合溶剂中具有不同的晶型，其中重要的晶型有I晶型、II晶型和IV晶型等。
XRD的测试条件为Cukα/40kV/20mA，衍射的2θ角范围为4-40°，出现I晶型阿托伐他汀钙的特征峰的2θ角的数值分别为9.150，9.470，10.266，10.560，11.853，12.195，17.057，19.485，21.626，21.960，22.748，23.335，23.734，24.438，28.915和29.934。
XRD的测试条件为Cukα/40kV/20mA，衍射的2θ角范围为4-40°，出现II晶型阿托伐他汀钙的特征峰的2θ角的数值分别为5.582，7.384，8.533，9.040，12.440(宽)，15.771(宽)，17.120-17.360(宽)，19.490，20.502，22.706-23.159(宽)，25.697(宽)和29.504。
XRD的测试条件为Cukα/40kV/20mA，衍射的2θ角范围为4-40°，出现IV晶型阿托伐他汀钙的特征峰的2θ角的数值分别为4.889，5.424，5.940，7.997，9.680，10.416，12.355，17.662，18.367，19.200，19.569，21.723，23.021，23.651和24.143。
市售的阿托伐他汀钙原料药主要是无定型和I晶型，I晶型是目前已知的阿托伐他汀钙的稳定晶型，因此制备阿托伐他汀钙的I晶型具有重要的应用价值。由于市售的I晶型阿托伐他汀钙中也可能含有其他晶型，而I晶型阿托伐他汀钙在粉末中占的比例越大，该粉末的I晶型含量就越高，其稳定性也越高，所以制备高I晶型含量的阿托伐他汀钙能够提高该药物的稳定性。
I晶型阿托伐他汀钙是一种结晶态水合物，为三水合物，但I晶型阿托伐他汀钙结晶粉末的含水量通常高于或低于理论含水量，即每摩尔I晶型阿托伐他汀钙含水量可以多于3摩尔，也可以少于3摩尔，其结晶粉末的水含量一般为3.5～5.5wt％。
TG测试条件为温度范围25～155℃，升温速率1℃/min，TG图谱显示I晶型阿托伐他汀钙的脱水曲线具有3个台阶，每个脱水台阶分别失去一摩尔结晶水分子。TG图谱显示I晶型阿托伐他汀钙脱除第一摩尔结晶水的所在的温度范围为70～90℃，脱除第二摩尔结晶水所在的温度范围为110～120℃，脱除第三摩尔结晶水所在的温度范围为130～145℃。
DSC测试条件为温度范围25～175℃，升温速率3℃/min，DSC图谱显示I晶型阿托伐他汀钙脱除每摩尔水分子都具有独立的吸热峰，熔化吸热峰位于脱水吸热峰之后。I晶型阿托伐他汀钙脱除第一摩尔结晶水的吸热峰所在的温度范围为85～95℃，脱除第二摩尔结晶水的吸热峰所在的温度范围为120～135℃，脱除第三摩尔结晶水的吸热峰所在的温度范围为140～150℃，熔化吸热峰所在的温度范围为154～155℃。
国内外有关I晶型阿托伐他汀钙的精制过程的文献有许多，其中比较典型的文献如表1所示
表1制备I晶型阿托伐他汀钙的相关专利
Figure BDA0002200106940000051
以上文献对于阿托伐他汀钙原料的纯化工艺与I晶型制备工艺均有描述，对含量较高的有关杂质的去除方法有所说明，且这些方法能够确保精制后的阿托伐他汀钙的纯度和晶型的要求，但存在的问题是这些文献未从结晶析出晶体过程的角度对阿托伐他汀钙的精制过程进行研究和优化。以上文献中，悬浮是制备阿托伐他汀钙特定晶型(包括I晶型、II晶型和IV晶型等)和无定型的基本方法，个别文献用还用到了正溶析结晶法和反应结晶法。由于悬浮法无法控制晶体的尺寸、粒数等重要结晶参数，且这些文献均把正溶析结晶法和反应结晶法当做溶析沉淀过程和反应沉淀过程对待，没有从析晶的结晶过程角度进行优化，因而在阿托伐他汀钙精制过程中晶体的结晶形态、粒度分布等方面无法控制，而这些方面是影响阿托伐他汀钙结晶粉末性质的重要因素。
阿托伐他汀钙原料的精制过程将涉及到阿托伐他汀钙的结晶过程。在制备I晶型阿托伐他汀钙的实际生产中，原料中通常含有数种杂质。这些杂质的含量在该过程中均能够得到进一步降低，从而将杂质的含量控制在药物纯度质量标准限制的范围内。其中最难除去的杂质是阿托伐他汀缩合物(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(杂质E)，该杂质是阿托伐他汀钙的前体，属于分子型化合物，分子结构与阿托伐他汀钙十分相似，因而物化性质如溶解度等与阿托伐他汀钙相近，从而使得精制过程降低该杂质的含量效果并不明显。由于杂质不可避免地残留在原料中且含量不可忽略，并且该杂质在阿托伐他汀钙精制后的结晶粉末中仍会残留，虽然阿托伐他汀钙的含量符合要求，但该杂质较多地残留会使得精制后的结晶粉末的单个杂质含量超标。
通过对表1文献的调查研究，发现现有工艺对杂质E的最佳去除效果见表2
表2现有工艺处理杂质E含量较高的阿托伐他汀钙原料的最佳纯化效果数据表
Figure BDA0002200106940000061
同纯度和晶型一样，结晶形态、晶体尺寸和粒度分布等方面都是影响结晶粉末性能的重要因素，因而有必要从结晶的角度对阿托伐他汀钙的精制过程进行改进和优化，从而使该阿托伐他汀钙的精制过程达到尽可能好的效果。阿托伐他汀钙的精制过程本质上是结晶过程，因而可以通过对该过程的控制、改进和优化，从而得到具有不同结晶形态的阿托伐他汀钙晶体，进而得到具有不同特性的I晶型阿托伐他汀钙。阿托伐他汀钙的结晶精制过程是控制结晶粉末的晶体形态、粉末特性和稳定性的重要过程，是决定制剂后药物稳定性与生物利用度的关键步骤。
阿托伐他汀钙的单晶颗粒无色透明，长条形，为正交晶系。I晶型阿托伐他汀钙的晶体尺寸处于微米级，晶体的长径比较大，过滤性能良好。
I晶型阿托伐他汀钙粒度越小，溶解速率才能越快。一般制剂过程所使用的I晶型阿托伐他汀钙的晶体尺寸不超过5μm，因而需要对精制过程所得的I晶型阿托伐他汀钙晶体进行粉碎。阿托伐他汀钙晶体易碎，其棒状晶体易断裂，适合于气流粉碎，该方法既能获得更小的晶体粒子，同时不改变晶型。由于精制过程阿托伐他汀钙粒度太小将造成过滤困难和干燥后的滤饼结块等问题，因而表1中的文献关于粒度的描述均是在完成阿托伐他汀钙的精制过程后再制备更小的粒子。
阿托伐他汀钙的晶体形态是导致其结晶粉末聚结的主要因素，其中晶体尺寸和长径比是影响聚结的关键参数，I晶型阿托伐他汀钙的晶体的尺寸越小，长径比越大，其结晶粉末的聚结问题就越严重。
粒度分布是衡量结晶粉末特征的重要依据。一般情况下，制备所得的同一批次的I晶型阿托伐他汀钙的晶体粒子的长径比并不完全相同，晶体的粒度分布符合正态分布。采用不同的工艺方法制备I晶型阿托伐他汀钙，其晶体形貌和粉体性质会有所差别，同种工艺的不同条件下得到的I晶型阿托伐他汀钙晶体形貌和尺寸也会有细微的差别，即I晶型阿托伐他汀钙结晶粉末的特征与结晶工艺密切相关。
采用马尔文粒度分析仪分析I晶型阿托伐他汀钙的粒度分布，由此可以鉴别该结晶粉末的分散性和聚结程度。粒度分布通常具有两个正态分布峰。粉末的分散性越好，单晶粒子的正态分布峰就占据主导地位；聚结现象越明显，聚结粒子的正态分布峰就占据主导地位。
筛分是鉴别结晶粉末分散性的另一种办法，结晶之后分散性良好的I晶型阿托伐他汀钙粉末可以直接通过200目筛。结晶后所得同一批结晶粉末通过200目筛的部分的DSC图谱具有4个独立的吸热峰，表明其分散性良好；而200筛截留下来的聚结颗粒的DSC图谱的吸热峰发生重叠，表明其分散性差。一般地，结晶后所得同一批结晶粉末通过200目筛的部分的XRD图谱的特征峰强于200筛截留下来的聚结颗粒的XRD图谱的特征峰，表明分散性良好的I晶型阿托伐他汀钙粉末的I晶型含量越高。
聚结的I晶型阿托伐他汀钙的DSC图谱的吸热峰还会发生重叠，如附图4所示，I晶型阿托伐他汀钙脱除第二摩尔结晶水的吸热峰(温度区间120～135℃)、脱除第三摩尔结晶水的吸热峰(温度区间140～150℃)和熔化吸热峰(温度区间154～155℃)叠合成一个吸热峰(温度区间120～155℃)；分散性良好的I晶型阿托伐他汀钙的DSC图谱具有4个独立的吸热峰，如附图3所示。
通常选用溶析结晶法作为阿托伐他汀钙的结晶方法。溶析结晶法通常分为两类，一类是正溶析，另一类是反溶析。实现溶析过程的前提是需要一种能够溶解该种溶质的良溶剂和不能溶解该种溶质的反溶剂，并且良溶剂和反溶剂能够互溶，且反溶剂分子与良溶剂分子间的作用力要大于溶质分子与良溶剂分子间的作用力。
溶析结晶的原理是通过改变溶剂的组成，使得溶剂体系对某种溶质的溶解量下降从而使该种溶质析出的。溶析结晶过程是在溶液局部混合过程中就完成晶体的析出的，因此溶析结晶过程的控制关键是对局部过饱和度的控制。由于溶析结晶的成核过程不容易控制，导致该过程中易出现壁面结垢、滤饼结块和颗粒聚结等问题。
正溶析结晶法是指通过将反溶剂加入到溶解溶质的良溶剂中，从而使溶质析出并结晶的一种结晶方法，该过程溶剂组成和溶解量的梯度变化范围如附图5中箭头①所示；反溶析是指将溶解溶质的良溶剂加入到反溶剂中，从而使溶质析出并结晶的一种结晶方法，该过程溶剂组成和溶解量的梯度变化范围如附图5中箭头②所示。两种溶析方法在溶液混合的同时使溶液的局部达到过饱和状态，使该溶液局部析出晶体。该过程几乎在瞬间完成，因此析出的晶体细小，最终所得结晶粉末的聚结问题十分严重。
针对以上实际问题，本申请中的方法不但能够仅使用一种常规的有机溶剂就能显著降低阿托伐他汀钙原料中的杂质，而且获得的结晶粉末的晶型是粒径符合要求的具有完整结晶形态的纯的I晶型。本发明不仅保留了采用双釜制备高纯度和单分散I晶型阿托伐他汀钙方法的优点，提供了从提纯阿托伐他汀钙原料到获得形态较好的I晶型阿托伐他汀钙的完整结晶方法，还对该法作出了进一步的改进，拓展了并流溶析法的应用范围。
发明内容
本申请提供了一种由任意晶型的阿托伐他汀钙原料在经过提纯的同时得到具有良好单分散形态的I晶型阿托伐他汀钙的结晶方法，该方法是以并流溶析法为基础的溶析结晶法，本申请应用该方法并且作出了改进。
并流溶析结晶法则是能够克服正溶析法和反溶析法局部过饱和度大的弊端的一种新的溶析方法。并流溶析法以良溶剂和反溶剂的混合溶剂作为溶析过程的溶液，该溶液为溶解溶质的饱和液，再投入分散的晶种，再将反溶剂和溶解溶质的良溶剂同时加入到该晶种悬浮液中，保持该过程晶种悬浮液中的良溶剂与反溶剂比例基本不变，从而完成溶析过程。相比于正溶析法和反溶析法，混合过程中由于溶剂组成的梯度变化明显减小，产生的局部过饱和度更小，该过程溶剂组成和溶解量的梯度变化如附图5中箭头③所示。
并流溶析法的基本步骤:
1)以良溶剂和反溶剂的混合溶剂作为溶析过程的溶液，使该溶液溶解溶质达到饱和后，投入晶种并使晶体颗粒分散，再将反溶剂和溶解溶质的良溶剂同时加入到晶种悬浮液中，保持该过程晶种悬浮液中的良溶剂与反溶剂比例基本不变，从而完成溶析过程，得到晶型是该混合溶剂体系中的稳定晶型的结晶粉末。
2)将从步骤1)中得到的结晶粉末在反溶剂含量较高的溶剂体系(含量大于70wt％)中悬浮转晶，该结晶粉末的晶型转化为新溶剂体系下的稳定晶型。
该方法利用溶解度的差异将阿托伐他汀钙原料中的大部分杂质留在该混合溶剂中，使得结晶粉末达到合格的纯度并将各种杂质的含量降低到规定的含量以下。该过程也最大限度地控制好阿托伐他汀钙溶析结晶的成核过程，获得具有一定粒度的晶体，再通过悬浮转晶，得到I晶型阿托伐他汀钙。
因此，本申请中的方法对阿托伐他汀钙溶析结晶的成核过程具有良好的控制效果，其提纯过程对于降低阿托伐他汀缩合物(杂质E)效果尤为明显，其悬浮过程能够提高阿托伐他汀钙结晶粉末中的I晶型含量，并提升结晶粉末的均一性。相比于采用双釜制备高纯度和单分散I晶型阿托伐他汀钙的并流溶析结晶法，本发明的改进之处在于降低了并流溶析过程晶种悬浮液中的良溶剂在溶剂中的比例，增加了该过程溶剂体系的含水量，从而使得制备出的结晶粉末的I晶型含量更高。整个结晶精制过程在一个结晶器中进行，无需转釜。
本发明的技术方案如下
一种单釜制备高纯度单分散I晶型阿托伐他汀钙的结晶方法，其基本特征在于采用并流溶析法，全结晶过程在一个结晶器中完成，包括如下四个步骤：
1)取阿托伐他汀钙的良溶剂和反溶剂组成的混合溶剂加入结晶器，向其中加入I晶型阿托伐他汀钙结晶粉末，保持溶液温度为常温，使用超声将晶体颗粒分散，然后升温至溶析过程的温度；
2)将反溶剂和溶解阿托伐他汀钙的良溶剂两种溶液同时加入到上述晶种悬浮液中，保持该过程晶种悬浮液中的溶剂组成基本保持不变；
3)继续向结晶器中加入反溶剂，然后保温悬浮；
4)将溶液温度降至常温，再经过滤、纯水洗涤和干燥，获得I晶型阿托伐他汀钙结晶粉末。
所述步骤1)良溶剂包括甲醇、乙醇和四氢呋喃三种溶剂；水为反溶剂；步骤1)中加入结晶器的混合溶剂中，良溶剂在该溶剂体系中的质量分数为10～30wt％，优选15～25wt％。
所述步骤1)加入到结晶器中的晶种的晶型为I晶型，使用超声将晶体颗粒分散，加入的晶种量为该混合溶剂质量分数的0.1～5wt％，优选0.2～0.5wt％。
所述步骤2)用于溶解阿托伐他汀钙的良溶剂为甲醇、乙醇或四氢呋喃的纯溶剂；或这三种溶剂的混合溶液；或这三种溶剂与水的混合溶液，其中水的质量分数不大于20wt％；
所述步骤2)的反溶剂是纯水；或甲醇、乙醇和四氢呋喃的与水的混合溶液，其中水的质量分数不小于80wt％。
所述步骤2)中溶解阿托伐他汀钙的良溶剂中，阿托伐他汀钙的浓度为0.05～0.2g/g溶剂，优选0.1～0.2g/g溶剂。
所述步骤2)中并流溶析过程所加的溶液有两种，每种溶液为单股或分多股加入，保持晶种悬浮液的溶剂组成不变，该过程的温度为35～75℃，优选55～65℃；时间为2～8h，优选3～5h。
所述步骤3)保温悬浮过程中，良溶剂在溶剂中的含量为10～30wt％，优选15～25wt％；悬浮的温度与并流溶析过程相同，时间为1～8h，优选2～5h。
所述步骤4)中，用于洗涤的纯水用量与阿托伐他汀钙原料的用量质量比为1～6:1，优选2～4:1。
所述步骤4)中，干燥的条件是真空干燥或鼓风干燥，真空干燥条件下的真空度不小于0.08MPa；干燥温度范围不大于70℃，干燥的时间为不大于72h，优选10～24h；真空干燥条件下干燥期间定期除冷凝水。
所述步骤4)制备得到的阿托伐他汀钙结晶粉末的晶型为I晶型，该粉末的DSC图谱显示4个独立的吸热峰；该粉末的晶体颗粒呈长棒状，其纵向尺寸不大于30μm，截面尺寸不大于5μm；如图2所示。
以I晶型阿托伐他汀钙粗品(纯度98.87％，杂质E含量约0.2％)为原料，采用本发明中的并流溶析-悬浮转晶结晶方法，结晶所得到的I晶型阿托伐他汀钙的收率均大于90wt％，I晶型阿托伐他汀钙结晶粉末的阿托伐他汀钙(AC)纯度及杂质A、B、C、D和E的含量列于表3
表3甲醇-水溶剂体系中采用并流溶析法所得结晶粉末的纯度数据表
Figure BDA0002200106940000101
表3表明，在确保收率大于90wt％的前提下，本方法对杂质E的去除效果是至少能够降低0.1个百分点。因此对于杂质E含量不大于0.2％的阿托伐他汀钙原料，本方法可将每种杂质的含量控制在0.1％以内，阿托伐他汀钙的纯度均超过99.7％。
采用本发明中的结晶方法所得的纯度与现有工艺的纯化效果的对比数据列于表4中。
表4现有工艺对阿托伐他汀钙原料纯化效果与本申请的纯化效果对比
Figure BDA0002200106940000102
步骤4中，所得I晶型阿托伐他汀钙粉末的XRD图谱见附图1。XRD的测试条件为Cukα/40kV/200mA，衍射的2θ角范围为2-40°，衍射速率为8°/min。该结晶粉末的XRD图谱的特征峰符合I晶型阿托伐他汀钙的XRD衍射特征峰，相对强度大于20％的特征峰的2θ角的数值分别为9.150，9.470，10.266，10.560，11.853，12.195，17.057，19.485，21.626，21.960，22.748，23.335，23.734，24.438，28.915和29.934。
步骤4中，所得I晶型阿托伐他汀钙的DSC图谱见附图3，该结晶粉末脱除第一摩尔结晶水的吸热峰所在的温度范围为75～95℃，脱除第二摩尔结晶水的吸热峰所在的温度范围为115～135℃，脱除第三摩尔结晶水的吸热峰所在的温度范围为135～150℃，熔化吸热峰所在的温度范围为154～155℃。由于聚结的I晶型阿托伐他汀钙的DSC图谱的吸热峰会发生重叠，即脱除第二摩尔结晶水的吸热峰(温度区间120～135℃)、脱除第三摩尔结晶水的吸热峰(温度区间140～150℃)和熔化吸热峰(温度区间154～155℃)叠合成一个吸热峰(温度区间120～155℃)，如附图4所示。而分散性良好的I晶型阿托伐他汀钙的DSC图谱具有4个独立的吸热峰，附图3的DSC图谱表明所得I晶型阿托伐他汀钙结晶粉末的分散性良好。
总的来说，本发明是以甲醇、乙醇、四氢呋喃(一种或几种)或所述三类溶剂的含水量不大于20wt％的水溶液作为溶解粗品的良溶剂，以纯水或含水量不小于80wt％的甲醇、乙醇、四氢呋喃(一种或几种)水溶液作为反溶剂，通过并流溶析结晶和保温悬浮过程，得到I晶型阿托伐他汀钙，同时完成对原料的提纯和粒度的控制过程。
本发明所使用的并流溶析法为一种新型溶析结晶方法，该方法不仅保留了现有的方法所具备的确保阿托伐他汀钙的晶型和纯度符合要求的优点，还能有效控制结晶过程的晶体粒度，改善晶体颗粒的分散性，从而提升了I晶型阿托伐他汀钙结晶粉末的性能。通过对双釜制备高纯度和单分散I晶型阿托伐他汀钙方法的改进，本发明中的方法实现了在单釜内完成结晶精制过程，生产周期进一步缩短，加之溶剂体系简单，溶剂的成本相对低廉，操作也相对简单，从而适宜于工业化生产。
附图说明
图1通过本发明获得的I晶型阿托伐他汀钙的XRD图谱；
图2通过本发明获得的I晶型阿托伐他汀钙的晶体形貌；
图3通过本发明获得的I晶型阿托伐他汀钙的DSC图谱；
图4聚结问题较为严重的I晶型阿托伐他汀钙的DSC图谱；
图5并流溶析法结晶的原理图。
具体实施方式
以下通过实施案例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施案例1
取40g甲醇含量为15wt％的甲醇-水溶液，投入I晶型阿托伐他汀钙0.04g，保持溶液温度为20℃，于300W的超声功率条件下超声30min，直到晶体颗粒全部分散为止，将该悬浮液加入到结晶器中作为溶析结晶的溶液。
取阿托伐他汀钙原料粉末3.5g，加入20g无水甲醇，于水浴超声中搅拌溶解，再经离心和压滤后制成甲醇料液。
采用每种物料双股加料的方式，将甲醇料液和反溶剂纯水同时滴加到上述溶液中；保持并流溶析过程该溶液中溶剂的甲醇浓度基本不变，则需水113.3g；设定溶析时间为2h，则水的流量为0.944g/min。设定该过程的温度为65℃，搅拌转速200r/min。
并流溶析过程结束后保温悬浮2h。
将晶浆温度降低至20℃，再抽滤，使用纯水洗涤滤饼，滤饼在50℃鼓风干燥箱中干燥10h以上。
称量干燥后滤饼的质量，得到3.26g I晶型阿托伐他汀钙，回收率为93wt％。(以原料计)
所得的I晶型阿托伐他汀钙经HPLC检测，其中阿托伐他汀钙的含量为99.61％，杂质A的含量为0.03％，杂质B的含量为0.08％，杂质C的含量为0.06％，杂质D的含量为0.1％，杂质E的含量为0.05％。
所得的I晶型阿托伐他汀钙的DSC图谱显示，该结晶粉末脱除第一摩尔结晶水的吸热峰温度为89.2℃，脱除第二摩尔结晶水的吸热峰温度为128.68℃，脱除第三摩尔结晶水的吸热峰温度为145.94℃，熔化吸热峰的温度为155℃。
实施案例2
取40g甲醇含量为25wt％的甲醇-水溶液，投入I晶型阿托伐他汀钙0.085g，保持溶液温度为20℃，于360W的超声功率条件下超声100min，直到晶体颗粒全部分散为止，将该悬浮液加入到结晶器中作为溶析结晶的溶液。
取阿托伐他汀钙原料粉末3.5g，加入20g无水甲醇，于水浴超声中搅拌溶解，再经离心和压滤后制成甲醇料液。
采用每种物料双股加料的方式，将甲醇料液和反溶剂纯水同时滴加到上述溶液中；保持并流溶析过程该溶液中溶剂的甲醇浓度基本不变，则需水60g；设定溶析时间为4h，则水的流量为0.25g/min。设定该过程的温度为65℃，搅拌转速200r/min。
并流溶析过程结束后继续加入纯水，将甲醇在溶剂中的含量降低至20wt％，则还需水30g，该过程的时间为30min，然后保温悬浮2h。
将晶浆温度降低至20℃，再抽滤，使用纯水洗涤滤饼，滤饼在50℃鼓风干燥箱中干燥10h以上。
称量干燥后滤饼的质量，得到3.1g I晶型阿托伐他汀钙，回收率为88.6wt％。(以原料计)
所得的I晶型阿托伐他汀钙经HPLC检测，其中阿托伐他汀钙的含量为99.68％，杂质A的含量为0.03％，杂质B的含量为0.07％，杂质C的含量为0.07％，杂质D的含量为0.09％，杂质E的含量为0.06％。
所得的I晶型阿托伐他汀钙的DSC图谱显示，该结晶粉末脱除第一摩尔结晶水的吸热峰温度为92.04℃，脱除第二摩尔结晶水的吸热峰温度为128.90℃，脱除第三摩尔结晶水的吸热峰温度为144.20℃，熔化吸热峰的温度为154.49℃。
实施案例3
取40g甲醇含量为30wt％的甲醇-水溶液，投入I晶型阿托伐他汀钙0.15g，保持溶液温度为20℃，于360W的超声功率条件下超声1h，直到晶体颗粒全部分散为止，将该悬浮液加入到结晶器中作为溶析结晶的溶液。
取阿托伐他汀钙原料粉末2.98g，加入17g无水甲醇，于水浴超声中搅拌溶解，再经离心和压滤后制成甲醇料液。
采用每种物料双股加料的方式，将甲醇料液和反溶剂纯水同时滴加到上述溶液中；保持并流溶析过程该溶液中溶剂的甲醇浓度基本不变，则需水39.67g；设定溶析时间为204.5min，则水的流量为0.194g/min。设定该过程的温度为65℃，搅拌转速200r/min。
并流溶析过程结束后继续加入纯水，将甲醇在溶剂中的含量降低至20wt％，则还需水58.33g，该过程的时间为1h，然后保温悬浮2h。
将晶浆温度降低至20℃，再抽滤，使用纯水洗涤滤饼，滤饼在50℃鼓风干燥箱中干燥10h以上。
称量干燥后滤饼的质量，得到2.7g I晶型阿托伐他汀钙，回收率为90.6wt％。(以原料计)
所得的I晶型阿托伐他汀钙经HPLC检测，其中阿托伐他汀钙的含量为99.74％，杂质A的含量为0.03％，杂质B的含量为0.03％，杂质C的含量为0.06％，杂质D的含量为0.08％，杂质E的含量为0.06％。
所得的I晶型阿托伐他汀钙的DSC图谱显示，该结晶粉末脱除第一摩尔结晶水的吸热峰温度为88.74℃，脱除第二摩尔结晶水的吸热峰温度为125.39℃，脱除第三摩尔结晶水的吸热峰温度为146.97℃，熔化吸热峰的温度为154.90℃。
实施案例4
取40g甲醇含量为20wt％的甲醇-水溶液，投入I晶型阿托伐他汀钙0.07g，保持溶液温度为20℃，于360W的超声功率条件下超声100min，直到晶体颗粒全部分散为止，将该悬浮液加入到结晶器中作为溶析结晶的溶液。
取阿托伐他汀钙原料粉末3.5g，加入20g无水甲醇，于水浴超声中搅拌溶解，再经离心和压滤后制成甲醇料液。
采用每种物料双股加料的方式，将甲醇料液和反溶剂纯水同时滴加到上述溶液中；保持并流溶析过程该溶液中溶剂的甲醇浓度基本不变，则需水80g；设定溶析时间为4h，则水的流量为0.33g/min。设定该过程的温度为65℃，搅拌转速200r/min。
并流溶析过程结束后保温悬浮2h。
将晶浆温度降低至20℃，再抽滤，使用纯水洗涤滤饼，滤饼在50℃鼓风干燥箱中干燥10h以上。
称量干燥后滤饼的质量，得到3.4g I晶型阿托伐他汀钙，回收率为97.1wt％。(以原料计)
所得的I晶型阿托伐他汀钙经HPLC检测，其中阿托伐他汀钙的含量为99.68％，杂质A的含量为0.03％，杂质B的含量为0.03％，杂质C的含量为0.07％，杂质D的含量为0.07％，杂质E的含量为0.06％。
所得的I晶型阿托伐他汀钙的DSC图谱显示，该结晶粉末脱除第一摩尔结晶水的吸热峰温度为89.25℃，脱除第二摩尔结晶水的吸热峰温度为130.10℃，脱除第三摩尔结晶水的吸热峰温度为145.60℃，熔化吸热峰的温度为154.71℃。
实施案例5
取40g甲醇含量为20wt％的甲醇-水溶液，投入I晶型阿托伐他汀钙0.1g，保持溶液温度为20℃，于360W的超声功率条件下超声100min，直到晶体颗粒全部分散为止，将该悬浮液加入到结晶器中作为溶析结晶的溶液。
取阿托伐他汀钙原料粉末2.98g，加入17g无水甲醇，于水浴超声中搅拌溶解，再经离心和压滤后制成甲醇料液。
采用每种物料双股加料的方式，将甲醇料液和反溶剂纯水同时滴加到上述溶液中；保持并流溶析过程该溶液中溶剂的甲醇浓度基本不变，则需水68g；设定溶析时间为204.5min，则水的流量为0.33g/min。设定该过程的温度为65℃，搅拌转速200r/min。
并流溶析过程结束后保温悬浮3h。
将晶浆温度降低至20℃，再抽滤，使用纯水洗涤滤饼，滤饼在50℃鼓风干燥箱中干燥10h以上。
称量干燥后滤饼的质量，得到3g I晶型阿托伐他汀钙，回收率为97.4wt％。(以原料计)所得的I晶型阿托伐他汀钙经HPLC检测，其中阿托伐他汀钙的含量为99.76％，杂质A的含量为0.03％，杂质B的含量为0，杂质C的含量为0.07％，杂质D的含量为0.08％，杂质E的含量为0.06％。
所得的I晶型阿托伐他汀钙的DSC图谱显示，该结晶粉末脱除第一摩尔结晶水的吸热峰温度为94.38℃，脱除第二摩尔结晶水的吸热峰温度为141.60℃，脱除第三摩尔结晶水的吸热峰温度为151.30℃，熔化吸热峰的温度为154.68℃。
实施案例6
取40g甲醇含量为20wt％的甲醇-水溶液，投入I晶型阿托伐他汀钙0.2g，保持溶液温度为20℃，于240W的超声功率条件下超声100min，直到晶体颗粒全部分散为止，将该悬浮液加入到结晶器中作为溶析结晶的溶液。
取阿托伐他汀钙原料粉末2.98g，加入17g无水甲醇，于水浴超声中搅拌溶解，再经离心和压滤后制成甲醇料液。
采用每种物料双股加料的方式，将甲醇料液和反溶剂纯水同时滴加到上述溶液中；保持并流溶析过程该溶液中溶剂的甲醇浓度基本不变，则需水68g；设定溶析时间为204.5min，则水的流量为0.33g/min。设定该过程的温度为65℃，搅拌转速200r/min。
并流溶析过程结束后保温悬浮3h。
将晶浆温度降低至20℃，再抽滤，使用纯水洗涤滤饼，滤饼在50℃鼓风干燥箱中干燥10h以上。
称量干燥后滤饼的质量，得到2.9g I晶型阿托伐他汀钙，回收率为91.2wt％。(以原料计)
所得的I晶型阿托伐他汀钙经HPLC检测，其中阿托伐他汀钙的含量为99.61％，杂质A的含量为0.05％，杂质B的含量为0.08％，杂质C的含量为0.06％，杂质D的含量为0.1％，杂质E的含量为0.07％。
所得的I晶型阿托伐他汀钙的DSC图谱显示，该结晶粉末脱除第一摩尔结晶水的吸热峰温度为93.65℃，脱除第二摩尔结晶水的吸热峰温度为131.30℃，脱除第三摩尔结晶水的吸热峰温度为144.40℃，熔化吸热峰的温度为155.06℃。
实施案例7
取40g甲醇含量为20wt％的甲醇-水溶液，投入I晶型阿托伐他汀钙0.07g，保持溶液温度为20℃，于360W的超声功率条件下超声100min，直到晶体颗粒全部分散为止，将该悬浮液加入到结晶器中作为溶析结晶的溶液。
取阿托伐他汀钙原料粉末2g，加入17g无水甲醇，于水浴超声中搅拌溶解，再经离心和压滤后制成甲醇料液。
采用每种物料双股加料的方式，将甲醇料液和反溶剂纯水同时滴加到上述溶液中；保持并流溶析过程该溶液中溶剂的甲醇浓度基本不变，则需水68g；设定溶析时间为204.5min，则水的流量为0.33g/min。设定该过程的温度为65℃，搅拌转速200r/min。
并流溶析过程结束后保温悬浮3h。
将晶浆温度降低至20℃，再抽滤，使用纯水洗涤滤饼，滤饼在50℃鼓风干燥箱中干燥10h以上。
称量干燥后滤饼的质量，得到1.9g I晶型阿托伐他汀钙，回收率为91.8wt％。(以原料计)
所得的I晶型阿托伐他汀钙经HPLC检测，其中阿托伐他汀钙的含量为99.67％，杂质A的含量为0.03％，杂质B的含量为0.05％，杂质C的含量为0.06％，杂质D的含量为0.08％，杂质E的含量为0.06％。
所得的I晶型阿托伐他汀钙的DSC图谱显示，该结晶粉末脱除第一摩尔结晶水的吸热峰温度为88.70℃，脱除第二摩尔结晶水的吸热峰温度为129.60℃，脱除第三摩尔结晶水的吸热峰温度为145.94℃，熔化吸热峰的温度为154.00℃。
实施案例8
取40g甲醇含量为20wt％的甲醇-水溶液，投入I晶型阿托伐他汀钙0.07g，保持溶液温度为20℃，于360W的超声功率条件下超声1h，直到晶体颗粒全部分散为止，将该悬浮液加入到结晶器中作为溶析结晶的溶液。
取阿托伐他汀钙原料粉末1g，加入17g无水甲醇，于水浴超声中搅拌溶解，再经离心和压滤后制成甲醇料液。
采用每种物料双股加料的方式，将甲醇料液和反溶剂纯水同时滴加到上述溶液中；保持并流溶析过程该溶液中溶剂的甲醇浓度基本不变，则需水68g；设定溶析时间为204.5min，则水的流量为0.33g/min。设定该过程的温度为65℃，搅拌转速200r/min。
并流溶析过程结束后保温悬浮3h。
将晶浆温度降低至20℃，再抽滤，使用纯水洗涤滤饼，滤饼在50℃鼓风干燥箱中干燥10h以上。
称量干燥后滤饼的质量，得到0.9g I晶型阿托伐他汀钙，回收率为84.1wt％。(以原料计)
所得的I晶型阿托伐他汀钙经HPLC检测，其中阿托伐他汀钙的含量为99.68％，杂质A的含量为0.03％，杂质B的含量为0.09，杂质C的含量为0.03％，杂质D的含量为0.07％，杂质E的含量为0.1％。
所得的I晶型阿托伐他汀钙的DSC图谱显示，该结晶粉末脱除第一摩尔结晶水的吸热峰温度为93.35℃，脱除第二摩尔结晶水的吸热峰温度为129.20℃，脱除第三摩尔结晶水的吸热峰温度为144.20℃，熔化吸热峰的温度为154.70℃。
实施案例9
取40g甲醇含量为15wt％的甲醇-水溶液，投入I晶型阿托伐他汀钙0.04g，保持溶液温度为20℃，于300W的超声功率条件下超声30min，直到晶体颗粒全部分散为止，将该悬浮液加入到结晶器中作为溶析结晶的溶液。
取阿托伐他汀钙原料粉末3.5g，加入20g无水甲醇，于水浴超声中搅拌溶解，再经离心和压滤后制成甲醇料液。
采用每种物料双股加料的方式，将甲醇料液和反溶剂纯水同时滴加到上述溶液中；保持并流溶析过程该溶液中溶剂的甲醇浓度基本不变，则需水113.3g；设定溶析时间为2h，则水的流量为0.944g/min。设定该过程的温度为55℃，搅拌转速200r/min。
并流溶析过程结束后保温悬浮4h。
将晶浆温度降低至20℃，再抽滤，使用纯水洗涤滤饼，滤饼在50℃鼓风干燥箱中干燥10h以上。
称量干燥后滤饼的质量，得到3.3g I晶型阿托伐他汀钙，回收率为94.3wt％。(以原料计)
所得的I晶型阿托伐他汀钙经HPLC检测，其中阿托伐他汀钙的含量为99.70％，杂质A的含量为0.03％，杂质B的含量为0.06％，杂质C的含量为0.07％，杂质D的含量为0.04％，杂质E的含量为0.07％。
所得的I晶型阿托伐他汀钙的DSC图谱显示，该结晶粉末脱除第一摩尔结晶水的吸热峰温度为88.93℃，脱除第二摩尔结晶水的吸热峰温度为132.10℃，脱除第三摩尔结晶水的吸热峰温度为143.70℃，熔化吸热峰的温度为154.14℃。
实施案例10
取40g甲醇含量为15wt％的甲醇-水溶液，投入I晶型阿托伐他汀钙0.04g，保持溶液温度为20℃，于300W的超声功率条件下超声30min，直到晶体颗粒全部分散为止，将该悬浮液加入到结晶器中作为溶析结晶的溶液。
取阿托伐他汀钙原料粉末3.5g，加入20g无水甲醇，于水浴超声中搅拌溶解，再经离心和压滤后制成甲醇料液。
采用每种物料双股加料的方式，将甲醇料液和反溶剂纯水同时滴加到上述溶液中；保持并流溶析过程该溶液中溶剂的甲醇浓度基本不变，则需水113.3g；设定溶析时间为2h，则水的流量为0.944g/min。设定该过程的温度为45℃，搅拌转速200r/min。
并流溶析过程结束后保温悬浮4h。
将晶浆温度降低至20℃，再抽滤，使用纯水洗涤滤饼，滤饼在50℃鼓风干燥箱中干燥10h以上。
称量干燥后滤饼的质量，得到3.4g I晶型阿托伐他汀钙，回收率为97.1wt％。(以原料计)
所得的I晶型阿托伐他汀钙经HPLC检测，其中阿托伐他汀钙的含量为99.63％，杂质A的含量为0.04％，杂质B的含量为0.1％，杂质C的含量为0.08％，杂质D的含量为0.04％，杂质E的含量为0.05％。
所得的I晶型阿托伐他汀钙的DSC图谱显示，该结晶粉末脱除第一摩尔结晶水的吸热峰温度为90.48℃，脱除第二摩尔结晶水的吸热峰温度为134.10℃，脱除第三摩尔结晶水的吸热峰温度为146.10℃，熔化吸热峰的温度为154.79℃。
实施案例11
取40g甲醇含量为15wt％的甲醇-水溶液，投入I晶型阿托伐他汀钙0.04g，保持溶液温度为20℃，于240W的超声功率条件下超声30min，直到晶体颗粒全部分散为止，将该悬浮液加入到结晶器中作为溶析结晶的溶液。
取阿托伐他汀钙原料粉末3.5g，加入20g无水甲醇，于水浴超声中搅拌溶解，再经离心和压滤后制成甲醇料液。
采用每种物料双股加料的方式，将甲醇料液和反溶剂纯水同时滴加到上述溶液中；保持并流溶析过程该溶液中溶剂的甲醇浓度基本不变，则需水113.3g；设定溶析时间为3h，则水的流量为0.629g/min。设定该过程的温度为65℃，搅拌转速200r/min。
并流溶析过程结束后保温悬浮4h。
将晶浆温度降低至20℃，再抽滤，使用纯水洗涤滤饼，滤饼在50℃鼓风干燥箱中干燥10h以上。
称量干燥后滤饼的质量，得到3.27g I晶型阿托伐他汀钙，回收率为92.5wt％。(以原料计)
所得的I晶型阿托伐他汀钙经HPLC检测，其中阿托伐他汀钙的含量为99.56％，杂质A的含量为0.04％，杂质B的含量为0.09％，杂质C的含量为0.08％，杂质D的含量为0.1％，杂质E的含量为0.06％。
所得的I晶型阿托伐他汀钙的DSC图谱显示，该结晶粉末脱除第一摩尔结晶水的吸热峰温度为92.31℃，脱除第二摩尔结晶水的吸热峰温度为136.40℃，脱除第三摩尔结晶水的吸热峰温度为147.90℃，熔化吸热峰的温度为155.35℃。
实施案例12
取40g甲醇含量为15wt％的甲醇-水溶液，投入I晶型阿托伐他汀钙0.04g，保持溶液温度为20℃，于240W的超声功率条件下超声30min，直到晶体颗粒全部分散为止，将该悬浮液加入到结晶器中作为溶析结晶的溶液。
取阿托伐他汀钙原料粉末3.5g，加入20g无水甲醇，于水浴超声中搅拌溶解，再经离心和压滤后制成甲醇料液。
采用每种物料双股加料的方式，将甲醇料液和反溶剂纯水同时滴加到上述溶液中；保持并流溶析过程该溶液中溶剂的甲醇浓度基本不变，则需水113.3g；设定溶析时间为4h，则水的流量为0.472g/min。设定该过程的温度为65℃，搅拌转速200r/min。
并流溶析过程结束后保温悬浮4h。
将晶浆温度降低至20℃，再抽滤，使用纯水洗涤滤饼，滤饼在50℃鼓风干燥箱中干燥10h以上。
称量干燥后滤饼的质量，得到3.2g I晶型阿托伐他汀钙，回收率为91.4wt％。(以原料计)
所得的I晶型阿托伐他汀钙经HPLC检测，其中阿托伐他汀钙的含量为99.55％，杂质A的含量为0.05％，杂质B的含量为0.09％，杂质C的含量为0.08％，杂质D的含量为0.1％，杂质E的含量为0.06％。
所得的I晶型阿托伐他汀钙的DSC图谱显示，该结晶粉末脱除第一摩尔结晶水的吸热峰温度为83.87℃，脱除第二摩尔结晶水的吸热峰温度为122.40℃，脱除第三摩尔结晶水的吸热峰温度为138.80℃，熔化吸热峰的温度为154.57℃。
实施案例13
取40g甲醇含量为15wt％的甲醇-水溶液，投入I晶型阿托伐他汀钙0.04g，保持溶液温度为20℃，于300W的超声功率条件下超声30min，直到晶体颗粒全部分散为止，将该悬浮液加入到结晶器中作为溶析结晶的溶液。
取阿托伐他汀钙原料粉末3.5g，加入20g无水甲醇，于水浴超声中搅拌溶解，再经离心和压滤后制成甲醇料液。
并流溶析过程的甲醇料液采用单股滴加方式，将甲醇料液和反溶剂纯水同时滴加到上述溶液中；保持并流溶析过程该溶液的溶剂中甲醇浓度15wt％基本不变，则需水113.3g；设定溶析时间为2h，则水的流量为0.944g/min。设定该过程的温度为65℃，搅拌转速200r/min。
并流溶析过程结束后保温悬浮5h。
将晶浆温度降低至20℃，再抽滤，使用纯水洗涤滤饼，滤饼在50℃鼓风干燥箱中干燥10h以上。
称量干燥后滤饼的质量，得到I晶型阿托伐他汀钙3.3g，计算回收率为94.3wt％。(以原料计)
所得的I晶型阿托伐他汀钙经HPLC检测，其中阿托伐他汀钙的含量为99.68％，杂质A的含量为0.03％，杂质B的含量为0.07％，杂质C的含量为0.08％，杂质D的含量为0.05％，杂质E的含量为0.03％。
所得的I晶型阿托伐他汀钙的DSC图谱显示，该结晶粉末脱除第一摩尔结晶水的吸热峰温度为87.48℃，脱除第二摩尔结晶水的吸热峰温度为126.92℃，脱除第三摩尔结晶水的吸热峰温度为144.48℃，熔化吸热峰的温度为154.59℃。
实施案例14
取40g乙醇含量为20wt％的乙醇-水溶液，投入I晶型阿托伐他汀钙0.07g，保持溶液温度为20℃，于300W的超声功率条件下超声30min，直到晶体颗粒全部分散为止，将该悬浮液加入到结晶器中作为溶析结晶的溶液。
取阿托伐他汀钙原料粉末2g，加入25g无水乙醇，于水浴超声中分散和溶解，再将悬浮液置于-5℃的环境温度中，待粉末完全溶解后再离心，经压滤后制成乙醇料液。
采用每种物料双股加料的方式，将乙醇料液和纯水同时滴加到上述溶液中；保持并流溶析过程该溶液的溶剂中乙醇浓度基本不变，则需水100g；设定溶析时间为4h，则水的流量为0.4167g/min。设定该过程的温度为65℃，搅拌转速200r/min。
并流溶析过程结束后保温悬浮5h。
将晶浆温度降低至20℃，抽滤，使用纯水洗涤滤饼，滤饼在50℃鼓风干燥箱中干燥10h以上。
称量干燥后滤饼的质量，得到I晶型阿托伐他汀钙3.29g，回收率为93.9wt％。(以原料计)
所得的I晶型阿托伐他汀钙经HPLC检测，其中阿托伐他汀钙的含量为99.68％，杂质A的含量为0.03％，杂质B的含量为0.07％，杂质C的含量为0.04％，杂质D的含量为0.08％，杂质E的含量为0.07％。
所得的I晶型阿托伐他汀钙的DSC图谱显示，该结晶粉末脱除第一摩尔结晶水的吸热峰温度为88.57℃，脱除第二摩尔结晶水的吸热峰温度为125.16℃，脱除第三摩尔结晶水的吸热峰温度为146.4℃，熔化吸热峰的温度为154.43℃。
本发明公开和提出的技术方案，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变条件路线等环节实现，尽管本发明的方法和制备技术已通过较佳实施例子进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和技术路线进行改动或重新组合，来实现最终的制备技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明精神、范围和内容中。

Claims (8)

1.一种单釜制备高纯度单分散I晶型阿托伐他汀钙的结晶方法，其基本特征在于采用并流溶析法，全结晶过程在一个结晶器中完成，包括如下四个步骤：
1)取阿托伐他汀钙的良溶剂和反溶剂组成的混合溶剂加入结晶器，向其中加入I晶型阿托伐他汀钙结晶粉末，保持溶液温度为常温，使用超声将晶体颗粒分散，然后升温至溶析过程的温度；
2)将反溶剂和溶解阿托伐他汀钙的良溶剂两种溶液同时加入到上述晶种悬浮液中，保持该过程晶种悬浮液中的溶剂组成基本保持不变；
3)继续向结晶器中加入反溶剂，然后保温悬浮；
4)将溶液温度降至常温，再经过滤、纯水洗涤和干燥，获得I晶型阿托伐他汀钙结晶粉末；
步骤1)中良溶剂为甲醇、乙醇和四氢呋喃三种溶剂；水为反溶剂；加入结晶器的混合溶剂中，良溶剂在该溶剂体系中的质量分数为10～30wt％；
所得I晶型阿托伐他汀钙粉末的XRD图谱见附图1。
2.根据权利要求1所述方法，其特征是步骤1)加入到结晶器中的晶种的晶型为I晶型，使用超声将晶体颗粒分散，加入的晶种量为该混合溶剂质量分数的0.1～5wt％。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征是步骤2)用于溶解阿托伐他汀钙的良溶剂为甲醇、乙醇或四氢呋喃的纯溶剂；或这三种溶剂的混合溶液；或这三种溶剂与水的混合溶液，其中水的质量分数不大于20wt％。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征是步骤2)的反溶剂是纯水；或甲醇、乙醇和四氢呋喃与水的混合溶液，其中水的质量分数不小于80wt％。
5.根据权利要求1所述的方法，第二步中溶解阿托伐他汀钙的良溶剂中，阿托伐他汀钙的浓度为0.05～0.2g/g溶剂。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征是步骤2)中并流溶析过程所加的溶液有两种，每种溶液为单股或分多股加入，保持晶种悬浮液的溶剂组成不变，该过程的温度为35～75℃，时间为2～8h。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征是步骤3)保温悬浮过程中，良溶剂在溶剂中的含量为10～30wt％，悬浮的温度与并流溶析过程相同，时间为1～8h。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征是步骤4)制备得到的阿托伐他汀钙结晶粉末的晶型为I晶型，该粉末的DSC图谱显示4个独立的吸热峰，其中脱除第一摩尔结晶水的吸热峰所在的温度范围为75～95℃，脱除第二摩尔结晶水的吸热峰所在的温度范围为115～135℃，脱除第三摩尔结晶水的吸热峰所在的温度范围为135～150℃，熔化吸热峰所在的温度范围为154～155℃；该粉末的晶体颗粒呈长棒状，其纵向尺寸不大于30μm，截面尺寸不大于5μm。
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