JP6894945B2 - ルビプロストン結晶およびその調製方法 - Google Patents

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Description

本発明は新規なルビプロストン結晶およびその調製方法に関し、特に、高純度のルビプロストン結晶およびその調製方法に関する。
ルビプロストンは、慢性特発性便秘、主に過敏性腸症候群に関連する女性の便秘、およびオピオイド誘発性便秘などの疾患の治療のための製剤Ａｍｉｔｉｚａ（登録商標）における活性医薬成分である。ルビプロストンはより不安定なプロスタグランジンＥ１として分類され、以下の反応工程式Ａに示されるように、酸性またはアルカリ性条件下で、または室温でさえ、プロスタグランジンＡ１（以下、不純物Ａと称する）に容易かつ迅速に分解される。
Figure 0006894945
このため、反応工程式Ａに示すように、ルビプロストンの調製方法および精製工程のいずれにおいても一定量の不純物Ａが発生し、不純物Ａがルビプロストンの主要な分解生成物又は不純物として同定されている。不純物Ａはシリカゲルクロマトグラフィーによって除去することができるが、その後の高温長時間濃縮プロセスの間に、精製ルビプロストン溶液中で追加の不純物Ａが再生される。これを考慮すると、ルビプロストンの工業的大量生産のための最良の最終精製方法は結晶化であり、これは高温または長時間の濃縮プロセスを必要としないことが注目されている。
多くの先行技術文献はルビプロストンの結晶化方法を示しているが、結晶化の前後いずれかの不純物Ａの量を開示していない。先行技術文献は、ルビプロストンの結晶形の種類に焦点を当てている。したがって、ルビプロストンを精製するための従来の結晶化方法の利点は、先行技術の引例に基づいて評価することはできない。
例えば、特許文献１は、以下ルビプロストン結晶Ｉと称されるルビプロストンの結晶形態を開示しており、これは酢酸エチル／ｎ−ヘキサン、アセトン／ｎ−ヘキサン、ジクロロメタン／ｎ−ヘキサン、イソプロパノール／ｎ−ヘキサン、アセトン／水、およびメタノール／水などの各種低沸点溶媒系を使用して得ることができる。低沸点の溶媒は、単に溶媒を留去させることによって得られた結晶から容易に除去されるので、典型的に結晶化において使用されてきた。ルビプロストン結晶Ｉは、図１に示すような粉末Ｘ線回折パターンと、ピーク開始温度５９．３４℃、ピーク極大６０．９７℃の吸熱ピークを含む示差走査熱量測定パターンとを有する。
特許文献２には、酢酸イソプロピル／ヘプタンの溶媒系で得られる結晶性ルビプロストン（以下、ルビプロストン結晶ＩＩと称する）が開示されている。特許文献２は、２つの結晶学的に独立した分子、鏡像体がルビプロストン結晶ＩＩの単位格子において光学顕微鏡によって見出されたことを教示している。特許文献２はさらに、単結晶データから理想的な分散粉末パターンが計算されたことを開示しており、このパターンは、添付図面の図２および図３に示されている。これを見ると、図３に示したルビプロストンの多形Ｂ（すなわち、特許文献２の図３）はルビプロストン結晶Ｉと同じかもしれないが、特許文献２はルビプロストン結晶ＩＩの粉末Ｘ線回析スペクトルを直接的に示していない。さらに、特許文献２は、２つの鏡像体の量比を教示しておらず、また、どの鏡像体がルビプロストンの結晶形であるかを示していない。
特許文献３は別の結晶形態のルビプロストン、すなわちＡＰＯ−ＩＩ（以下、ルビプロストン結晶ＩＩＩと称する）を開示しており、これは、図４に示すようなＸ線回折図と、ピーク開始温度が約７６℃でピーク極大が約７７℃の吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムとを有する。
特許文献４は、図５に示されるような粉末Ｘ線回析パターンおよび５８±２℃の最高値を含む示差走査熱量測定パターンを有する、さらなるルビプロストン結晶形態（以下、ルビプロストン結晶ＩＶと称する）を開示する。
したがって、結晶化精製方法の間に望ましくない不純物、特に不純物Ａを効果的に低減または回避することができ、または容易に除去することができるような、高純度ルビプロストン結晶を効率的かつ経済的に調製するための結晶化方法が必要とされている。
国際公開第２００９／１２１２２８号パンフレット 米国特許出願公開第２０１０／０５６８０８号明細書 国際公開第２０１１／０９１５１３号パンフレット 中国特許出願公開第１０４７１０３９８号明細書
上記背景技術に基づいて、本発明者らは一連の調査研究を行い、驚くべきことに、高沸点の溶媒を使用することで、ルビプロストンの新規な結晶形を高純度で得ることができることを見出した。本発明は少なくとも部分的に、２つの結晶形のルビプロストンに関し、一方はｏ−キシレンまたはｍ−キシレンから沈殿し、ルビプロストン結晶Ｖと称され、他方はｐ−キシレンから沈殿し、ルビプロストン結晶ＶＩと称される。また、本発明はルビプロストン結晶Ｖおよびルビプロストン結晶ＶＩの調製方法に関する。
一態様において、本発明は、ｏ−キシレン、ｍ−キシレンおよびそれらの混合物からなる群から選択される第１の溶媒にルビプロストンを溶解させて均一溶液を形成する工程；温度を下げる工程および／またはペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンおよびそれらの混合物からなる群より選択される第２の溶媒を該均一溶液に加えて、相分離流体を底部に形成させる工程；上部澄明溶液をピペッティングして残りの相分離流体を集める工程；ならびに相分離流体を高真空下で留去して沈殿物を形成させる工程を含む、ルビプロストン結晶Ｖの調製方法を提供する。
一態様において、本発明は、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、メチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよびそれらの混合物からなる群より選択される第３の溶媒にルビプロストンを溶解して均一溶液を形成する工程；温度を低下させる工程および／または該均一溶液にペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンおよびそれらの混合物からなる群より選択される第４の溶媒を添加する工程；ルビプロストン結晶Ｖの種晶を加える工程；ならびに撹拌して沈殿物を形成させる工程を含む、別のルビプロストン結晶Ｖの調製方法を提供する。
一態様において、本発明は、以下の２θ反射角：６．５±０．２°、１３．２±０．２°、１５．６±０．２°、１８．９±０．２°および２０．２±０．２°に５つの最も強い特徴的ピークを示す粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有するルビプロストン結晶Ｖを提供し、２θ反射角での特徴的ピークの半値幅は約０．３°〜約２°である。
一態様において、本発明はルビプロストンをｐ−キシレンに溶解して均一溶液を形成する工程；温度を低下させる工程および／または均一溶液に、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンおよびそれらの混合物からなる群より選択される溶媒を添加する工程；ならびに撹拌して沈殿を形成させる工程を含む、ルビプロストン結晶ＶＩの調製方法を提供する。
一態様において、本発明は、以下の２θ反射角：７．５±０．２°、１０．３±０．２°、１３．９±０．２°、１８．７±０．２°および２１．１±０．２°に５つの最も強い強度ピークを示すＸＲＰＤパターンを有するルビプロストン結晶ＶＩを提供する。
別の態様において、本発明は、結晶化による高純度ルビプロストンの調製のために有用な、新規なルビプロストン結晶を提供する。
ルビプロストン結晶Ｉの粉末Ｘ線回析（ＸＲＰＤ）図を示す。 ルビプロストン結晶ＩＩの単結晶データから計算した理想的な粉末Ｘ線回析（ＸＲＰＤ）パターンである。 ルビプロストン結晶ＩＩの単結晶データーから計算された、別の理想的な粉末Ｘ線回析（ＸＲＰＤ）パターンである。 ルビプロストン結晶ＩＩＩの粉末Ｘ線回析（ＸＲＰＤ）図を示す。 ルビプロストン結晶ＩＶの粉末Ｘ線回析（ＸＲＰＤ）図を示す。 ルビプロストン結晶Ｖの粉末Ｘ線回析（ＸＲＰＤ）図を示す。 ルビプロストン結晶Ｖの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムパターンを示す。 ルビプロストン結晶Ｖのフーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）スペクトルを示す。 ルビプロストン結晶ＶＩの粉末Ｘ線回析（ＸＲＰＤ）図を示す。 ルビプロストン結晶ＶＩの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。 （ａ）３０℃、１８ｈ、１００ｒｐｍ；（ｂ）２５℃、１８ｈ、１００ｒｐｍ；（ｃ）２０℃、１８ｈ、１００ｒｐｍ；（ｄ）１０℃、１８ｈ、１００ｒｐｍ；（ｅ）０℃、１８ｈ、１００ｒｐｍ；（ｆ）２０℃、１８ｈ、５０ｒｐｍ；（ｇ）２０℃、１８ｈ、２００ｒｐｍ；または（ｈ）２０℃、１８ｈ、２５０ｒｐｍで酢酸イソプロピル／ヘプタン系から調製したルビプロストン結晶のＸＲＰＤパターンを示す。 （ａ）２０℃、０ｈ、または（ｂ）２０℃、２時間、酢酸イソプロピル／ヘプタン中で撹拌したルビプロストン結晶Ｖの結晶形変換を示す。
発明の詳細な説明
ルビプロストン結晶Ｖおよびその調製
本発明において、ルビプロストン結晶Ｖの調製方法は、以下の工程を含む：
（ａ）ｏ−キシレン、ｍ−キシレンおよびそれらの混合物からなる群より選択される第１の溶媒に粗ルビプロストンを溶解させて、均一溶液を形成する工程；
（ｂ）相分離流体が底部に形成されるまで、温度を低下させる工程および／またはペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンおよびそれらの混合物からなる群より選択される第２の溶媒を均一溶液に添加する工程；
（ｃ）上部の澄明な溶液をピペッティングし、残りの相分離した流体を集める工程；
（ｄ）任意に、ルビプロストン結晶Ｖの種晶を添加する工程；
（ｅ）沈殿が形成されるまで、相分離した流体を高真空下で留去する工程；
（ｆ）第２の溶媒を添加して沈殿物をすすぐ工程；
（ｇ）沈殿物を濾過して除去し、それによってルビプロストン結晶Ｖを単離する工程；
（ｈ）任意にルビプロストン結晶Ｖを乾燥させる工程。
第１の溶媒の選択は、ルビプロストンの結晶形を得ることができるかどうかおよび／またはどの種類のルビプロストンの結晶形が得られるかを決定するための鍵である。本発明において、粗ルビプロストンを溶解するために使用される第１の溶剤は、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、およびそれらの混合物からなる群より選択され、好ましくはｏ−キシレンである。第１の溶媒の体積は、粗ルビプロストン１ｇに対して約０．５ｍＬ〜約１０ｍＬ、好ましくは約１ｍＬ〜約５ｍＬ、より好ましくは約１．５ｍＬ〜約４ｍＬの範囲である。粗ルビプロストンは、約０℃〜約８０℃、好ましくは約２０℃〜約７０℃、より好ましくは室温〜約６０℃の温度範囲で第１の溶媒に溶解することができる。
好ましい実施形態において、第２の溶媒がペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンおよびそれらの混合物、好ましくはｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘプタン、ｎ−ヘプタンおよびそれらの混合物からなる群より選択される。第２の溶媒の体積は第１の溶媒１ｍＬに対して約０．５ｍＬ〜約３０ｍＬ、好ましくは約１ｍＬ〜約１５ｍＬ、より好ましくは約２ｍＬ〜約１０ｍＬの範囲である。第２の溶媒は、約−１０℃〜約８０℃、好ましくは約−５℃〜約６０℃、より好ましくは約０℃〜約３０℃の温度範囲で添加することができる。
本発明の一実施形態では、均一溶液の温度が約−１０℃〜約４０℃、好ましくは約０℃〜約３０℃、より好ましくは約１０℃〜約２５℃の温度範囲に下げられる。
本発明の一実施形態では、結晶の析出が約−１０℃〜約４０℃、好ましくは約０℃〜約３０℃、より好ましくは約１０℃〜約２５℃の温度範囲で行うことができる。
本発明の一実施形態では、相分離された液体を留去する工程が約１０−４トル〜約２５トル、好ましくは約１０−２トル〜約１０トル、好ましくは約１０−１トル〜約１トルの減圧下で行うことができる。
前述の方法は新規なルビプロストン結晶Ｖを直接的に製造することができるが、このルビプロストン結晶Ｖは本質的に単結晶形態であり、種晶を加えることなく、他の結晶形のルビプロストンを含まない。このようにして得られたルビプロストン結晶Ｖは、ルビプロストン結晶Ｖをコピーするための種晶として用いることができる。
本発明は、以下の工程を含む、ルビプロストン結晶Ｖをコピーするための別のプロセスを提供する：
（ａ）ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、メチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよびそれらの混合物からなる群より選択される第３の溶媒にルビプロストンを溶解して、均一溶液を形成する工程；
（ｂ）温度を低下させる工程および／またはペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンおよびこれらの混合物からなる群より選択される第４の溶媒を均一溶液に添加する工程；
（ｃ）ルビプロストン結晶Ｖの種晶を加える工程；
（ｄ）沈殿物が形成されるまで撹拌する工程；
（ｅ）沈殿物を濾過して除去し、それによってルビプロストン結晶Ｖを単離する工程；
（ｆ）任意にルビプロストン結晶Ｖを乾燥する工程。
本発明の一実施形態では、第３の溶剤がｏ−キシレン、ｍ−キシレン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、メチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよびそれらの混合物からなる群より選択され、好ましくはイソプロピルエーテルである。第３の溶媒の体積は、粗ルビプロストン１ｇに対して約０．５ｍＬ〜約１０ｍＬ、好ましくは約１ｍＬ〜約５ｍＬ、より好ましくは約１．５ｍＬ〜約４ｍＬの範囲である。粗ルビプロストンは、約０℃〜約８０℃、好ましくは約２０℃〜約７０℃、より好ましくは室温〜約６０℃の温度範囲で第３の溶媒に溶解することができる。
本発明の一実施形態では、第４の溶剤がペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンおよびそれらの混合物、好ましくはｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘプタン、ｎ−ヘプタンおよびそれらの混合物からなる群から選択される。第４の溶媒の体積は第３の溶媒１ｍＬに対して約０．５ｍＬ〜約３０ｍＬ、好ましくは約１ｍＬ〜約１５ｍＬ、より好ましくは約２ｍＬ〜約１０ｍＬの範囲である。第４の溶媒は、約−５０℃〜約８０℃、好ましくは約−１０℃〜約６０℃、より好ましくは約０℃〜約３０℃の範囲の温度で添加することができる。
本発明の一実施形態では、均一溶液の温度が約−３０℃〜約４０℃、好ましくは約−１０℃〜約３０℃、より好ましくは約１０℃〜約２５℃の温度範囲に下げられる。
結晶の析出は、約−１０℃〜約４０℃、好ましくは約０℃〜約３０℃、より好ましくは約１０℃〜約２５℃の温度範囲で行うことができる。
沈殿物を濾過して除去する工程は、第４の溶媒または第３の溶媒と第４の溶媒との混合物を使用して沈殿物を洗浄することを含む。該混合溶媒は、第３の溶媒および第４の溶媒を約１：１〜約１：１００、好ましくは約１：１〜約１：１０の割合で含有することができる。
第３の溶媒は、ルビプロストン結晶Ｖがルビプロストン結晶Ｖの種を用いて直接的にコピーできるかを決定するための鍵である。例えば、本出願人は、第３の溶媒として酢酸イソプロピル等のエステルを用いた場合、ルビプロストン結晶Ｖは速やかにルビプロストン結晶Ｉに変換されることから、そのような溶媒はルビプロストン結晶Ｖをコピーするのには用いることはできないことを見出した。ルビプロストン結晶Ｖを種晶として多量に用いても依然としてルビプロストン結晶Ｖを得ることはできない。しかしながら、本発明者らは、驚くべきことに、第３の溶媒としてｏ−キシレン、ｍ−キシレン、エチルエーテル、イソプロピルエーテルまたはメチル ｔｅｒｔ-ブチルエーテルを用いることで、ルビプロストン結晶Ｖが非常に安定となり、ルビプロストン結晶Ｉに変換されにくくなることを見出した。この方法によれば、ルビプロストン結晶Ｖの種晶の存在下で高純度のルビプロストン結晶Ｖを得ることができる。ルビプロストン結晶Ｖの種晶を添加しないと、この方法はルビプロストン結晶Ｉまたはルビプロストン結晶Ｉとルビプロストン結晶Ｖの混合物のいずれかを生成するだけである。また、ルビプロストン結晶Ｖの種晶や粗ルビプロストンに含まれる不純物Ａの量にかかわらず、得られるルビプロストン結晶Ｖは実質的に不純物Ａを含まない、換言すると、この結晶化法は粗ルビプロストンおよびルビプロストンの種晶から不純物Ａを効果的に除去する。
本発明の一実施形態では、ルビプロストン結晶Ｖは以下の２θ反射角：６．５±０．２°、１３．２±０．２°、１５．６±０．２°、１８．９±０．２°および２０．２±０．２°に５つの最も強い特徴的ピークを示すＸＲＰＤパターンを有する。好ましい実施形態では、ＸＲＰＤパターンが以下の２θ反射角：１０．８±０．２°、１４．０±０．２°、１４．８±０．２°、１６．０±０．２°、１７．８±０．２°、２１．０±０．２°および２１．４±０．２°に特徴的なピークをさらに含む。より好ましくは、ルビプロストン結晶ＶのＸＲＰＤパターンは図６と一致する。ルビプロストン結晶Ｖの各データを表１に示す。
Figure 0006894945
一実施形態では、本発明は以下の２θ反射角：６．５±０．２°、１３．２±０．２°、１５．６±０．２°、１８．９±０．２°および２０．２±０．２°に５つの最も強い特徴的なピークを示すＸＲＰＤパターンを有するルビプロストン結晶Ｖを提供し、２θ反射角での特徴的なピークの半値幅は約０．３°〜約２°である。
一実施形態では、本発明は実質的に図６に示すようなＸＲＰＤパターンを有するルビプロストン結晶Ｖを提供する。
本発明の方法によって得られたルビプロストン結晶Ｖは本質的に単結晶であるため、ルビプロストン結晶Ｉのような他の結晶形を含まない。図６に示すように、２〜１０°の２θ反射角、すなわち６．５±０．２°に唯一の特徴的なピークがあるが、７．６±０．２°ではない（ルビプロストン結晶Ｉの１つの特徴的なピーク）。好ましい実施形態では、本発明が以下の２θ反射角：６．５±０．２°、１３．２±０．２°、１５．６±０．２°、１８．９±０．２°および２０．２±０．２°に５つの最も強い強度ピークを示し、７．６±０．２°の２θ反射角には特徴的なピークを実質的に含まないＸＲＰＤパターンを有するルビプロストン結晶Ｖを提供する。本発明において、「実質的に含まない」という語は、ＸＲＰＤパターンにおいて、７．６±０．２°でのピーク強度が６．５±０．２°でのピーク強度の５％未満、好ましくは１％未満であることを意味する。
一実施形態では、本発明は、６０．６±１℃にピーク開始温度および６４．７±１℃に最大ピークを有する吸熱ピークを含む示差走査熱量計（ＤＳＣ）パターンを有するルビプロストン結晶Ｖを提供する。
一実施形態では、本発明は実質的に図７に示すＤＳＣサーモグラムパターンを有するルビプロストン結晶Ｖを提供する。
一実施形態では、本発明は、３３８８±４、２９３８±４、２８７２±４、１７２９±４、１７２９±４、１７１３±４、１４１５±４、１２４７±４、１２２２±４、１２０７±４、１１８０±４、１１０５±４、１０９１±４、１０６０±４、１００６±４、９８７±４、９１８±４ｃｍ−１にピークを有する１％ＫＢｒフーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）スペクトルを有するルビプロストン結晶Ｖを提供する。
一実施形態では、本発明は実質的に図８に示すように、１％ＫＢｒ−ＦＴＩＲスペクトルを有するルビプロストン結晶Ｖを提供する。
本発明のルビプロストン結晶Ｖは約０．３％以下、好ましくは約０．２％以下、好ましくは約０．１％以下の不純物Ａを含み、より好ましくはＨＰＬＣ法で測定した不純物Ａの検出不能量を含み、ＨＰＬＣ法の検出限界は０．０２％以上である。
さらに、本発明のルビプロストン結晶Ｖは、ルビプロストンの通常の温度（約−２０℃）で６ヶ月間貯蔵した後でも、他の結晶形も分解した不純物Ａの生成物もなく、良好な安定性を示す。
ルビプロストン結晶ＶＩおよびその製剤
一実施形態では、ルビプロストン結晶ＶＩを調製するための方法は以下の工程を含む：
（ａ）粗ルビプロストンをｐ−キシレンに溶解して均一溶液を形成する工程；
（ｂ）温度を下げる工程および／またはペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンおよびこれらの混合物からなる群より選択される第５の溶媒を均一溶液に加える工程；
（ｃ）任意に、ルビプロストン結晶ＶＩの種晶を添加する工程；
（ｄ）沈殿が生じるまで混合物を撹拌し、それによって沈殿を形成する工程；
（ｅ）沈殿物を濾過して除去し、それによってルビプロストン結晶ＶＩを単離する工程；
（ｆ）任意に、ルビプロストン結晶ＶＩを乾燥させる工程。
一実施形態では、ｐ−キシレンの体積は粗ルビプロストン１ｇに対して約０．５ｍＬ〜約１０ｍＬ、好ましくは約１ｍＬ〜約５ｍＬ、好ましくは約１．５ｍＬ〜約４ｍＬの範囲である。粗ルビプロストンは、約１０℃〜約８０℃、好ましくは約２０℃〜約７０℃、より好ましくは約室温〜約６０℃の温度範囲でｐ−キシレンに溶解することができる。
一実施形態では、第５の溶媒はペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンおよびそれらの混合物、好ましくはｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘプタン、ｎ−ヘプタンおよびそれらの混合物からなる群から選択される。第５の溶媒の体積は、ｐ−キシレン１ｍＬに対して約０．５ｍＬ〜約３０ｍＬ、好ましくは約１ｍＬ〜約１５ｍＬ、好ましくは約２ｍＬ〜約１０ｍＬの範囲である。この溶媒は、約１０℃〜約８０℃、好ましくは約１５℃〜約６０℃、より好ましくは約２０℃〜約５０℃の温度範囲で添加することができる。
本発明の一実施形態では、均一溶液の温度が約０℃〜約４０℃、好ましくは約１５℃〜約３０℃、より好ましくは約１５℃〜約２５℃の温度範囲に下げられる。
結晶の沈殿は、約１０℃〜約４０℃、好ましくは約１２℃〜約３０℃、より好ましくは約１５℃〜約２５℃の温度範囲で行うことができる。
沈殿物を濾過する工程は、第５の溶媒またはｐ−キシレンと第５の溶媒との混合物を使用して沈殿物を洗浄することを含む。該混合溶媒において、ｐ−キシレンおよび第５の溶媒の量は、約１：１〜約１：１００、好ましくは約１：１〜約１：１０の割合である。
前述の本発明の方法によって得られるルビプロストン結晶ＶＩは本質的に単結晶形態であり、不純物Ａの含有量が従来よりも少ないか、または実質的に不純物Ａを含まない。
本発明において、ルビプロストン結晶ＶＩは、以下の２θ反射角：７．５±０．２°、１０．３±０．２°、１３．９±０．２°、１８．７±０．２°および２１．１±０．２°に５つの最も強い特徴的ピークを示すＸＲＰＤパターンを有する。より好ましくは、ルビプロストン結晶ＶＩのＸＲＰＤパターンは図９と一致する。ルビプロストン結晶ＶＩの各データを表２に示す。
Figure 0006894945
一実施形態では、本発明は、約４７．４±１℃にピーク開始温度および約５０．７±１℃にピークを有する吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムパターンを有するルビプロストン結晶ＶＩを提供する。好ましい実施形態において、本発明は、実質的に図１０に示されるＤＳＣサーモグラムパターンを有するルビプロストン結晶ＶＩを提供する。
本発明のルビプロストン結晶ＶＩは約０．３％以下、好ましくは約０．２％以下、好ましくは約０．１％以下の不純物Ａを含み、より好ましくはＨＰＬＣ法で測定した不純物Ａの検出不能量を含み、ＨＰＬＣ法の検出限界は０．０２％以上である。
以下の実施例を用いて本発明をさらに説明するが、実施例は本発明の範囲を限定することを意図するものではない。当業者によって容易に達成され得る任意の変更または改変は、本明細書および添付の特許請求の範囲の開示の範囲内にある。
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）解析：ＸＲＰＤパターンを、固定発散スリットおよび１Ｄ ＬＹＮＸＥＹＥ検出器を有するＢｒｕｋｅｒ Ｄ２ ＰＨＡＳＥＲ回折計で収集した。試料（約１００ｍｇ）を試料台上に平らに置いた。調製した試料を、１０ｍＡおよび３０ｋＶの電源でＣｕＫα放射を用いて、０．０２°のステップサイズおよび１秒のステップ時間で、５°〜５０°の２θ範囲にわたって分析した。ＣｕＫβ放射は、発散ビームニッケルフィルターによって除去した。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）解析：ＤＳＣパターンをＴＡ ＤＩＳＣＯＶＥＲＹ ＤＳＣ２５装置で収集した。試料（約５ｍｇ）を、クリンプ閉鎖アルミニウム蓋を有するアルミニウムパン中に秤量した。調製した試料を、窒素流下（約５０ｍＬ／分）、１０℃／分の走査速度で１０℃〜１００℃で分析した。融点温度および融解熱は、測定前にインジウム（Ｉｎ）によって較正した。
フーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）分析：ＦＴＩＲスペクトルをＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＳＰＥＣＴＲＵＭ １００装置で収集した。試料を、メノウ乳鉢および乳棒を用いて約１：１００の割合（ｗ／ｗ）で臭化カリウム（ＫＢｒ）と混合した。混合物をペレットダイ中で約１０〜１３トンの圧力で２分間圧縮した。得られた円盤を、４ｃｍ−１の解像度で、４０００ｃｍ−１から６５０ｃｍ−１までの収集された背景に対して４回走査した。データをベースライン補正し、正規化した。
実施例１ 粗ルビプロストンの調製
４−メトキシベンジル７−［（２Ｒ，４ａＲ，５Ｒ，７ａＲ）−２−（１，１−ジフルオロ−ペンチル）−オクタヒドロ−２−ヒドロキシ−６−オキソシクロペンタ［ｂ］ピラン−５−イル］ヘプタノエート（６０ｇ、１１７．５ｍｍｏｌ、エナンチオマー純度＞９９％）を酢酸エチル６００ｍＬに溶解し、続いて５％パラジウム炭を加え、水素下で３時間反応した。次に、反応混合物をセライトパッドで濾過した。溶媒を真空下で留去した。粗生成物を、ヘキサンおよび酢酸エチルの混合物を勾配溶離剤として使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、４０ｇの油性ルビプロストンを得た。生成物のＨＰＬＣ分析により、不純物Ａを１．１％含むことが分かった。
実施例２ ルビプロストン結晶ＶＩの調製
油性ルビプロストン（実施例１からの０．５１ｇ）およびｐ−キシレン（１．０ｍＬ）を、４０℃で加熱して溶解し、次いで室温に冷却した。ｎ−ペンタンの溶媒（１．０ｍＬ）をゆっくり滴下し、混合物を氷水浴中で固体沈殿が生じるまで１時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、すすぎ、次いで、室温で４時間、高真空下で乾燥させて、０．３８ｇのルビプロストン結晶ＶＩを得た。ＸＲＰＤおよびＤＳＣの結果は、図９および図１０に示す通りであった。
実施例３ ルビプロストン結晶ＶＩの調製
油性ルビプロストン（実施例１からの０．５２ｇ）およびｐ−キシレン（１．３ｍＬ）を、溶解のために４０℃で加熱し、次いで室温に冷却した。固体沈殿が生じるまで、混合物を氷水浴中で１時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、洗浄し、次いで、室温で４時間、高真空下で乾燥させて、０．４１ｇのルビプロストン結晶ＶＩを得た。ＸＲＰＤおよびＤＳＣの結果は、図９および図１０に示すものと同様であった。
実施例４ ルビプロストン結晶ＶＩの調製
油性ルビプロストン（実施例１からの０．５０ｇ）およびｐ−キシレン（１．０ｍＬ）を、４０℃で加熱して溶解し、次いで室温に冷却した。ｎ−ペンタンの溶媒（１．０ｍＬ）をゆっくり滴下し、固体沈殿が生じるまで混合物を１時間撹拌した。その後、得られた懸濁液を濾過し、すすぎ、次いで、室温で４時間、高真空下で乾燥させて、０．４１ｇのルビプロストン結晶ＶＩを得、生成物のＨＰＬＣ分析は、不純物Ａが見出されなかったことを示した。ＸＲＰＤおよびＤＳＣの結果は、図９および図１０に示すものと同じであった。
実施例５ ルビプロストン結晶ＶＩの調製
油性ルビプロストン（実施例１からの０．２０ｇ）およびｐ−キシレン（１．０ｍＬ）を、４０℃で加熱して溶解し、次いで室温に冷却した。ｎ−ヘキサンの溶媒（１．０ｍＬ）をゆっくり滴下し、固体沈殿が生じるまで混合物を１時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、すすぎ、次いで、室温で４時間、高真空下で乾燥させて、０．１４ｇのルビプロストン結晶ＶＩを得、生成物のＨＰＬＣ分析は、不純物Ａが見出されなかったことを示した。ＸＲＰＤおよびＤＳＣの結果は、図９および図１０に示すものと同様であった。
実施例６ ルビプロストン結晶Ｖの調製
油性ルビプロストン（実施例１からの０．２０ｇ）およびｏ−キシレン（０．５ｍＬ）を、溶解のために４０℃で加熱し、次いで室温に冷却した。ｎ−ペンタンの溶媒（１．０ｍＬ）をゆっくり滴下し、相分離流体が形成されるまで混合物を氷水浴中で２時間撹拌した。次いで、相分離した流体を分離し、真空下、周囲温度で、固体沈殿が生じるまで蒸発させた。得られた沈殿物を１．０ｍＬのｎ−ペンタンで洗浄し、濾過により単離し、周囲温度で真空乾燥させて０．１０ｇのルビプロストン結晶Ｖを得、生成物のＨＰＬＣ分析によって、０．２１％の不純物Ａが見出されたことを示した。ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＦＴＩＲの結果は、図６、図７および図８に示す通りであった。
実施例７ ルビプロストン結晶Ｖの調製
油性ルビプロストン（実施例１からの０．２０ｇ）およびｏ−キシレン（０．５ｍＬ）を、溶解のために４０℃で加熱し、次いで室温に冷却した。ｎ−ペンタンの溶媒（１．０ｍＬ）をゆっくり滴下し、相分離流体が形成されるまで混合物を２時間撹拌した。次いで、相分離した流体を分離し、真空下、周囲温度で、固体沈殿が生じるまで留去させた。得られた沈殿を１．０ｍＬのｎ−ペンタンで洗浄し、濾過により単離し、周囲温度で真空乾燥させて、０．１２ｇのルビプロストンを得た。生成物のＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＦＴＩＲの結果は図６、図７および図８に示すものと同様であり、ＨＰＬＣ分析により、不純物Ａを０．１８％含むことが分かった。
実施例８ ルビプロストン結晶Ｖの調製
油性ルビプロストン（実施例１からの０．２０ｇ）およびｍ−キシレン（０．５ｍＬ）を、４０℃で加熱して溶解し、次いで室温に冷却した。ｎ−ヘプタンの溶媒（１．０ｍＬ）をゆっくり滴下し、相分離流体が形成されるまで３０時間撹拌した。次いで、相分離した流体を分離し、真空下、周囲温度で、固体沈殿が生じるまで留去した。得られた沈殿を１．０ｍＬのｎ−ヘプタンで洗浄し、濾過により単離し、周囲温度で真空乾燥させて、０．１１ｇのルビプロストンを得た。生成物のＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＦＴＩＲの結果は図６、図７、および図８に示すものと同様であり、ＨＰＬＣ分析により不純物Ａを０．１％含むことが分かった。
実施例９ ルビプロストン結晶Ｖのコピー
油性ルビプロストン（実施例１からの０．５０ｇ）およびｏ−キシレン（２．０ｍＬ）を、溶解のために４０℃で加熱し、次いで室温に冷却した。ｎ−ペンタンの溶剤（４．０ｍＬ）をゆっくり滴下した後、種結晶（１０ｍｇ、実施例６で調製した結晶Ｖ）を加え、固形分が析出するまで１時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、すすぎ、次いで、室温で４時間、高真空下で乾燥させて、ルビプロストン結晶Ｖ（０．３２ｇ）を得た。生成物のＸＲＰＤ、ＤＳＣ、およびＦＴＩＲの結果は図６、図７、および図８に示すものと同様であり、ＨＰＬＣ分析は、不純物Ａが見出されなかったことを示した。
実施例１０ ルビプロストン結晶Ｖのコピー
油性ルビプロストン（実施例１からの０．２０ｇ）およびイソプロピルエーテル（０．６ｍＬ）を、溶解のために４０℃で加熱し、次いで室温に冷却した。ｎ−ヘプタンの溶剤（０．６ｍＬ）をゆっくり滴下し、次いで種結晶（１０ｍｇ、実施例６で調製した結晶Ｖ）を加え、固形物が沈殿するまで１時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、すすぎ、次いで、高真空下、室温で３０時間乾燥させて、ルビプロストン結晶Ｖ（０．１１ｇ）を得た。生成物のＸＲＰＤ、ＤＳＣ、およびＦＴＩＲの結果は図６、図７および図８に示すものと同様であり、ＨＰＬＣ分析によると、不純物Ａは見られなかった。
実施例１１ ルビプロストン結晶Ｖのコピー
油性ルビプロストン（実施例１からの０．２０ｇ）およびメチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（０．６ｍＬ）を、溶解のために４０℃で加熱し、次いで室温に冷却した。ｎ−ペンタンの溶剤（０．６ｍＬ）をゆっくり滴下し、次いで種結晶（１０ｍｇ、実施例６で調製した結晶Ｖ）を加え、固形物が沈殿するまで１時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、すすぎ、次いで、高真空下、室温で３０時間乾燥させて、ルビプロストン結晶Ｖ（０．１０ｇ）を得た。生成物のＸＲＰＤ、ＤＳＣ、およびＦＴＩＲの結果は図６、図７および図８に示すものと同様であり、ＨＰＬＣ分析によると、不純物Ａは見られなかった。
実施例１２ ルビプロストン結晶のコピー
油性ルビプロストン（実施例１からの０．２０ｇ）およびエチルエーテル（０．６ｍＬ）を、溶解のために４０℃で加熱し、次いで室温に冷却した。ｎ−ヘキサン（０．８ｍＬ）の溶剤をゆっくり滴下し、次いで種晶（１０ｍｇ、実施例６で調製した結晶Ｖ）を加え、固形物が沈殿するまで１時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、すすぎ、次いで、高真空下、室温で３０時間乾燥させて、ルビプロストン結晶Ｖ（０．１４ｇ）を得た。生成物のＸＲＰＤ、ＤＳＣ、およびＩＲの結果は図６、図７および図８に示すものと同様であり、ＨＰＬＣ分析は、不純物Ａが見出されなかったことを示した。
実施例１３ 特許文献２の段落［００３８］によるルビプロストン結晶ＩＩの再生
油性ルビプロストン（実施例１からの０．２０ｇ、エナンチオマー純度＞９９％）および酢酸イソプロピル（０．１６ｍＬ、０．８部）を、溶解のために４０℃で加熱し、次いで、それぞれ、３０℃、２５℃、２０℃、１０℃、および０℃に冷却した。ヘプタン（０．８４ｍＬ、４．２部）をゆっくり滴下し、固体沈殿がそれぞれ３０℃、２５℃、２０℃、１０℃、および０℃で生じるまで、混合物を１８時間（５０、１００、２００または２５０ｒｐｍで）撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、すすぎ、次いで、室温で高真空下で乾燥させて、ルビプロストン結晶ＩＩを得た。ＸＲＰＤの結果を図１１（ａ）〜（ｈ）に示す。
図１１（ａ）〜１１（ｈ）に示すように、図１１（ａ）〜１１（ｈ）のＸＲＰＤパターンには、図１および図３（ルビプロストン結晶Ｉ）に描かれたパターンのみが見られ、図２に描かれたパターンは見られない。結果は図１および図３（すなわち、特許文献２の図３）がルビプロストンの結晶形のＸＲＰＤパターンを示し、図２（すなわち、特許文献２の図２）が、ルビプロストンの鏡像体のＸＲＰＤパターンを示すことを実証する。これはこの実施例で使用した油状ルビプロストンがＸＲＰＤ解析の検出限界より低い１％未満のエナンチオマーしか含まないため、ルビプロストンの鏡像体のパターンは全てのＸＲＰＤパターンで見られないからである。これを考慮すると、特許文献２の図２は、ルビプロストンの結晶形態ではなく、ルビプロストンの鏡像体パターンを示す。
したがって、図６に示すルビプロストン結晶ＶのＸＲＰＤパターンは図２のそれと同様であるが、特許文献２の図２に示す多形Ａは単結晶形態であるルビプロストン結晶Ｖではなく、ルビプロストンの鏡像体である。また、図２と図６に示すパターンの大きな違いは、２θ反射角での特徴的なピークの半値幅であることが分かる。２θ反射角でのルビプロストン結晶Ｖの半値幅は約０．３°〜約２°であるが、２θ反射角での図２に示す半値幅は０．３°未満であり、これはルビプロストン結晶Ｖの平均結晶サイズとルビプロストンの鏡像体が異なっていることを意味する。
実施例１４ ルビプロストンの結晶形変換
酢酸イソプロピル（０．１６ｍＬ）およびヘプタン（０．８４ｍＬ）（すなわち、特許文献２の結晶化のための溶媒系）の混合物に、ルビプロストン結晶Ｖ（実施例９からの０．２０ｇ）を添加し、混合物を２０℃で２時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、すすぎ、次いで、室温で高真空下で乾燥させて、ルビプロストン結晶Ｉを得た。ＸＲＰＤの結果を図１２（ａ）および（ｂ）に示す。
図１２（ａ）および（ｂ）に示すように、ルビプロストン結晶Ｖの結晶形は、わずか２時間以内に図１および図３に示される結晶形（ルビプロストン結晶Ｉ）に完全に変換された。この結果は特許文献２から得られたルビプロストン結晶ＩＩがルビプロストン結晶Ｖを全く含まないことを証明するが、これはルビプロストン結晶Ｖが特許文献２の結晶化条件下では１８時間もの間存在することができないからである。したがって、ルビプロストン結晶Ｖはルビプロストンの新規な結晶形であり、光学顕微鏡によってルビプロストン結晶性ＩＩの単位格子中に見られる図２に示す結晶形は、ルビプロストン結晶Ｖではなく、ルビプロストンの鏡像体である。

Claims (20)

  1. 以下の２θ反射角：７．５±０．２°、１０．３±０．２°、１３．９±０．２°、１８．７±０．２°および２１．１±０．２°に５つの最も強い特徴的ピークを示す粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有するルビプロストン結晶ＶＩ。
  2. ＸＲＰＤパターンが、さらに以下の２θ反射角：６．２±０．２°、１２．５±０．２°、１４．８±０．２°、１５．３±０．２°、１７．０±０．２°、１９．３±０．２°、２２．３±０．２°、２３．８±０．２°および２６．２±０．２°に特徴的なピークを含む、請求項１に記載のルビプロストン結晶ＶＩ。
  3. 前記ＸＲＰＤパターンが実質的に図９に示される、請求項２に記載のルビプロストン結晶ＶＩ。
  4. ４７．４±１℃のピーク開始温度および５０．７±１℃のピーク最大値を有する吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムパターンを有する、請求項１に記載のルビプロストン結晶ＶＩ。
  5. ＤＳＣサーモグラムパターンが実質的に図１０に示される、請求項４に記載のルビプロストン結晶ＶＩ。
  6. ルビプロストンをｐ−キシレンに溶解して均一溶液を形成する工程；
    温度を下げる工程および／またはペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンおよびそれらの混合物からなる群より選択される溶媒を添加する工程；ならびに
    沈殿が形成されるまで撹拌する工程
    を含む、請求項１〜５のいずれかに記載のルビプロストン結晶ＶＩの調製方法。
  7. 前記撹拌する工程の前に、さらにルビプロストン結晶ＶＩの種晶を加える工程を含む、請求項６に記載の方法。
  8. 沈殿物を濾過して除去し、それによってルビプロストン結晶ＶＩを単離する工程；および
    任意にルビプロストン結晶ＶＩを乾燥させる工程
    をさらに含む、請求項６に記載の方法。
  9. ２θ反射角：６．５±０．２°、１３．２±０．２°、１５．６±０．２°、１８．９±０．２°及び２０．２±０．２°に５つの最も強い特徴的なピークを示し、２θ反射角の特徴的なピークの半値幅が０．３°〜２°の間である粉末Ｘ線回析（ＸＲＰＤ）パターンを有するルビプロストン結晶Ｖ。
  10. 前記ＸＲＰＤパターンが７．６±０．２°の２θ反射角における特性ピークを実質的に含まない、請求項９に記載のルビプロストン結晶Ｖ。
  11. 前記ＸＲＰＤパターンが実質的に図６に示されている、請求項１０に記載のルビプロストン結晶Ｖ。
  12. ６０．６±１℃にピーク開始温度および６４．７±１℃に最大ピークを有する吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムパターンを有する、請求項９に記載のルビプロストン結晶Ｖ。
  13. ＤＳＣサーモグラムパターンが実質的に図７に示される、請求項１２に記載のルビプロストン結晶Ｖ。
  14. ３３８８±４、２９３８±４、２８７２±４、１７２９±４、１７２９±４、１７１３±４、１４１５±４、１２４７±４、１２２２±４、１２０７±４、１１８０±４、１１０５±４、１０９１±４、１０６０±４、１００６±４、９８７±４および９１８±４ｃｍ-1にピークを有する１％ＫＢｒフーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）スペクトルを有する、請求項９に記載のルビプロストン結晶Ｖ。
  15. ＦＴＩＲスペクトルが実質的に図８に示される、請求項１４に記載のルビプロストン結晶Ｖ。
  16. ｏ−キシレン、ｍ−キシレンおよびそれらの混合物からなる群より選択される第１の溶媒にルビプロストンを溶解させて、均一溶液を形成する工程；
    相分離流体が底部で形成されるまで、温度を下げる工程および／またはペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンおよびそれらの混合物からなる群から選択される第２の溶媒を均一溶液に添加する工程；
    上部の澄明な溶液をピペッティングし、残りの相分離した流体を集める工程；ならびに
    沈殿が形成されるまで、相分離した流体を高真空下で留去する工程
    を含む、請求項８〜１４のいずれかに記載のルビプロストン結晶Ｖの調製方法。
  17. 前記ピペッティングする工程と前記留去する工程との間に、任意にルビプロストン結晶Ｖの種晶を加える工程をさらに含む、請求項１６に記載の方法。
  18. 第２の溶媒を添加して沈殿物をすすぐ工程；および
    沈殿物を濾過して除去し、それによってルビプロストン結晶Ｖを単離し、任意にルビプロストン結晶Ｖを乾燥させる工程
    をさらに含む、請求項１６に記載の方法。
  19. ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、メチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよびそれらの混合物からなる群から選択される第３の溶媒にルビプロストンを溶解して、均一溶液を形成する工程；
    温度を下げる工程および／またはペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンおよびこれらの混合物からなる群から選択される第４の溶媒を加える工程；ならびに
    ルビプロストン結晶Ｖの種晶を加え、沈殿が生じるまで撹拌する工程
    を含む、請求項８〜１４のいずれかに記載のルビプロストン結晶Ｖの調製方法。
  20. 沈殿物を濾過して除去し、それによってルビプロストン結晶Ｖを単離し、任意にルビプロストン結晶Ｖを乾燥させる工程をさらに含む、請求項１９に記載の方法。
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