KR102286869B1 - 루비프로스톤 결정 및 그 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규한 루비프로스톤 결정 및 그 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명에 의해 제공되는 제조 방법은 수득된 루비프로스톤 결정에서 불순물을 효과적으로 감소 또는 제거할 수 있다.

Description

루비프로스톤 결정 및 그 제조 방법{RUBIPROSTONE CRYSTALS AND METHODS FOR PREPARING THE SAME}
본 발명은 신규한 루비프로스톤 결정 및 그 제조 방법에 관한 것이며, 특히 고순도의 루비프로스톤 결정 및 그 제조 방법에 관한 것이다.
루비프로스톤은 만성 특발성 변비, 대부분 여성에서의 과민성 대장 증후군 관련 변비 및 오피오이드 유발 변비와 같은 질환의 치료를 위한 의약품 Amitiza® 중의 활성 약학 성분이다. 루비프로스톤은 더 안정한 프로스타글란딘 E1으로 분류되고, 하기 반응식 A에 나타내어진 바와 같이, 산성 또는 알칼리성 조건 하에서, 실온에서조차, 이하 불순물 A로 나타내어지는 프로스타글란딘 A1으로 쉽고 빠르게 분해된다.
[반응식 A]
Figure 112019070645433-pat00001
따라서, 루비프로스톤의 제조 방법 및 정제 방법은 반응식 A에 나타내어진 바와 같이 일정량의 불순물 A를 생성한다. 불순물 A는 루비프로스톤의 주요 분해 생성물 또는 불순물로 확인되었다. 불순물 A는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 제거될 수 있으나, 후속되는 장시간의 고온 농축 과정 중에 추가적인 불순물 A가 정제된 루비프로스톤 용액에 재생성될 것이다. 이를 고려할 때, 루비프로스톤의 산업적 대량 생산을 위한 가장 좋은 최종적인 정제 단계는 고온 또는 장시간의 농축 과정을 필요로 하지 않는 결정화인 것으로 주목되었다.
많은 선행기술 참고문헌들은 루비프로스톤에 대한 결정화 방법을 나타내고 있으나, 결정화 이전 또는 이후 불순물 A의 양을 개시하고 있지 않다. 선행기술 참고문헌들은 루비프로스톤의 결정형의 종류에 초점을 맞춘다. 따라서, 루비프로스톤을 정제하기 위한 통상적인 결정화 방법의 이점은 선행기술 참고문헌들에 기초해서는 평가될 수 없다.
예를 들어, WO 2009/121228는 이하 루비프로스톤 결정 I로 나타내어지는 루비프로스톤의 결정형을 개시하며, 이는, 에틸 아세테이트/n-헥산, 아세톤/n-헥산, 디클로로메탄/n-헥산, 이소프로판올/n-헥산, 아세톤/물, 및 메탄올/물과 같은 다양한 저비점 용매 시스템을 이용하여 얻어질 수 있다. 낮은 비점을 갖는 용매는, 용매를 증발시킴으로써 간단하게 수득된 결정으로부터 쉽게 제거되기 때문에, 전형적으로 결정화에 이용되었다. 루비프로스톤 결정 I은 도 1에 나타내어진 X-선 분말 회절 패턴(X-ray powder diffraction pattern), 및 59.34℃의 피크 개시 온도(peak onset temperature) 및 60.97℃의 최대 피크(peak maximum)를 갖는 흡열 피크(endothermic peak)를 포함하는 시차 주사 열량측정 패턴(differential scanning calorimetry pattern)을 갖는다.
US 2010/056808는 이소프로필 아세테이트/헵탄의 용매 시스템에서 얻어지며, 이하 루비프로스톤 결정 Ⅱ로 나타내어지는 결정질 루비프로스톤을 개시한다. US 2010/056808는 2개의 결정학적으로 독립적인 분자인 거울상 이성질체(enantiomorphs)가 루비프로스톤 결정 Ⅱ의 단위 셀에서 광학 현미경에 의해 발견되었음을 교시한다. US 2010/056808는 이상적인 분말 패턴이 단일 결정 데이터로부터 계산되었음을 개시하며; 이 패턴은 첨부 도면의 도 2 및 도 3에 나타내어진다. 비교하면, 도 3에 나타내어진 패턴이 도 1의 패턴과 일치하며, 도 3(즉, US 2010/056808의 도 3)에 나타내어진 루비프로스톤의 다형체 B가 루비프로스톤 결정 I과 동일할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 그러나, US 2010/056808는 루비프로스톤 결정 Ⅱ의 X-선 분말 회절 스펙트럼을 직접적으로 예시하지 않는다. 또한, US 2010/056808는 2개의 거울상 이성질체의 양 비율을 교시하고 있지 않으며, 어떤 거울상 이성질체가 루비프로스톤의 결정형인지도 나타내고 있지 않다.
WO 2011/091513는 이하 루비프로스톤 결정 Ⅲ로 나타내어지는, 루비프로스톤의 다른 결정형, 즉 APO-Ⅱ를 개시하며, 이는 도 4에 나타내어진 X-선 분말 회절 디프렉토그램(X-ray powder diffraction diffractogram) 및 약 76℃의 피크 개시 온도 및 약 77℃의 최대 피크를 갖는 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량 써모그램(differential scanning calorimetry thermogram)을 갖는다.
CN 104710398은 이하 루비프로스톤 결정 Ⅳ로 나타내어지는 다른 결정형을 개시하며, 이는 도 5에 나타내어진 X-선 분말 회절 패턴 및 58±2℃의 최대 피크를 포함하는 시차 주사 열량 패턴을 갖는다.
그 결과, 바람직하지 않은 불순물, 특히 불순물 A를 효과적으로 감소 또는 방지할 수 있는, 또는 결정화 정제 방법 중에 쉽게 제거될 수 있는, 고순도 루비프로스톤 결정의 효율적 및 경제적 제조를 위한 결정화 방법에 대한 요구가 존재한다.
상기 배경기술에 기초하여, 본 발명의 발명자들은 일련의 연구를 수행하였고, 고비점을 갖는 용매의 이용에 의해 고순도를 갖는 루비프로스톤의 신규 결정형을 얻을 수 있음을 놀랍게도 발견하였다. 본 발명은 적어도 부분적으로, 하나의 형태는 o-크실렌 또는 m-크실렌으로부터 침전되고, 루비프로스톤 결정 Ⅴ로 명명되며, 다른 형태는 p-크실렌으로부터 침전되고, 루비프로스톤 결정 Ⅵ로 명명되는, 루비프로스톤의 2개의 결정형, 및 루비프로스톤 결정 Ⅴ 및 루비프로스톤 결정 Ⅵ의 제조 방법에 관한 것이다.
일 측면에서, 본 발명은 루비프로스톤을 o-크실렌, m-크실렌, 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 용매에 용해시켜, 균질한 용액을 형성하는 단계; 상분리된 유체가 하부에 형성될 때까지, 온도를 낮추고, 및/또는 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 노난, 데칸, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 제2 용매를 상기 균질한 용액에 첨가하는 단계; 상부 투명한 용액을 피펫팅하고, 잔류 상분리된 유체를 수집하는 단계; 및 침전물이 형성될 때까지, 고 진공 하에서, 상분리된 유체를 증발시키는 단계를 포함하는, 루비프로스톤 결정 Ⅴ의 제조 방법을 제공한다.
일 측면에서, 본 발명은 루비프로스톤을 o-크실렌, m-크실렌, 에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 제3 용매에 용해시켜, 균질한 용액을 형성하는 단계; 온도를 낮추고, 및/또는 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 노난, 데칸, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 제4 용매를 상기 균질한 용매에 첨가하는 단계; 루비프로스톤 결정 Ⅴ의 씨드 결정을 첨가하는 단계; 및 침전물이 형성될 때까지 교반하는 단계를 포함하는, 루비프로스톤 결정 Ⅴ의 다른 제조 방법을 제공한다.
일 측면에서, 본 발명은 하기 2θ 반사각(reflection angles): 6.5±0.2°, 13.2±0.2°, 15.6±0.2°, 18.9±0.2°, 및 20.2±0.2°에서 5개의 가장 강한 특징 피크(characteristic peaks)를 나타내는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는 루비프로스톤 결정 Ⅴ를 제공하며, 2θ 반사각에서 특징 피크의 반치폭(half peak width)은 약 0.3° 내지 약 2°이다.
일 측면에서, 본 발명은 루비프로스톤을 p-크실렌에 용해시켜, 균질한 용액을 형성하는 단계; 온도를 낮추고, 및/또는 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 노난, 데칸, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매를 상기 균질한 용액에 첨가하는 단계; 및 침전물이 형성될 때까지 교반하는 단계를 포함하는, 루비프로스톤 결정 Ⅵ의 제조 방법을 제공한다.
일 측면에서, 본 발명은 하기 2θ 반사각: 7.5±0.2°, 10.3±0.2°, 13.9±0.2°, 18.7±0.2°, 및 21.1±0.2°에서 5개의 가장 강한 강도의 피크를 나타내는 XRPD 패턴을 갖는 루비프로스톤 결정 Ⅵ을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 결정화에 의해 고순도 루비프로스톤의 제조에 이용되는 신규한 루비프로스톤 결정을 제공한다.
도 1은 루비프로스톤 결정 I의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 나타낸다.
도 2는 루비프로스톤 결정 Ⅱ의 단일 결정 데이터로부터 산출된 이상적인 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 나타낸다.
도 3은 루비프로스톤 결정 Ⅱ의 단일 결정 데이터로부터 산출된 다른 이상적인 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 나타낸다.
도 4는 루비프로스톤 결정 Ⅲ의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 나타낸다.
도 5는 루비프로스톤 결정 Ⅳ의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 나타낸다.
도 6은 루비프로스톤 결정 Ⅴ의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 나타낸다.
도 7은 루비프로스톤 결정 Ⅴ의 시차 주사 열량측정(DSC) 써모그램 패턴을 나타낸다.
도 8은 루비프로스톤 결정 Ⅴ의 퓨리에 변환 적외선(FTIR) 분광 스펙트럼을 나타낸다.
도 9는 루비프로스톤 결정 Ⅵ의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 나타낸다.
도 10은 루비프로스톤 결정 Ⅵ의 시차 주사 열량측정(DSC) 써모그램을 나타낸다.
도 11은 (a) 30℃, 18h, 100 rpm; (b) 25℃, 18h, 100 rpm; (c) 20℃, 18h, 100 rpm; (d) 10℃, 18h, 100 rpm; (e) 0℃, 18h, 100 rpm; (f) 20℃, 18h, 50 rpm; (g) 20℃, 18h, 200 rpm; 및 (h) 20℃, 18h, 250 rpm에서 이소프로필 아세테이트/헵탄 시스템으로부터 제조된 루비프로스톤 결정의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 12는 (a) 20℃, 0 h; 및 (b) 20℃, 2 h에 있어서, 이소프로필 아세테이트/헵탄에서 교반된 루비프로스톤 결정 Ⅴ의 결정형 변환(crystal form transformation)을 나타낸다.
루비프로스톤 결정 Ⅴ 및 그 제조
본 발명에서, 루비프로스톤 결정 Ⅴ의 제조 방법은,
(a) 조(crude) 루비프로스톤을 o-크실렌, m-크실렌, 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 용매에 용해시켜, 균질한 용액을 형성하는 단계;
(b) 상분리된 유체가 하부에 형성될 때까지, 온도를 낮추고, 및/또는 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 노난, 데칸, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 제2 용매를 상기 균질한 용액에 첨가하는 단계;
(c) 상부 투명한 용액을 피펫팅하고, 잔류 상분리된 유체를 수집하는 단계;
(d) 선택적으로, 루비프로스톤 결정 Ⅴ의 씨드 결정을 첨가하는 단계;
(e) 침전물이 형성될 때까지 고 진공 하에서 상분리된 유체를 증발시키는 단계;
(f) 제2 용매를 첨가하여 침전을 린스하는 단계;
(g) 침전물을 여과하여, 루비프로스톤 결정 Ⅴ를 분리하는 단계; 및
(h) 선택적으로, 루비프로스톤 결정 Ⅴ를 건조하는 단계를 포함한다.
제1 용매의 선택은 루비프로스톤의 결정형이 얻어질 수 있는지, 및/또는 어떤 종류의 루비프로스톤의 결정형이 얻어지는지를 결정하는데 핵심이다. 본 발명에서, 조 루비프로스톤을 용해시키는데 이용되는 제1 용매는 o-크실렌, m-크실렌, 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되며, 바람직하게 o-크실렌이다. 제1 용매의 부피는 1 g의 조 루비프로스톤 당, 약 0.5 ml 내지 약 10 ml, 바람직하게 약 1 ml 내지 약 5 ml, 더욱 바람직하게 약 1.5 ml 내지 약 4 ml의 범위이다. 조 루비프로스톤은 약 0℃ 내지 약 80℃, 바람직하게 약 20℃ 내지 약 70℃, 더욱 바람직하게 실온 내지 약 60℃ 범위의 온도에서 제1 용매에 용해될 수 있다.
바람직한 실시형태에서, 제2 용매는 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 노난, 데칸, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 및 그 혼합물, 바람직하게 n-펜탄, n-헥산, 사이클로헵탄, n-헵탄, 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 제2 용매의 부피는 1 ml의 제1 용매 당, 약 0.5 ml 내지 약 30 ml, 바람직하게 약 1 ml 내지 약 15 ml, 더욱 바람직하게 약 2 ml 내지 약 10 ml의 범위이다. 제2 용매는 약 -10℃ 내지 약 80℃, 바람직하게 약 -5℃ 내지 약 60℃, 더욱 바람직하게 약 0℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 첨가될 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에서, 균질한 용액의 온도는 약 -10℃ 내지 약 40℃, 바람직하게 약 0℃ 내지 약 30℃, 더욱 바람직하게 약 10℃ 내지 약 25℃ 범위의 온도로 낮춰진다.
본 발명의 일 실시형태에서, 결정의 침전은 약 -10℃ 내지 약 40℃, 바람직하게 약 0℃ 내지 약 30℃, 더욱 바람직하게 약 10℃ 내지 약 25℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에서, 상분리된 유체를 증발시키는 단계는 약 10-4 Torr 내지 약 25 Torr, 바람직하게 약 10-2 Torr 내지 약 10 Torr, 바람직하게 약 10-1 Torr 내지 약 1 Torr의 감압 하에서 수행될 수 있다.
전술한 방법은, 임의의 결정 씨드를 첨가하지 않고, 본질적으로 단일 결정형이며 다른 루비프로스톤의 결정형을 함유하지 않는 신규한 루비프로스톤 결정 Ⅴ를 직접적으로 제조할 수 있다. 이에 의해 얻어진 루비프로스톤 결정 Ⅴ는 루비프로스톤 결정 Ⅴ를 복제하기 위한 결정 씨드로 이용될 수 있다.
본 발명은 루비프로스톤 결정 Ⅴ를 복제하는 다른 방법을 제공하며, 이 방법은,
(a) 루비프로스톤을 o-크실렌, m-크실렌, 에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 제3 용매에 용해시켜, 균질한 용액을 형성하는 단계;
(b) 온도를 낮추고, 및/또는 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 노난, 데칸, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 제4 용매를 상기 균질한 용매에 첨가하는 단계;
(c) 루비프로스톤 결정 Ⅴ의 씨드 결정을 첨가하는 단계;
(d) 침전물이 형성될 때까지 교반하는 단계;
(e) 침전물을 여과하여, 루비프로스톤 결정 Ⅴ를 분리하는 단계; 및
(f) 선택적으로, 루비프로스톤 결정 Ⅴ를 건조하는 단계를 포함한다.
본 발명의 일 실시형태에서, 제3 용매는 o-크실렌, m-크실렌, 에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되며, 바람직하게 이소프로필 에테르이다. 제3 용매의 부피는 1 g의 조 루비프로스톤 당, 약 0.5 ml 내지 약 10 ml, 바람직하게 약 1 ml 내지 약 5 ml, 더욱 바람직하게 약 1.5 ml 내지 약 4 ml의 범위이다. 조 루비프로스톤은 약 0℃ 내지 약 80℃, 바람직하게 약 20℃ 내지 약 70℃, 더욱 바람직하게 실온 내지 약 60℃ 범위의 온도에서 제3 용매에 용해될 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에서, 제4 용매는 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 노난, 데칸, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 및 그 혼합물, 바람직하게 n-펜탄, n-헥산, 사이클로헵탄, n-헵탄, 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 제4 용매의 부피는, 1 ml의 제3 용매 당, 약 0.5 ml 내지 약 30 ml, 바람직하게 약 1 ml 내지 약 15 ml, 더욱 바람직하게 약 2 ml 내지 약 10 ml의 범위이다. 제4 용매는 약 -50℃ 내지 약 80℃, 바람직하게 약 -10℃ 내지 약 60℃, 더욱 바람직하게 약 0 to 약 30℃ 범위의 온도에서 첨가될 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에서, 균질한 용액의 온도는 약 -30℃ 내지 약 40℃, 바람직하게 약 -10℃ 내지 약 30℃, 더욱 바람직하게 약 10℃ 내지 약 25℃ 범위의 온도로 낮춰진다.
결정의 침전은 약 -10℃ 내지 약 40℃, 바람직하게 약 0℃ 내지 약 30℃, 더욱 바람직하게 약 10℃ 내지 약 25℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다.
침전의 여과 단계는 제4 용매, 또는 제3 용매 및 제4 용매의 혼합물을 이용하여 침전물을 세척하는 것을 포함한다. 혼합 용매는 약 1:1 내지 약 1:100, 바람직하게 약 1:1 내지 약 1:10 비율의 제3 용매 및 제4 용매를 함유할 수 있다.
제3 용매는 루비프로스톤 결정 Ⅴ가 루비프로스톤 결정 Ⅴ의 씨드를 이용하여 직접적으로 복제될 수 있는지를 결정하는데 핵심이다. 예를 들어, 본 출원인은, 제3 용매로서 이소프로필 아세테이트와 같은 에스테르를 이용하는 경우, 루비프로스톤 결정 Ⅴ가 루비프로스톤 결정 I로 신속하게 변환되며; 따라서, 그러한 용매는 루비프로스톤 결정 Ⅴ를 복제하는데 이용될 수 없음을 알아내었다. 씨드 결정으로서 다량의 루비프로스톤 결정 Ⅴ를 이용하는 경우에서조차, 루비프로스톤 결정 Ⅴ를 얻는 것은 여전히 불가능하다. 그러나, 본 발명자들은, 제3 용매로서 o-크실렌, m-크실렌, 에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 또는 메틸 tert-부틸 에테르를 이용함으로써 루비프로스톤 결정 Ⅴ를 매우 안정적으로 만들고, 루비프로스톤 결정 I로 변환할 가능성을 매우 낮게 하는 것을 밝혔다. 이 방법에 기초하여, 루비프로스톤 결정 Ⅴ의 씨드 결정의 존재 하에, 고순도 루비프로스톤 결정 Ⅴ가 얻어질 수 있다. 루비프로스톤 결정 Ⅴ의 씨드가 첨가되지 않으면, 이 방법은 루비프로스톤 결정 I, 또는 루비프로스톤 결정 I 및 루비프로스톤 결정 Ⅴ의 혼합물의 어느 하나만을 제조할 수 있다. 또한, 루비프로스톤 결정 Ⅴ의 결정 씨드 또는 조 루비프로스톤에 함유되어 있는 불순물 A의 양에 무관하게, 수득된 루비프로스톤 결정 Ⅴ은 불순물 A를 본질적으로 함유하지 않는다. 달리 말하면, 이 결정화 방법은 조 루비프로스톤 및 루비프로스톤의 결정 씨드로부터 불순물 A를 효과적으로 제거한다.
본 발명의 일 실시형태에서, 루비프로스톤 결정 Ⅴ는 하기 2θ 반사각: 6.5±0.2°, 13.2±0.2°, 15.6±0.2°, 18.9±0.2°, 및 20.2±0.2°에서 5개의 가장 강한 특징 피크를 나타내는 XRPD 패턴을 갖는다. 바람직한 실시형태에서, XRPD 패턴은 하기 2θ 반사각: 10.8±0.2°, 14.0±0.2°, 14.8±0.2°, 16.0±0.2°, 17.8±0.2°, 21.0±0.2°, 및 21.4±0.2°에서 특징 피크를 더 포함한다. 더욱 바람직하게, 루비프로스톤 결정 Ⅴ의 XRPD 패턴은 도 6과 일치한다. 루비프로스톤 결정 Ⅴ의 특정 데이터를 표 1에 나타낸다.
2θ 반사각(°) d 값(Å) 상대 강도(%)
6.5 13.6 100.0
9.4 9.4 5.5
10.8 8.2 14.6
11.6 7.6 7.8
13.2 6.7 45.4
14.0 6.3 17.5
14.8 6.0 24.8
15.6 5.7 68.0
16.0 5.5 48.5
17.8 5.0 42.4
18.9 4.7 93.4
20.2 4.4 50.5
21.0 4.2 43.9
21.4 4.2 43.9
21.7 4.1 31.1
22.2 4.0 20.9
23.0 3.9 17.1
24.2 3.7 19.8
24.8 3.6 16.2
25.5 3.5 16.1
27.1 3.3 15.0
27.5 3.2 15.2
28.4 3.1 15.5
29.1 3.1 16.8
29.6 3.0 15.2
30.0 3.0 14.2
31.1 2.9 13.8
32.6 2.7 12.7
34.9 2.6 11.5
35.4 2.5 11.8
37.1 2.4 11.8
37.8 2.4 12.0
38.6 2.3 11.2
40.1 2.2 11.1
41.3 2.2 11.7
44.6 2.0 9.7
45.9 2.0 8.5
일 실시형태에서, 본 발명은 하기 2θ 반사각: 6.5±0.2°, 13.2±0.2°, 15.6±0.2°, 18.9±0.2°, 및 20.2±0.2°에서 5개의 가장 강한 특징 피크를 나타내는 XRPD 패턴을 갖는 루비프로스톤 결정 Ⅴ를 제공하며, 2θ 반사각에서의 반치폭은 약 0.3 내지 약 2°이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 실질적으로 도 6에 나타내어진 XRPD 패턴을 갖는 루비프로스톤 결정 Ⅴ를 제공한다.
본 발명의 방법에 의해 얻어지는 루비프로스톤 결정 Ⅴ는 본질적으로 단일 결정형이며, 따라서, 루비프로스톤 결정 I과 같은 다른 결정형을 함유하지 않는다. 도 6에 나타내어진 바와 같이, 2°와 10°사이, 즉 6.5±0.2°의 2θ 반사각에서 단지 하나의 특징 피크가 있으나, 7.6±0.2°(루비프로스톤 결정 I의 특징 피크의하나)에서는 없다. 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 하기 2θ 반사각: 6.5±0.2°, 13.2±0.2°, 15.6±0.2°, 18.9±0.2°, 및 20.2±0.2°에서 5개의 가장 강한 특징 피크를 나타내는 XRPD 패턴을 가지며, 7.6±0.2°의 2θ 반사각에서 특징 피크를 실질적으로 포함하지 않는 루비프로스톤 결정 Ⅴ를 제공한다. 본 발명에서, 용어 "실질적으로 포함하지 않는"은 XRPD 패턴에서, 7.6±0.2°에서의 피크 강도가 6.5±0.2°에서의 피크 강도의 5% 미만이며, 바람직하게 1% 미만인 것을 의미한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 60.6°±1℃의 피크 개시 온도 및 64.7±1℃의 최대 피크를 갖는 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량측정(DSC) 써모그램 패턴을 갖는 루비프로스톤 결정 Ⅴ를 제공한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 실질적으로 도 7에 나타내어진 DSC 써모그램 패턴을 갖는 루비프로스톤 결정 Ⅴ를 제공한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 ㎝-1로, 3388±4, 2938±4, 2872±4, 1729±4, 1713±4, 1415±4, 1247±4, 1222±4, 1207±4, 1180±4, 1105±4, 1091±4, 1060±4, 1006±4, 987±4, 918±4, 761±4, 및 723±4에서, 피크를 포함하는 1% KBr 퓨리에 변환 적외선(FTIR) 스펙트럼을 갖는 루비프로스톤 결정 Ⅴ를 제공한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 실질적으로 도 8에 나타내어진 1% KBr FTIR 스펙트럼을 갖는 루비프로스톤 결정 Ⅴ를 제공한다.
본 발명의 루비프로스톤 결정은 약 0.3% 이하, 바람직하게 약 0.2% 이하, 바람직하게 약 0.1% 이하의 불순물 A를 함유하며, 더욱 바람직하게 HPLC 방법에 의해 결정된 검출불가능한 수준의 불순물 A를 함유하며, HPLC 방법의 검출 한계는 0.02%보다 높다.
또한, 본 발명의 루비프로스톤 결정 Ⅴ는 루비프로스톤에 대한 정상 온도(약 -20℃)에서 6개월의 저장 후에도, 다른 결정형 또는 불순물 A의 분해 생성물을 함유하지 않으며, 우수한 안정성을 나타낸다.
루비프로스톤 결정 Ⅵ 및 그 제조
일 실시형태에서, 루비프로스톤 결정 Ⅵ의 제조 방법은,
(a) 조 루비프로스톤을 p-크실렌에 용해시켜, 균질한 용액을 형성하는 단계;
(b) 온도를 낮추고, 및/또는 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 노난, 데칸, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 제5 용매를 상기 균질한 용액에 첨가하는 단계;
(c) 선택적으로, 루비프로스톤 결정 Ⅵ의 씨드 결정을 첨가하는 단계;
(d) 침전이 일어날 때까지 혼합물을 교반하여, 침전물을 형성하는 단계;
(e) 침전물을 여과하여, 루비프로스톤 결정 Ⅵ을 분리하는 단계; 및
(f) 선택적으로, 루비프로스톤 결정 Ⅵ을 건조하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, p-크실렌의 부피는 1 g의 조 루비프로스톤 당, 약 0.5 ml 내지 약 10 ml, 바람직하게 약 1 ml 내지 약 5 ml, 바람직하게 약 1.5 ml 내지 약 4 ml의 범위이다. 조 루비프로스톤은 약 10℃ 내지 약 80℃, 바람직하게 약 20℃ 내지 약 70℃, 더욱 바람직하게 약 실온 내지 약 60℃ 범위의 온도에서 p-크실렌에 용해될 수 있다.
일 실시형태에서, 제5 용매는 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 노난, 데칸, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 및 그 혼합물, 바람직하게 n-펜탄, n-헥산, 사이클로헵탄, n-헵탄, 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 제5 용매의 부피는 1 ml의 p-크실렌 당, 약 0.5 ml 내지 약 30 ml, 바람직하게 약 1 ml 내지 약 15 ml, 바람직하게 약 2 ml 내지 약 10 ml의 범위이다. 이 용매는 약 10℃ 내지 약 80℃, 바람직하게 약 15℃ 내지 약 60℃, 더욱 바람직하게 약 20℃ 내지 약 50℃ 범위의 온도에서 첨가될 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에서, 균질한 용액의 온도는 약 0℃ 내지 약 40℃, 바람직하게 약 15℃ 내지 약 30℃, 더욱 바람직하게 약 15℃ 내지 약 25℃ 범위의 온도로 낮춰진다.
결정의 침전은 약 10℃ 내지 약 40℃, 바람직하게 약 12℃ 내지 약 30℃, 더욱 바람직하게 약 15℃ 내지 약 25℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다.
침전물의 여과는 제5 용매, 또는 p-크실렌 및 제5 용매의 혼합물을 이용하여 침전물을 세척하는 것을 포함한다. 혼합 용매에서, p-크실렌 및 제5 용매의 양은 약 1:1 내지 약 1:100, 바람직하게 약 1:1 내지 약 1:10의 비율이다.
전술한 본 발명의 방법에 의해 얻어지는 루비프로스톤 결정 Ⅵ은 본질적으로 단일 결정형이며, 및 적은 양의 불순물 A를 함유하거나 또는 실질적으로 불순물 A를 함유하지 않는다.
본 발명에서, 루비프로스톤 결정 Ⅵ은 하기 2θ 반사각: 7.5±0.2°, 10.3±0.2°, 13.9±0.2°, 18.7±0.2°, 및 21.1±0.2°에서 5개의 가장 강한 특징 피크를 나타내는 XRPD 패턴을 갖는다. 더욱 바람직하게, 루비프로스톤 결정 Ⅵ의 XRPD 패턴은 도 9와 일치한다. 루비프로스톤 결정 Ⅵ의 특정 데이터는 표 2에 나타내어진다.
2θ 반사각(°) d 값(Å) 상대 강도(%)
6.2 14.2 19.5
7.5 11.9 66.7
10.3 8.6 100.0
11.2 7.9 11.3
11.8 7.5 10.0
12.5 7.1 20.8
12.9 6.9 13.3
13.9 6.3 64.3
14.8 6.0 29.5
15.3 5.8 25.5
17.0 5.2 27.2
18.7 4.7 84.1
19.3 4.6 46.6
21.1 4.2 67.5
22.3 4.0 41.4
23.1 3.9 29.9
23.8 3.7 29.9
26.2 3.4 20.7
28.9 3.1 21.1
31.4 2.9 22.0
33.5 2.7 17.6
37.9 2.4 18.1
41.1 2.2 17.8
45.0 2.0 12.2
47.3 1.9 10.5
일 실시형태에서, 본 발명은 약 47.4±1℃의 피크 개시 온도 및 약 50.7±1℃의 최대 피크를 갖는 흡열 피크를 포함하는 DSC 써모그램 패턴을 갖는 루비프로스톤 결정 Ⅵ을 제공한다. 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 실질적으로 도 10에 나타내어진 DSC 써모그램 패턴을 갖는 루비프로스톤 결정 Ⅵ을 제공한다.
본 발명의 루비프로스톤 결정 Ⅵ은 약 0.3% 이하, 바람직하게 약 0.2% 이하, 바람직하게 약 0.1% 이하의 불순물 A를 함유하며, 더욱 바람직하게 HPLC 방법에 의해 결정되는 검출불가능한 정도의 불순물 A를 함유하며, HPLC 방법의 검출 한계는 0.02%보다 높다.
하기 실시예는 본 발명을 더 예시하기 위하여 이용되며, 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것이 아니다. 당해 기술분야의 통상의 기술자에 의해 쉽게 이루어질 수 있는 임의의 변경 또는 수정은 본 명세서 및 첨부된 청구범위의 개시내용 범위 내에 속한다.
실시예
X-ray 분말 회절(XRPD) 분석: XRPD 패턴은 고정 발산 슬릿(fixed divergence slits) 및 1D LYNXEYE 검출기를 갖는 Bruker D2 PHASER 회절계에서 수집되었다. 샘플(약 100 mg)을 샘플 홀더에 평평하게 두었다. 준비된 샘플을 10 mA 및 30 kV의 전원에서 CuKα 복사(radiation)를 이용하여 0.02도의 스텝 사이즈 및 1초의 스텝 시간으로 5°내지 50° 의 2θ 범위에 걸쳐 분석하였다. CuKβ 복사는 발산 빔 니켈 필터에 의해 제거되었다.
시차 주사 열량측정(DSC) 분석: DSC 패턴을 TA DISCOVERY DSC25 기구에서 수집하였다. 샘플(약 5 mg)은 압착 밀폐 알루미늄 덮개를 갖는 알루미늄 팬에서 무게를 재었다. 준비된 샘플을 질소 흐름(약 50 ml/min) 하에서, 10℃/min의 스캔 속도로, 10℃ 내지 100℃에서 분석하였다. 녹는점 및 융합열(heat of fusion)을 측정 전에 인듐(In)에 의해 보정하였다.
퓨리에 변환 적외선(FTIR) 분석: FTIR 스펙트럼을 Perkin Elmer SPECTRUM 100 기구에서 수집하였다. 샘플을 마노 절구 및 막자를 이용하여 약 1:100 비율(w/w)로 포타슘 브로마이드(KBr)와 혼합하였다. 혼합물을 2분 동안 약 10 내지 13톤의 압력으로 펠렛 다이에서 압축하였다. 수득된 디스크를 4 ㎝-1의 해상도(resolution)에서 4000 ㎝-1 내지 650 ㎝-1의 수집된 백그라운드에 대하여 4회 스캔하였다. 데이터는 베이스라인 수집되고 정규화되었다.
실시예 1
조 루비프로스톤의 제조
4-메톡시벤질 7-[(2R, 4aR, 5R, 7aR)-2-(1,1-디플루오로-펜틸)-옥타하이드로-2-하이드록시-6-옥소사이클로펜타[b]피란-5-일)헵타노에이트(60 g, 117.5 mmol, 거울상 이성질체 순도(enantiomeric purity) ≥99%)를 600 ml 에틸 아세테이트에 용해시킨 후, 3시간 동안 수소 하에서 차콜에 담지된 5% 팔라듐을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하였다. 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 조 생성물을 경사 용리액으로 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 이용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 40 g 유성 루비프로스톤을 수득하였다. 생성물의 HPLC 분석은, 1.1% 불순물 A가 발견되었음을 나타내었다.
실시예 2
루비프로스톤 결정 Ⅵ의 제조
유성 루비프로스톤(0.51 g, 실시예 1로부터) 및 p-크실렌(1.0 ml)을 용해를 위하여 40℃로 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 용매 n-펜탄(1.0 ml)을 천천히 적가하였고, 고체 침전물이 생길 때까지 혼합물을 얼음-물 욕에서 1시간 동안 교반하였다. 수득된 현탁액을 여과하고, 린스한 후, 4시간 동안 실온에서 고 진공 하에서 건조하여, 0.38 g 루비프로스톤 결정 Ⅵ을 제공하였다. 생성물의 HPLC 분석은, 불순물 A가 발견되지 않았음을 나타내었다. XRPD 및 DSC 결과를 도 9 및 도 10에 나타내었다.
실시예 3
루비프로스톤 결정 Ⅵ의 제조
유성 루비프로스톤(0.52 g, 실시예 1로부터) 및 p-크실렌(1.3 ml)을 용해를 위하여 40℃로 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 고체 침전물이 생길 때까지 혼합물을 얼음-물 욕에서 1시간 동안 교반하였다. 수득된 현탁액을 여과하고, 린스한 후, 4시간 동안 실온에서 고 진공 하에서 건조하여, 0.41 g 루비프로스톤 결정 Ⅵ을 제공하였다. 생성물의 HPLC 분석은, 불순물 A가 발견되지 않았음을 나타내었다. XRPD 및 DSC 결과는 도 9 및 도 10에 나타낸 바와 같았다.
실시예 4
루비프로스톤 결정 Ⅵ의 제조
유성 루비프로스톤(0.50 g, 실시예 1로부터) 및 p-크실렌(1.0 ml)을 용해를 위하여 40℃로 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 용매 n-펜탄(1.0 ml)을 천천히 적가하고, 고체 침전물이 생길 때까지 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 수득된 현탁액을 여과하고, 린스한 후, 4시간 동안 실온에서 고 진공 하에서 건조하여, 0.41 g 루비프로스톤 결정 Ⅵ을 제공하였다. 생성물의 HPLC 분석은, 불순물 A가 발견되지 않았음을 나타내었다. XRPD 및 DSC 결과는 도 9 및 도 10에 나타내어진 것과 동일하였다.
실시예 5
루비프로스톤 결정 Ⅵ의 제조
유성 루비프로스톤(0.20 g, 실시예 1로부터) 및 p-크실렌(1.0 ml)을 용해를 위하여 40℃로 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 용매 n-펜탄(1.0 ml)을 천천히 적가하고, 고체 침전물이 생길 때까지 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 수득된 현탁액을 여과하고, 린스한 후, 4시간 동안 실온에서 고 진공 하에서 건조하여, 0.14 g 루비프로스톤 결정 Ⅵ을 제공하였다. 생성물의 HPLC 분석은, 불순물 A가 발견되지 않았음을 나타내었다. XRPD 및 DSC 결과는 도 9 및 도 10에 나타내어진 바와 같았다.
실시예 6
루비프로스톤 결정 Ⅴ의 제조
유성 루비프로스톤(0.20 g, 실시예 1로부터) 및 o-크실렌(0.5 ml)을 용해를 위하여 40℃로 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 용매 n-펜탄(1.0 ml)을 천천히 적가하고, 상분리된 유체가 형성될 때까지 혼합물을 2시간 동안 얼음-물 욕에서 교반하였다. 이어서, 상분리된 유체를 분리하고, 고체 침전물이 생길 때까지 주위 온도에서 진공 하 증발시켰다. 수득된 침전물을 1.0 ml n-펜탄으로 세척하고, 여과에 의해 분리하고, 주위 온도에서 진공 하 건조하여, 0.10 g 루비프로스톤 결정 Ⅴ를 제공하였다. 생성물의 HPLC 분석은, 0.21% 불순물 A가 발견되었음을 나타내었다. XRPD, DSC, 및 FTIR 결과를 도 6, 도 7 및 도 8에 나타내었다.
실시예 7
루비프로스톤 결정 Ⅴ의 제조
유성 루비프로스톤(0.20 g, 실시예 1로부터) 및 o-크실렌(0.5 ml)을 용해를 위하여 40℃로 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 용매 n-펜탄(1.0 ml)을 천천히 적가하고, 상분리된 유체가 형성될 때까지 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 상분리된 유체를 분리하고, 고체 침전물이 생길 때까지 주위 온도에서 진공 하 증발시켰다. 수득된 침전물을 1.0 ml n-펜탄으로 세척하고, 여과에 의해 분리하고, 주위 온도에서 진공 하 건조하여, 0.12 g 루비프로스톤을 제공하였다. XRPD, DSC, 및 FTIR 결과는 도 6, 도 7 및 도 8에 나타낸 바와 같았다. 생성물의 HPLC 분석은, 0.18% 불순물 A가 발견되었음을 나타내었다.
실시예 8
루비프로스톤 결정 Ⅴ의 제조
유성 루비프로스톤(0.20 g, 실시예 1로부터) 및 m-크실렌(0.5 ml)을 용해를 위하여 40℃로 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 용매 n-헵탄(1.0 ml)을 천천히 적가하고, 상분리된 유체가 형성될 때까지 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 상분리된 유체를 분리하고, 고체 침전물이 생길 때까지 주위 온도에서 진공 하 증발시켰다. 수득된 침전물을 1.0 ml n-헵탄으로 세척하고, 및 여과에 의해 분리하고, 주위 온도에서 진공 하 건조하여, 0.11 g 루비프로스톤을 제공하였다. XRPD, DSC, 및 FTIR 결과는 도 6, 도 7 및 도 8에 나타낸 바와 같다. 생성물의 HPLC 분석은, 0.1% 불순물 A가 발견되었음을 나타내었다.
실시예 9
루비프로스톤 결정 Ⅴ의 복제
유성 루비프로스톤(0.50 g, 실시예 1로부터) 및 o-크실렌(2.0 ml)을 용해를 위하여 40℃로 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 용매 n-펜탄(4.0 ml)을 천천히 적가한 후, 씨드 결정(10 mg, 실시예 6에서 제조된 결정 Ⅴ)을 첨가하고, 고체 침전물이 생길 때까지 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 수득된 현탁액을 여과하고, 린스한 후, 4시간 동안 실온에서 고 진공 하에서 건조하여, 루비프로스톤 결정 Ⅴ(0.32 g)를 제공하였다. XRPD, DSC, 및 FTIR 결과는 도 6, 도 7 및 도 8에 나타낸 바와 같았다. 생성물의 HPLC 분석은, 불순물 A가 발견되지 않았음을 나타내었다.
실시예 10
루비프로스톤 결정 Ⅴ의 복제
유성 루비프로스톤(0.20 g, 실시예 1로부터) 및 이소프로필 에테르 0.6 ml)를 용해를 위하여 40℃로 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 용매 n-헵탄(0.6 ml) 을 천천히 적가한 후, 씨드 결정(10 mg, 실시예 6에서 제조된 결정 Ⅴ)을 첨가하고, 고체 침전물이 생길 때까지 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 수득된 현탁액을 여과하고, 린스한 후, 실온에서 30분 동안 진공 하 건조하여, 루비프로스톤 결정 Ⅴ(0.11 g)를 제공하였다. XRPD, DSC, 및 FTIR 결과는 도 6, 도 7 및 도 8에 나타낸 바와 같았다. 생성물의 HPLC 분석은, 불순물 A가 발견되지 않았음을 나타내었다.
실시예 11
루비프로스톤 결정 Ⅴ의 복제
유성 루비프로스톤(0.20 g, 실시예 1로부터) 및 메틸 tert-부틸 에테르(0.6 ml)을 용해를 위하여 40℃로 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 용매 n-펜탄(0.6 ml)을 천천히 적가한 후, 씨드 결정(10 mg, 실시예 6에서 제조된 결정 Ⅴ)을 첨가하고, 고체 침전물이 생길 때까지 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 수득된 현탁액을 여과하고, 린스한 후, 실온에서 30분 동안 진공 하 건조하여, 루비프로스톤 결정 Ⅴ(0.10 g)를 제공하였다. XRPD, DSC, 및 FTIR 결과는 도 6, 도 7 및 도 8에 나타낸 바와 같았다. 생성물의 HPLC 분석은, 불순물 A가 발견되지 않았음을 나타내었다.
실시예 12
루비프로스톤 결정 Ⅴ의 복제
유성 루비프로스톤(0.20 g, 실시예 1로부터) 및 에틸 에테르(0.6 ml)를 용해를 위하여 40℃로 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 용매 n-헥산(0.8 ml)을 천천히 적가한 후, 씨드 결정(10 mg, 실시예 6에서 제조된 결정 Ⅴ)을 첨가하고, 고체 침전물이 생길 때까지 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 수득된 현탁액을 여과하고, 린스한 후, 실온에서 30분 동안 진공 하 건조하여, 루비프로스톤 결정 Ⅴ(0.14 g)를 제공하였다. XRPD, DSC, 및 FTIR 결과는 도 6, 도 7 및 도 8에 나타낸 바와 같았다. 생성물의 HPLC 분석은, 불순물 A가 발견되지 않았음을 나타내었다.
실시예 13
US 2010/056808의 단락 [0038]에 따른 루비프로스톤 결정 Ⅱ의 재현
유성 루비프로스톤(0.20 g, 실시예 1로부터, 거울상 이성질체 순도 > 99%) 및 이소프로필 아세테이트(0.16 ml, 0.8 부)를 용해를 위하여 40℃에서 가열한 후, 각각 30℃, 25℃, 20℃, 10℃, 및 0℃로 냉각하였다. 헵탄(0.84 ml, 4.2 부)을 천천히 적가하고, 각각 30℃, 25℃, 20℃, 10℃, 및 0℃에서 고체 침전물이 생길 때까지 혼합물을 교반하였다(50, 100, 200, 또는 250 rpm에서). 수득된 현탁액을 여과하고, 린스한 후, 실온에서 고 진공 하 건조하여, 루비프로스톤 결정 Ⅱ를 제공하였다. XRPD 결과는 도 11(a) 내지 11(h)에 나타내었다.
도 11(a) 내지 11(h)에 나타내어진 바와 같이, 도 2에 도시된 패턴이 아닌, 도 1 및 도 3(루비프로스톤 결정 I)에 도시된 패턴만이 도 11(a) 내지 11(h)의 XRPD 패턴에서 볼 수 있었다. 이 결과는, 도 1 및 도 3(즉, US 2010/056808의 도 3)은 루비프로스톤의 결정질 형태의 XRPD 패턴을 나타내고, 도 2(즉, US 2010/056808의 도 2)는 루비프로스톤의 거울상 이성질체의 XRPD 패턴을 나타내는 것을 입증한다. 이는, 이 실시예에 이용된 오일 루비프로스톤이 XRPD 분석의 검출 한계보다 낮은 1% 미만의 거울상 이성질체만을 함유하므로, 루비프로스톤의 거울상 이성질체의 패턴이 모든 XRPD 패턴에서 보여질 수 없기 때문이다. 이를 고려하면, US 2010/0056808의 도 2는 루비프로스톤의 결정형이 아닌, 루비프로스톤의 거울상 이성질체의 XRPD 패턴을 나타낸다.
따라서, 도 6에 나타내어진 루비프로스톤 결정 Ⅴ의 XRPD 패턴이 도 2의 패턴과 유사하지만, US 2010/056808의 도 2에 나타내어진 다형체 A는 단일 결정형인 루비프로스톤 결정 Ⅴ가 아닌, 루비프로스톤의 거울상 이성질체이다. 또한, 도 2와 도 6에 나타내어진 패턴 사이의 주요 차이점은, 2θ 반사각에서 특징 피크의 반치폭이다. 2θ 반사각에서 루비프로스톤 결정 Ⅴ의 반치폭은 약 0.3° 내지 약 2°이나, 2θ 반사각에서 도 2에 나타내어진 반치폭은 0.3°미만이며, 이는, 루비프로스톤 결정 Ⅴ와 루비프로스톤의 거울상 이성질체의 평균 결정 크기가 다르다는 것을 의미한다.
실시예 14
루비프로스톤의 결정형 변환
루비프로스톤 결정 Ⅴ(0.20 g, 실시예 9로부터)를 이소프로필 아세테이트(0.16 ml) 및 헵탄(0.84 ml)의 혼합물(즉, US 2010/056808의 결정화를 위한 용매 시스템)에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 20℃에서 교반하였다. 수득된 현탁액을 여과하고, 린스한 후, 실온에서 고 진공 하 건조하여, 루비프로스톤 결정 I을 제공하였다. XRPD 결과를 도 12(a) 및 12(b)에 나타낸다.
도 12(a) 및 12(b)에 나타내어진 바와 같이, 루비프로스톤 결정 Ⅴ의 결정형은 단지 2시간 내에 도 1 및 도 3(루비프로스톤 결정 I)에 나타내어진 결정형으로 완전히 전환되었다. 루비프로스톤 결정 Ⅴ는 18시간에 걸쳐 US 2010/056808의 결정화 조건 하에서 존재할 수 없기 때문에, 이 결과는, US 2010/056808로부터 얻어진 루비프로스톤 결정 Ⅱ가 루비프로스톤 결정 Ⅴ를 함유하지 않는다는 것을 증명한다. 따라서, 루비프로스톤 결정 Ⅴ는 신규한 루비프로스톤의 결정형이며, 광학현미경에 의해 루비프로스톤 결정 Ⅱ의 단위 셀에서 발견되는 도 2에 나타내어진 결정형은 루비프로스톤 결정 Ⅴ가 아닌 루비프로스톤의 거울상 이성질체이다.

Claims (20)

  1. 하기 2θ 반사각(reflection angles): 7.5±0.2°, 10.3±0.2°, 13.9±0.2°, 18.7±0.2°, 및 21.1±0.2°에서 가장 강한 5개의 특징 피크(characteristic peaks)를 나타내는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는 루비프로스톤 결정 Ⅵ.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 XRPD 패턴은 하기 2θ 반사각: 6.2±0.2°, 12.5±0.2°, 14.8±0.2°, 15.3±0.2°, 17.0±0.2°, 19.3±0.2°, 22.3±0.2°, 23.8±0.2°, 및 26.2±0.2°에서 특징 피크를 더 포함하는
    루비프로스톤 결정 Ⅵ.
  3. 제1항에 있어서,
    47.4±1℃의 피크 개시 온도(peak onset temperature) 및 50.7±1℃의 최대 피크(peak maximum)를 갖는 흡열 피크(endothermic peak)를 포함하는 시차 주사 열량측정(DSC) 써모그램 패턴을 갖는
    루비프로스톤 결정 Ⅵ.
  4. 루비프로스톤을 p-크실렌에 용해시켜, 균질한 용액을 형성하는 단계;
    (a) 온도를 0℃ 내지 40℃로 낮추는 단계, (b) 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 노난, 데칸, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매를 첨가하는 단계, 및 (c) 단계 (a)와 단계 (b)의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 단계를 수행하는 단계; 및
    침전물이 형성될 때까지 교반하는 단계를 포함하는
    제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 루비프로스톤 결정 Ⅵ의 제조 방법.
  5. 제4항에 있어서,
    교반 단계 전에, 루비프로스톤 결정 Ⅵ의 씨드 결정을 첨가하는 단계를 더 포함하는
    방법.
  6. 제4항에 있어서,
    침전물을 여과함으로써, 루비프로스톤 결정 Ⅵ을 분리하는 단계; 및
    선택적으로 루비프로스톤 결정 Ⅵ을 건조하는 단계를 더 포함하는
    방법.
  7. 하기 2θ 반사각: 6.5±0.2°, 13.2±0.2°, 15.6±0.2°, 18.9±0.2°, 및 20.2±0.2°에서 가장 강한 5개의 특징 피크를 나타내는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 가지며, 2θ 반사각에서의 특징 피크의 반치폭(half peak width)이 0.3°내지 2°인
    루비프로스톤 결정 Ⅴ.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 XRPD 패턴에서, 7.6±0.2°의 2θ 반사각에서의 피크 강도가 6.5±0.2°의 2θ 반사각에서의 피크 강도의 5% 미만인
    루비프로스톤 결정 Ⅴ.
  9. 제7항에 있어서,
    60.6±1℃의 피크 개시 온도 및 64.7±1℃의 최대 피크를 갖는 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량측정(DSC) 써모그램 패턴을 갖는
    루비프로스톤 결정 Ⅴ.
  10. 제7항에 있어서,
    ㎝-1로, 3388±4, 2938±4, 2872±4, 1729±4, 1713±4, 1415±4, 1247±4, 1222±4, 1207±4, 1180±4, 1105±4, 1091±4, 1060±4, 1006±4, 987±4, 918±4, 761±4, 및 723±4에서, 피크를 포함하는 1% KBr 퓨리에 변환 적외선(FTIR) 스펙트럼을 갖는
    루비프로스톤 결정 Ⅴ.
  11. 루비프로스톤을 o-크실렌, m-크실렌, 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 용매에 용해시켜, 균질한 용액을 형성하는 단계;
    상분리된 유체가 하부에 형성될 때까지, (a) 온도를 -10℃ 내지 40℃로 낮추는 단계, (b) 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 노난, 데칸, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 제2 용매를 상기 균질한 용액에 첨가하는 단계, 및 (c) 단계 (a)와 단계 (b)의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 단계를 수행하는 단계; 및
    상부 투명한 용액을 피펫팅하고, 잔류 상분리된 유체를 수집하는 단계; 및
    침전물이 형성될 때까지, 고 진공 하에서, 상분리된 유체를 증발시키는 단계를 포함하는
    제7항에 따른 루비프로스톤 결정 Ⅴ의 제조 방법.
  12. 제11항에 있어서,
    피펫팅 단계와 증발 단계 사이에 루비프로스톤 결정 Ⅴ의 씨드 결정을 선택적으로 첨가하는 단계를 더 포함하는
    방법.
  13. 제11항에 있어서,
    상기 침전물을 린스하기 위하여 상기 제2 용매를 첨가하는 단계;
    상기 침전물을 여과함으로써, 루비프로스톤 결정 Ⅴ를 분리하는 단계; 및
    선택적으로 루비프로스톤 결정 Ⅴ를 건조하는 단계를 더 포함하는
    방법.
  14. 루비프로스톤을 o-크실렌, m-크실렌, 에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 제3 용매에 용해시켜, 균질한 용액을 형성하는 단계;
    (a) 온도를 -30℃ 내지 40℃로 낮추는 단계, (b) 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 노난, 데칸, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 제4 용매를 첨가하는 단계, 및 (c) 단계 (a)와 단계 (b)의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 단계를 수행하는 단계; 및
    루비프로스톤 결정 Ⅴ의 씨드 결정을 첨가하는 단계; 및
    침전물이 형성될 때까지 교반하는 단계를 포함하는
    제7항에 따른 루비프로스톤 결정 Ⅴ의 제조 방법.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 침전물을 여과함으로써, 루비프로스톤 결정 Ⅴ를 분리하는 단계; 및
    선택적으로 상기 루비프로스톤 결정 Ⅴ를 건조하는 단계를 더 포함하는
    방법.

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