TWI777535B - 用於苯并茚前列腺素之中間物的晶體及其製備方法 - Google Patents
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Abstract
本發明提供化合物(I)之穩定的結晶形式I及結晶形式II以及其製備方法，其在商業考慮之儲存、調配、裝運及處理等方面呈現優勢
Description
本發明大體關於用於苯并茚前列腺素之中間物的固體形式，且特定言之關於2-(((1R,2R,3aS,9aS)-2-羥基-1-((S)-3-羥辛基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊并[b]萘-5-基)氧基)乙腈之結晶形式及其製備方法。
2-(((1R,2R,3aS,9aS)-2-羥基-1-((S)-3-羥辛基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊并[b]萘-5-基)氧基)乙腈(下文中稱為化合物(I))，如以下示意圖A中所示，係用於合成苯并茚前列腺素(諸如曲前列環素(treprostinil)、曲前列環素鈉、曲前列環素二乙醇胺、十六基曲前列環素及相關衍生物)之重要關鍵中間物。
示意圖A
化合物(I)之合成方法已揭示於CN 103880801、US 2013/53581、US 8497393、J. Org. Chem.
,2004, 69
, 1890-1902等先前文獻中。然而，根據先前文獻，在製造期間僅能獲得化合物(I)之黏性液體。眾所周知，黏性液體為有機化合物之非晶形式。與結晶化合物相比，非晶形化合物之熱穩定性、純度及均質性並不令人滿意。此外，非晶形化合物由於其高黏度對於商業處理而言難以避免附著至容器之損失。
因此，非常需要製備化合物(I)之穩定結晶形式，用作合成苯并茚前列腺素之中間物。
在研究後，發明人發現用於製備化合物(I)之結晶形式之結晶方法。相較於非晶形化合物，所獲得之具有較高純度之化合物(I)的穩定結晶形式可提供恆定操作參數，例如適用於常規合成方法之溶解度。另外，化合物(I)之穩定結晶形式亦可在儲存、調配、處理及裝運等方面及出於商業考慮而呈現優勢。
本發明之一方面提供化合物(I)之晶體及其製備方法：
。
基於以上背景，發明人進行一系列研究，且出人意料地發現可藉由使用醚溶劑獲得化合物(I)之新穎結晶形式。另一方面，發明人發現很難使用一般商業應用之常用溶劑來獲得化合物(I)之晶體，常用溶劑諸如甲基異丁基酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲苯、二甲苯、丙酮、二氯甲烷、1,4-二噁烷、四氫呋喃、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、苯甲醇、二甲亞碸、二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺及其混合物。本發明至少部分地係關於化合物(I)之兩種結晶形式。一種結晶形式係自乙醚、異丙醚或甲基第三丁基醚溶液沈澱，下稱為化合物(I)之結晶形式I。當使用甲基第三丁基醚製備形式I時，其體積較佳為每1 g粗化合物(I)小於約20 ml。另一種結晶形式只能自甲基第三丁基醚溶液沈澱，下稱為化合物(I)之結晶形式II，且甲基第三丁基醚之體積較佳為每1 g粗化合物(I)約20 ml或更大。
在一個實施態樣中，本發明提供化合物(I)之結晶形式I，其具有在以下2θ反射角處展現其六個最強特徵峰的X射線粉末繞射(XRPD)圖案：4.5±0.2°、8.3±0.2°、11.6±0.2°、18.1±0.2°、20.0±0.2°及21.3±0.2°。
在一個實施態樣中，本發明提供化合物(I)之結晶形式I，其具有包含吸熱峰的差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖案，其中峰起始溫度為55.3±1℃及峰最大值為58.3±1℃。
在一個實施態樣中，本發明提供化合物(I)之結晶形式II，其具有在以下2θ反射角處展現其六個最強特徵峰的XRPD圖案：4.5±0.2°、8.3±0.2°、11.7±0.2°、16.6±0.2°、18.2±0.2°及25.8±0.2°。
在一個實施態樣中，本發明提供化合物(I)之結晶形式II，其具有包含吸熱峰的DSC熱分析圖案，其中峰起始溫度為55.6±1℃及峰最大值為61.8±1℃。
本發明提供化合物(I)之結晶形式I及結晶形式II，當在室溫下儲存時，彼等可保持穩定，而無需商業處理之結晶形式轉化。
化合物
(I)
之結晶形式
I
及其製備
在本發明之一實施態樣中，用於製備化合物(I)之結晶形式I的方法包含以下步驟：
(a) 將粗化合物(I)溶解於選自由以下組成之群的第一溶劑中以形成均質溶液：乙醚、異丙醚、甲基第三丁基醚及其混合物；
(b) 降低溫度及/或將選自由以下組成之群的第二溶劑添加至均質溶液中：戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、環戊烷、環己烷、環庚烷及其混合物；
(c) 攪拌直至形成沈澱物為止；
(d) 視情況添加第二溶劑或第一溶劑與第二溶劑之混合物用於沖洗該沈澱物；
(e) 視情況過濾出沈澱物，從而分離出化合物(I)之結晶形式I；及
(f) 視情況乾燥化合物(I)之結晶形式I。
第一溶劑之選擇為決定化合物(I)之結晶形式I是否可形成的重要因素。發明人發現很難使用一般商業應用之常用溶劑作為第一溶劑來獲得化合物(I)之晶體，常用溶劑諸如甲基異丁基酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲苯、二甲苯、丙酮、二氯甲烷、1,4-二噁烷、四氫呋喃、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、苯甲醇、二甲亞碸、二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺及其混合物。在本發明中，用於溶解粗化合物(I)之第一溶劑選自由以下組成之群：乙醚、異丙醚、甲基第三丁基醚及其混合物。在一些實施態樣中，第一溶劑之體積可為每1 g粗化合物(I)約0.5 ml至約100 ml，較佳約1 ml至約50 ml，且更佳約2 ml至約20 ml。當甲基第三丁基醚用作第一溶劑時，體積較佳小於約20 ml、小於約15 ml、或小於約10 ml。在一些實施態樣中，粗化合物(I)可在約0℃至約60℃，較佳約10℃至約50℃且更佳室溫至約40℃範圍內之溫度下溶解於第一溶劑中。
在本發明之一個實施態樣中，均質溶液之溫度可降低至約-30℃至約50℃、較佳約-20℃至約40℃且更佳約-10℃至約30℃範圍內之溫度。
在一較佳實施態樣中，基於每1 ml第一溶劑，第二溶劑之體積可為約0.1 ml至約50 ml、較佳約0.5 ml至約20 ml且更佳約2 ml至約10 ml，該第二溶劑係選自由以下組成之群：戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、環戊烷、環己烷、環庚烷及其混合物。在一些實施態樣中，第二溶劑可在約-30℃至約50℃，較佳約-20℃至約40℃，且更佳約-10℃至約30℃範圍內之溫度下添加。
在本發明之一個實施態樣中，晶體之沈澱可在約-30℃至約50℃、較佳約-20℃至約40℃且更佳約-10℃至約30℃範圍內之溫度下進行。
在本發明之一個實施態樣中，過濾出沈澱物之步驟包含使用第二溶劑或第一溶劑與第二溶劑之混合物以洗滌沈澱物。在溶劑之混合中，第一溶劑與第二溶劑之比可為約1:1至約1:100，較佳約1:10至約1:50。
在本發明之一個實施態樣中，化合物(I)之結晶形式I具有在以下2θ反射角處展現其六個最強特徵峰的X射線粉末繞射(XRPD)圖案：4.5±0.2°、8.3±0.2°、11.6±0.2°、18.1±0.2°、20.0±0.2°及21.3±0.2°。在一較佳實施態樣中，XRPD圖案進一步在以下2θ反射角處包含特徵峰：9.7±0.2°、15.0±0.2°、16.6±0.2°、18.9±0.2°、19.7±0.2°、20.3±0.2°、22.2±0.2°、23.4±0.2°及25.7±0.2°。更佳地，化合物(I)之結晶形式I之XRPD圖案與圖1一致。化合物(I)之結晶形式I之特定資料顯示於表1中。
表1
| 2θ角(°) | d值(Å) | 相對強度(%) |
| 4.5 | 19.6 | 91.3 |
| 8.3 | 10.6 | 100.0 |
| 9.0 | 9.9 | 17.2 |
| 9.7 | 9.1 | 23.5 |
| 11.6 | 7.6 | 62.8 |
| 15.0 | 5.9 | 29.2 |
| 16.6 | 5.3 | 21.3 |
| 17.7 | 5.0 | 10.2 |
| 18.1 | 4.9 | 35.4 |
| 18.9 | 4.7 | 25.8 |
| 19.7 | 4.5 | 37.9 |
| 20.0 | 4.4 | 53.5 |
| 20.3 | 4.4 | 30.5 |
| 21.3 | 4.2 | 57.4 |
| 21.9 | 4.1 | 9.7 |
| 22.2 | 4.0 | 19.0 |
| 23.4 | 3.8 | 18.5 |
| 24.2 | 3.7 | 12.1 |
| 25.1 | 3.5 | 6.8 |
| 25.7 | 3.5 | 30.9 |
| 26.6 | 3.4 | 5.7 |
| 27.2 | 3.3 | 9.3 |
| 28.5 | 3.1 | 10.9 |
| 29.3 | 3.0 | 5.1 |
| 30.3 | 3.0 | 6.6 |
| 31.1 | 2.9 | 5.5 |
| 32.2 | 2.8 | 8.9 |
| 32.7 | 2.7 | 5.7 |
| 33.4 | 2.7 | 5.0 |
| 34.1 | 2.6 | 6.1 |
| 34.5 | 2.6 | 5.2 |
| 35.2 | 2.5 | 5.1 |
| 36.0 | 2.5 | 4.6 |
| 36.7 | 2.4 | 6.3 |
| 37.4 | 2.4 | 4.9 |
| 38.3 | 2.3 | 6.3 |
| 39.5 | 2.3 | 5.4 |
| 40.5 | 2.2 | 5.1 |
| 41.0 | 2.2 | 5.3 |
| 42.0 | 2.1 | 4.8 |
| 42.6 | 2.1 | 5.1 |
| 44.5 | 2.0 | 4.7 |
| 45.3 | 2.0 | 4.4 |
| 46.1 | 2.0 | 5.3 |
| 48.2 | 1.9 | 4.4 |
| 48.8 | 1.9 | 4.4 |
在一個實施態樣中，本發明提供化合物(I)之結晶形式I，其具有實質上如圖1中所示之XRPD圖案。
在一個實施態樣中，本發明提供化合物(I)之結晶形式I，其具有包含吸熱峰的差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖案，其中峰起始溫度為55.3±1℃及峰最大值為58.3±1℃。在一較佳實施例中，本發明提供化合物(I)之結晶形式I，其具有實質上如圖2中所示之DSC熱分析圖案。
歸因於在本發明之方法中使用的有機溶劑系統，經沈澱之化合物(I)之結晶形式I具有緊密固體特徵，且因此易於過濾出。此外，可在室溫下在高真空下輕易地移除殘餘溶劑。具有顆粒或粉末特徵之化合物(I)之乾燥結晶形式I與具有高黏度之化合物(I)之液體形式相比更易於稱重供商業處理。
在一個實施態樣中，本發明提供化合物(I)之結晶形式I，其具有以cm-1
為單位在以下各處包含峰的1% KBr傅立葉轉換紅外(FTIR)光譜：3255±4 cm-1
、3035±4 cm-1
、2963±4 cm-1
、2949±4 cm-1
、2927±4 cm-1
、2913±4 cm-1
、2856±4 cm-1
、1608±4 cm-1
、1582±4 cm-1
、1471±4 cm-1
、1456±4 cm-1
、1440±4 cm-1
、1373±4 cm-1
、1354±4 cm-1
、1317±4 cm-1
、1304±4 cm-1
、1289±4 cm-1
、1277±4 cm-1
、1257±4 cm-1
、1236±4 cm-1
、1210±4 cm-1
、1184±4 cm-1
、1169±4 cm-1
、1148±4 cm-1
、1134±4 cm-1
、1106±4 cm-1
、1092±4 cm-1
、1080±4 cm-1
、1049±4 cm-1
、1027±4 cm-1
、968±4 cm-1
、933±4 cm-1
、891±4 cm-1
、779±4 cm-1
、775±4 cm-1
、737±4 cm-1
及702±4 cm-1
。在一較佳實施態樣中，本發明提供化合物(I)之結晶形式I，其具有實質上如圖3中所示之1% KBr FTIR光譜。
J. Org. Chem.
,2004, 69
, 1890-1902揭示其為黏性液體之化合物(I)的FTIR結果，該FTIR結果以cm-1
為單位在3359 cm-1
、2931 cm-1
、2860 cm-1
、2249 cm-1
、929 cm-1
及745 cm-1
處包含峰，該結果明顯不同於化合物(I)之結晶形式I之FTIR特徵。 化合物 (I) 之結晶形式 II 及其製備
在本發明之一實施態樣中，用於製備化合物(I)之結晶形式II的方法包含以下步驟：
(a) 將粗化合物(I)溶解於甲基第三丁基醚之第三溶劑中以形成均質溶液；
(b) 降低溫度及/或將選自由以下組成之群的第四溶劑添加至均質溶液中：戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、環戊烷、環己烷、環庚烷及其混合物；
(c) 攪拌直至形成沈澱物為止；
(d) 視情況添加第四溶劑或第三溶劑與第四溶劑之混合物用於沖洗該沈澱物；
(e) 視情況過濾出沈澱物，從而分離出化合物(I)之結晶形式II；及
(f) 視情況乾燥該化合物(I)之結晶形式II。
在本發明中，用於溶解粗化合物(I)之第三溶劑為甲基第三丁基醚。無法使用諸如乙醚及異丙醚之其他溶劑作為第三溶劑來獲得化合物(I)之結晶形式II。在一些實施態樣中，第三溶劑之體積為決定化合物(I)之結晶形式II是否可形成的重要因素。在一些實施態樣中，第三溶劑之體積可為每1 g粗化合物(I)約20 ml或更大、約20 ml至約200 ml、約25 ml至約100 ml或約30 ml至約50 ml。在一些實施態樣中，粗化合物(I)可在約0℃至約60℃，較佳約10℃至約50℃且更佳室溫至約40℃範圍內之溫度下溶解於第三溶劑中。
在本發明之一個實施態樣中，均質溶液之溫度可降低至約-30℃至約50℃、較佳約-20℃至約40℃且更佳約-10℃至約30℃範圍內之溫度。
在一較佳實施態樣中，基於每1 ml第三溶劑，選自由以下組成之群的第四溶劑之體積可為約10 ml至約200 ml、較佳約20 ml至約150 ml且更佳約30 ml至約100 ml：戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、環戊烷、環己烷、環庚烷及其混合物。在一些實施態樣中，第四溶劑可在約-30℃至約50℃，較佳約-20℃至約40℃，且更佳約-10℃至約30℃範圍內之溫度下添加。
在本發明之一個實施態樣中，晶體之沈澱可在約-30℃至約50℃、較佳約-20℃至約40℃且更佳約-10℃至約30℃範圍內之溫度下進行。
在本發明之一個實施態樣中，過濾出沈澱物之步驟包含使用第四溶劑或第三溶劑與第四溶劑之混合物以洗滌沈澱物。在溶劑之混合中，第三溶劑與第四溶劑之比可為約1:1至約1:100，較佳約1:10至約1:50。
在本發明之一個實施態樣中，化合物(I)之結晶形式II具有在以下2θ反射角處展現其六個最強特徵峰的XRPD圖案：4.5±0.2°、8.3±0.2°、11.7±0.2°、16.6±0.2°、18.2±0.2°及25.8±0.2°。在一較佳實施例中，XRPD圖案進一步在以下2θ反射角處包含特徵峰：9.0±0.2°、9.8±0.2°、15.1±0.2°、17.7±0.2°、19.0±0.2°、20.1±0.2°、20.4±0.2°、21.4±0.2°及22.2±0.2°。更佳地，化合物(I)之結晶形式II之XRPD圖案與圖4一致。化合物(I)之結晶形式II的特定資料顯示於表2中。
表2
| 2θ角(°) | d值(Å) | 相對強度(%) |
| 4.5 | 19.6 | 91.3 |
| 8.3 | 10.6 | 100.0 |
| 9.0 | 9.9 | 17.2 |
| 9.8 | 9.0 | 13.3 |
| 11.7 | 7.6 | 39.3 |
| 15.1 | 5.9 | 17.8 |
| 16.6 | 5.3 | 26.2 |
| 17.7 | 5.0 | 13.1 |
| 18.2 | 4.9 | 35.8 |
| 19.0 | 4.7 | 19.6 |
| 19.6 | 4.5 | 7.6 |
| 20.1 | 4.4 | 11.5 |
| 20.4 | 4.4 | 13.7 |
| 21.4 | 4.2 | 8.5 |
| 22.2 | 4.0 | 10.6 |
| 23.1 | 3.9 | 5.1 |
| 23.4 | 3.8 | 5.5 |
| 24.2 | 3.7 | 5.7 |
| 25.0 | 3.6 | 5.1 |
| 25.8 | 3.4 | 25.9 |
| 26.6 | 3.3 | 6.1 |
| 27.3 | 3.3 | 6.8 |
| 28.6 | 3.1 | 6.4 |
| 29.4 | 3.0 | 4.3 |
| 30.3 | 2.9 | 4.3 |
| 31.1 | 2.9 | 7.7 |
| 32.2 | 2.8 | 5.2 |
| 32.8 | 2.7 | 4.0 |
| 33.4 | 2.7 | 5.5 |
| 34.1 | 2.6 | 4.6 |
| 35.1 | 2.6 | 4.5 |
| 36.7 | 2.4 | 5.6 |
| 37.4 | 2.4 | 4.6 |
| 38.4 | 2.3 | 5.5 |
| 39.5 | 2.3 | 4.3 |
| 40.5 | 2.2 | 4.8 |
| 41.4 | 2.2 | 4.3 |
| 42.4 | 2.1 | 4.6 |
| 44.5 | 2.0 | 4.1 |
| 45.3 | 2.0 | 4.4 |
| 46.2 | 2.0 | 5.2 |
| 46.9 | 1.9 | 4.0 |
| 48.9 | 1.9 | 4.1 |
在一個實施態樣中，本發明提供化合物(I)之結晶形式II，其具有實質上如圖4中所示之XRPD圖案。
在一個實施態樣中，本發明提供化合物(I)之結晶形式II，其具有包含吸熱峰的DSC熱分析圖案，其中峰起始溫度為55.6±1℃及峰最大值為61.8±1℃。在一較佳實施態樣中，本發明提供化合物(I)之結晶形式II，其具有實質上如圖5中所示之DSC熱分析圖案。
歸因於在本發明之方法中使用的有機溶劑系統，經沈澱之化合物(I)之結晶形式II具有緊密固體特徵，且因此易於過濾出。此外，可在室溫下在高真空下輕易地移除殘餘溶劑。具有顆粒或粉末特徵之化合物(I)之乾燥結晶形式II與具有高黏度之化合物(I)之液體形式相比更易於稱重供商業處理。
在一個實施態樣中，本發明提供化合物(I)之結晶形式II，其具有以cm-1
為單位在以下各處包含峰的1% KBr FTIR光譜：在3255±4 cm-1
、3035±4 cm-1
、2963±4 cm-1
、2949±4 cm-1
、2927±4 cm-1
、2913±4 cm-1
、2856±4 cm-1
、1608±4 cm-1
、1582±4 cm-1
、1471±4 cm-1
、1456±4 cm-1
、1440±4 cm-1
、1373±4 cm-1
、1354±4 cm-1
、1317±4 cm-1
、1304±4 cm-1
、1289±4 cm-1
、1277±4 cm-1
、1257±4 cm-1
、1236±4 cm-1
、1210±4 cm-1
、1184±4 cm-1
、1169±4 cm-1
、1148±4 cm-1
、1134±4 cm-1
、1106±4 cm-1
、1092±4 cm-1
、1080±4 cm-1
、1049±4 cm-1
、1027±4 cm-1
、968±4 cm-1
、933±4 cm-1
、891±4 cm-1
、779±4 cm-1
、775±4 cm-1
、737±4 cm-1
及702±4 cm-1
。在一較佳實施態樣中，本發明提供化合物(I)之結晶形式II，其具有實質上如圖6中所示之1% KBr FTIR光譜。
J. Org. Chem.
,69
, 1890-1902揭示出其為黏性液體之化合物(I)的FTIR結果，該FTIR結果以cm-1
為單位在3359 cm-1
、2931 cm-1
、2860 cm-1
、2249 cm-1
、929 cm-1
及745 cm-1
處包含峰，該結果明顯不同於化合物(I)之結晶形式II之FTIR特徵。
根據本發明，化合物(I)之結晶形式I的XRPD圖案之六個最強特徵峰位於以下2θ反射角處：4.5±0.2°、8.3±0.2°、11.7±0.2°、16.6±0.2°、18.2±0.2°及25.8±0.2°，及化合物(I)之結晶形式II的XRPD圖案之六個最強特徵峰位於以下2θ反射角處：4.5±0.2°、8.3±0.2°、11.6±0.2°、18.1±0.2°、20.0±0.2°及21.3±0.2°。儘管化合物(I)之結晶形式I的XRPD圖案之特徵峰位置與化合物(I)之結晶形式II的位置類似，但化合物(I)之結晶形式I及結晶形式II的特徵峰之相對強度彼此明顯不同。此外，針對化合物(I)之結晶形式I及結晶形式II，XRPD圖案之特徵峰之相對強度顯示在約15至25°處之差值(約6.5~3Å之d值屬於分子內排序之距離)，其表示化合物(I)之結晶形式I與結晶形式II的分子內排列不同，如圖1及圖4中所示。另一方面，DSC熱分析圖案之熔點(峰最大值)針對化合物(I)之結晶形式I為58.3±1℃，而針對化合物(I)之結晶形式II為61.8±1℃，其表示化合物(I)之結晶形式I與結晶形式II的晶體結構不同。根據以上論述，發明人鑑別出化合物(I)之結晶形式I及結晶形式II為兩種不同結晶形式。
另外，化合物(I)之形式I及形式II的晶體均為穩定結晶形式，其顯示良好穩定性，在室溫下六個月無其他結晶形式或雜質之降解產物。此外，化合物(I)形式I及形式II的晶體之分析可保持在98.0%與102.0%之間，即使在正常儲存溫度(5℃及-20℃)下置放六個月之後。值得注意的是，化合物(I)之形式II晶體藉由在室溫下簡單地研磨持續約10分鐘會轉化成形式I晶體。
應理解，本文中所描述之特定實施例藉助於說明方式顯示且不顯示為本發明之限制。可在不背離本發明之範疇的情況下在各種實施例中採用本發明之主要特徵。熟習此項技術者至多使用常規實驗即認識到或能夠確定本文所描述之特定程序的諸多等效物。此類等效物視為在本發明之範疇內且由申請專利範圍所涵蓋。
本說明書中提及之所有公開案及專利申請案指示熟習本發明所屬技術者之技術水準。所有公開案及專利申請案均以引用之方式併入本文中，其程度如同各個別公開案或專利申請案特定且單獨地指示為以引用之方式併入一般。
當與術語「包含」結合用於申請專利範圍及/或說明書中時，使用詞語「一(a)」或「一(an)」可意謂「一個(one)」，但其亦與「一或多個」、「至少一個」及「一個或超過一個」之含義相符。儘管本發明支持指代僅替代及「及/或」之定義，但除非明確指示為指代僅替代或替代相互排斥，否則術語「或」在申請專利範圍中之使用用於意謂「及/或」。在本申請案通篇中，術語「約」用於指示值包括裝置、用以測定該值之方法之固有偏差或研究個體當中存在的偏差。
如本說明書及申請專利範圍中所使用，詞語「包含(comprising)」 (及包含之任何形式，諸如「包含(comprise)」及「包含(comprises)」)、「具有(having)」 (及具有之任何形式，諸如「具有(have)」及「具有(has)」)、「包括(including)」 (及包括之任何形式，諸如「包括(includes)」及「包括(include)」)或「含有(containing)」 (及含有之任何形式，諸如「含有(contains)」及「含有(contain)」)為包含性或開放的且不排除額外未列出之要素或方法步驟。
本文中所揭示及主張之所有化合物及/或方法可根據本發明在無不當實驗的情況下製成及執行。雖然已根據較佳實施例描述本發明之化合物及方法，但熟習此項技術者應清楚變化可在不背離本發明之概念、精神及範疇的情況下應用於本文所描述之組合物及/或方法中及步驟中或方法之步驟順序中。對熟習此項技術者顯而易見的所有此類類似取代及修改均視為在由隨附申請專利範圍所定義之本發明之精神、範疇及概念內。實例
X射線粉末繞射(XRPD)分析：在具有固定發散狹縫及1D LYNXEYE偵測器之Bruker D2 PHASER繞射儀上收集XRPD圖案。將樣品(大約100 mg)平坦置放於樣品固持器上。使用CuKα
輻射在10 mA及30 kV之功率下在2°至50°之2θ範圍內分析所製備之樣品，其中步長為0.02°且步時間為1秒。藉由發散光束鎳濾波器移除CuKβ
輻射。
差示掃描熱量測定(DSC)分析：在TA DISCOVERY DSC25儀器上收集DSC熱分析圖案。將樣品(大約5 mg)稱入具有捲曲閉合之鋁蓋的鋁盤。在氮氣流動(大約50 ml/min)下以10℃/min之掃描速率自10℃至100℃分析所製備之樣品。在量測之前藉由銦(In)校準熔融溫度及熔化熱。
傅立葉轉換紅外(FTIR)分析：在Perkin Elmer SPECTRUM 100儀器上收集FTIR光譜。使用瑪瑙乳缽及研杵使樣品與溴化鉀(KBr)以大約1:100比率(w/w)混合。在約10至13公噸之壓力下持續2分鐘將混合物壓入製粒模具。在4 cm-1
之解析度下自4000 cm-1
至650 cm-1
相對於所收集之背景將所得圓盤掃描4次。資料經基線校正及正規化。實例 1 粗化合物 (I) 之製備
(1R,2R,3aS,9aS)-1-((S)-3-羥辛基)-2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊并[b]萘-2,5-二醇(20.00 g，0.06 mol)於乾燥丙酮(200 ml)中用碳酸鉀(20.70 g，0.15 mol)、氯乙腈(6.40 ml，0.10 mol)及四丁基溴(3.20 g，0.01 mmol)處理。在30℃下加熱混合物過夜(overnight)。隨後，用矽藻土墊過濾反應混合物。在真空下蒸發濾液。粗產物藉由矽膠層析使用己烷與乙酸乙酯之混合物作為梯度溶離劑來純化，獲得16.4 g黏性液體(粗化合物(I))。實例 2
化合物(I)之結晶形式I之製備
將粗化合物(I) (1.00 g，來自實例1)及異丙醚(15 ml)加熱至40℃以用於溶解且接著冷卻至室溫。緩慢逐滴添加正庚烷(17 ml)且在冰水浴中攪拌混合物20小時直至出現固體沈澱。隨後，對所得懸浮液進行過濾以及沖洗，且接著在室溫下在高真空下乾燥24小時，得到0.90 g化合物(I)之結晶形式I。XRPD、DSC及FTIR結果與圖1、圖2及圖3中所示相同。實例 3
化合物(I)之結晶形式I之製備
將粗化合物(I) (1.01 g，來自實例1)及乙醚(10 ml)加熱至40℃以用於溶解且接著冷卻至室溫。緩慢逐滴添加正戊烷(11 ml)且在冰水浴中攪拌混合物24小時直至出現固體沈澱。隨後，對所得懸浮液進行過濾以及沖洗，且接著在室溫下在高真空下乾燥24小時，得到0.91 g化合物(I)之結晶形式I。XRPD、DSC及FTIR結果與圖1、圖2及圖3中所示相同。實例 4
化合物(I)之結晶形式I之製備
將粗化合物(I) (1.00 g，來自實例1)及甲基第三丁基醚(10 ml)加熱至40℃以用於溶解且接著冷卻至室溫。緩慢逐滴添加正己烷(10 ml)且在冰水浴中攪拌混合物24小時直至出現固體沈澱。隨後，對所得懸浮液進行過濾以及沖洗，且接著在室溫下在高真空下乾燥24小時，得到0.90 g化合物(I)之結晶形式I。XRPD、DSC及FTIR結果與圖1、圖2及圖3中所示相同。實例 5
化合物(I)之結晶形式II之製備
將粗化合物(I) (1.00 g，來自實例1)及甲基第三丁基醚(20 ml)加熱至40℃以用於溶解且接著冷卻至室溫。緩慢逐滴添加正己烷(25 ml)且在冰水浴中攪拌混合物24小時直至出現固體沈澱。隨後，對所得懸浮液進行過濾以及沖洗，且接著在室溫下在高真空下乾燥24小時，得到0.53 g化合物(I)之結晶形式II。XRPD、DSC及FTIR結果與圖4、圖5及圖6中所示相同。實例 6
化合物(I)之結晶形式II之製備
將粗化合物(I) (1.00 g，來自實例1)及甲基第三丁基醚(30 ml)加熱至40℃以用於溶解且接著冷卻至室溫。緩慢逐滴添加正庚烷(40 ml)且在冰水浴中攪拌混合物24小時直至出現固體沈澱。隨後，對所得懸浮液進行過濾以及沖洗，且接著在室溫下在高真空下乾燥24小時，得到0.51 g化合物(I)之結晶形式II。XRPD、DSC及FTIR結果與圖4、圖5及圖6中所示相同。
圖1顯示化合物(I)之結晶形式I之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
圖2顯示化合物(I)之結晶形式I之差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖案。
圖3顯示化合物(I)之結晶形式I之傅立葉轉換紅外(FTIR)光譜。
圖4顯示化合物(I)之結晶形式II之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
圖5顯示化合物(I)之結晶形式II之差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖案。
圖6顯示化合物(I)之結晶形式II之傅立葉轉換紅外(FTIR)光譜。
Claims (15)
- 一種化合物(I)之晶體，其特徵在於具有在以下2θ反射角處包含其兩個最強特徵峰的X射線粉末繞射(XRPD)圖案：4.5±0.2°及8.3±0.2°
- 一種化合物(I)之結晶形式I，其特徵在於具有在以下2θ反射角處包含其六個最強特徵峰的X射線粉末繞射(XRPD)圖案：4.5±0.2°、8.3±0.2°、11.6±0.2°、18.1±0.2°、20.0±0.2°及21.3±0.2°
- 如請求項2之化合物(I)之結晶形式I，其中該XRPD圖案進一步在以下2θ反射角處包含特徵峰：9.7±0.2°、15.0±0.2°、16.6±0.2°、18.9±0.2°、19.7±0.2°、20.3±0.2°、22.2±0.2°、23.4±0.2°及25.7±0.2°。
- 如請求項2之化合物(I)之結晶形式I，其中該XRPD圖案實質上顯示於圖1中。
- 如請求項2之化合物(I)之結晶形式I，其進一步具有包含一吸熱峰的差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖案，其中峰起始溫度為55.3±1℃及峰最大值為58.3±1℃。
- 如請求項5之化合物(I)之結晶形式I，其中該DSC熱分析圖案實質上顯示於圖2中。
- 一種用於製備如請求項2之化合物(I)之結晶形式I之方法，其包含以下步驟：將化合物(I)溶解於選自由以下組成之群的第一溶劑中以形成均質溶液：乙醚、異丙醚、甲基第三丁基醚及其混合物；降低溫度及/或將選自由以下組成之群的第二溶劑添加至該均質溶液中：戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、環戊烷、環己烷、環庚烷及其混合物；及攪拌直至形成沈澱物，其限制條件為當甲基第三丁基醚用作該第一溶劑時，該第一溶劑之體積為每1g粗化合物(I)小於約20ml。
- 如請求項7之方法，其進一步包含以下步驟：添加該第二溶劑或該第一溶劑與該第二溶劑之混合物用於沖洗該沈澱物；過濾出該沈澱物，從而分離出該化合物(I)之結晶形式I；及視情況乾燥該化合物(I)之結晶形式I。
- 一種化合物(I)之結晶形式II，其特徵在於具有在以下2θ反射角處包含其六個最強特徵峰之XRPD圖案：4.5±0.2°、8.3±0.2°、11.7±0.2°、16.6±0.2°、18.2±0.2°及25.8±0.2°
- 如請求項9之化合物(I)之結晶形式II，其中該XRPD圖案進一步在以下2θ反射角處包含特徵峰：9.0±0.2°、9.8±0.2°、15.1±0.2°、17.7±0.2°、19.0±0.2°、20.1±0.2°、20.4±0.2°、21.4±0.2°及22.2±0.2°。
- 如請求項9之化合物(I)之結晶形式II，其中該XRPD圖案實質上顯示於圖4中。
- 如請求項9之化合物(I)之結晶形式II，其進一步具有包含一吸熱峰之DSC熱分析圖案，其中峰起始溫度為55.6±1℃及峰最大值為61.8±1℃。
- 如請求項12之化合物(I)之結晶形式II，其中該DSC熱分析圖案實質上顯示於圖5中。
- 一種用於製備如請求項9之化合物(I)之結晶形式II之方法，其包含以下步驟： 將化合物(I)溶解於甲基第三丁基醚之第三溶劑中以形成均質溶液，該第三溶劑之體積為每1g該化合物(I)約20ml或更大；降低溫度及/或將選自由以下組成之群的第四溶劑添加至該均質溶液中：戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、環戊烷、環己烷、環庚烷及其混合物；及攪拌直至形成沈澱物。
- 如請求項14之方法，其進一步包含以下步驟：添加該第四溶劑或該第三溶劑與該第四溶劑之混合物用於沖洗該沈澱物；過濾出該沈澱物，從而分離出該化合物(I)之結晶形式II；及視情況乾燥該化合物(I)之結晶形式II。
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