KR102575854B1 - 벤진덴 프로스타글란딘용 중간체의 결정 및 그 제조방법 - Google Patents
벤진덴 프로스타글란딘용 중간체의 결정 및 그 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
상업적 고려에서 저장, 제제화, 선적 및 취급에 있어서 이점을 나타내는 화합물 (Ⅰ)의 안정한 결정형 Ⅰ 및 결정형 Ⅱ, 및 그 제조방법이 제공된다.
Description
본 발명은 일반적으로 벤진덴 프로스타글란딘용 중간체의 고체 형태, 특히, 2-(((1R,2R,3aS,9aS)-2-하이드록시-1-((S)-3-하이드록시옥틸)-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[b]나프탈렌-5-일)옥시)아세토니트릴의 결정형 및 그 제조방법에 관한 것이다.
하기 화학식 A로 나타내어진 2-(((1R,2R,3aS,9aS)-2-하이드록시-1-((S)-3-하이드록시옥틸)-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[b]나프탈렌-5-일)옥시)아세토니트릴(이하, 화합물 (Ⅰ)로 나타내어짐)은 트레프로스티닐, 트레프로스티닐 소듐, 트레프로스티닐 디에탄올아민, 헥사데실 트레프로스티닐과 같은 벤진덴 프로스타글란딘, 및 관련 유도체의 합성을 위한 중요한 핵심 중간체이다.
화학식 A
화합물 (Ⅰ)의 합성 과정은 CN 103880801, US 2013/53581, US 8497393, J. Org. Chem., 2004, 69, 1890-1902 등에 개시되었다. 그러나, 선행 문헌들에 따르면, 제조 중에 화합물 (Ⅰ) 점성 액체만이 수득된다. 점성 액체는 유기 화합물의 비정질 형태인 것이 잘 알려져 있다. 결정질 화합물과 비교하여, 비정질 화합물의 열적 안정성, 순도 및 균질성은 만족스럽지 못하다. 또한, 비정질 화합물은 높은 점도로 인하여 용기에 달라 붙는 손실을 피하기 위하여 상업적 취급에 어려움을 겪는다.
결과적으로, 벤진덴 프로스타글란딘의 합성을 위한 중간체로 이용하기 위한 화합물 (Ⅰ)의 안정한 결정형 제조에 대한 시급한 요구가 존재한다.
연구를 통하여, 본 발명자는 화합물 (Ⅰ)의 결정형을 제조하기 위한 결정화 방법을 발견하였다. 비정질 화합물에 비하여 더 높은 순도를 갖는 수득된 화합물 (Ⅰ)의 안정한 결정형은 일정한 작동 파라미터, 예를 들어, 정규 합성 과정에 대한 용해도를 제공할 수 있다. 또한, 화합물 (Ⅰ)의 안정한 결정형은 저장, 제제화, 취급 및 선적에 있어서, 및 상업적 고려에 있어서 이점을 제공할 수 있다.
일 측면에서, 본 발명은 화합물 (Ⅰ)의 결정, 및 그 제조방법을 제공한다.
전술한 배경기술에 기초하여, 본 발명의 발명자는 일련의 연구를 수행하였고, 놀랍게도 에테르 용매를 이용함으로써 화합물 (Ⅰ)의 신규한 결정형이 얻어질 수 있음을 발견하였다. 한편, 메틸 이소부틸 케톤, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 톨루엔, 자일렌, 아세톤, 디클로로메탄, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 벤질 알코올, 디메틸 설폭사이드, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 및 그 혼합물과 같은 상업적 적용을 위한 통상의 용매를 이용하여 화합물 (Ⅰ)의 결정을 수득하는 것은 매우 어렵다. 본 발명은 적어도 부분적으로, 화합물 (Ⅰ)의 2종의 결정형에 관한 것이다. 결정형의 하나는 에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 또는 메틸 tert-부틸 에테르 용액으로부터 침전되며, 화합물 (Ⅰ)의 결정형 Ⅰ로 명명된다. 결정형 Ⅰ을 제조하는데 메틸 tert-부틸 에테르가 이용되는 경우, 부피는 바람직하게 조 화합물 (Ⅰ) 1 g 당 약 20 ㎖미만이다. 다른 결정형은 메틸 tert-부틸 에테르 용액만으로부터 침전되고, 화합물 (Ⅰ)의 결정형 Ⅱ로 명명되며, 메틸 tert-부틸 에테르의 부피는 조 화합물 (Ⅰ) 1 g 당 바람직하게 약 20 ㎖ 이상이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 하기 2θ 반사각: 4.5±0.2°, 8.3±0.2°, 11.6±0.2°, 18.1±0.2°, 20.0±0.2°, 및 21.3±0.2°에서 6개의 가장 강한 특징 피크(characteristic peaks)를 나타내는 X선 분말 회절(X-ray powder diffraction, XRPD) 패턴을 갖는 화합물 (Ⅰ)의 결정형 Ⅰ을 제공한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 55.3±1℃의 피크 개시 온도(peak onset temperature) 및 58.3±1℃의 최대 피크(peak maximum)를 갖는 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량 측정(differential scanning calorimetry, DSC) 써모그램 패턴을 갖는 화합물 (Ⅰ)의 결정형 Ⅰ을 제공한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 하기 2θ 반사각: 4.5±0.2°, 8.3±0.2°, 11.7±0.2°, 16.6±0.2°, 18.2±0.2°, 및 25.8±0.2°에서 가장 강한 6개의 특징 피크를 나타내는 XRPD 패턴을 갖는 화합물 (Ⅰ)의 결정형 Ⅱ를 제공한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 55.6±1℃의 피크 개시 온도 및 61.8±1℃의 최대 피크를 갖는 흡열 피크를 포함하는 DSC 써모그램 패턴을 갖는 화합물 (Ⅰ)의 결정형 Ⅱ를 제공한다.
본 발명은 상업적 취급을 위하여 결정형 변환 없이 실온에서 저장할 때 안정하게 유지될 수 있는 화합물 (Ⅰ)의 결정형 Ⅰ 및 Ⅱ를 제공한다.
도 1은 화합물 (Ⅰ)의 결정형 Ⅰ의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 나타낸다.
도 2는 화합물 (Ⅰ)의 결정형 Ⅰ의 시차 주사 열량 측정(DSC) 써모그램 패턴을 나타낸다.
도 3은 화합물 (Ⅰ)의 결정형 Ⅰ의 퓨리에 변환 적외선(FTIR) 스펙트럼을 나타낸다.
도 4는 화합물 (Ⅰ)의 결정형 Ⅱ의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 나타낸다.
도 5는 화합물 (Ⅰ)의 결정형 Ⅱ의 시차 주사 열량 측정(DSC) 써모그램 패턴을 나타낸다.
도 6은 화합물 (Ⅰ)의 결정형 Ⅱ의 퓨리에 변환 적외선(FTIR) 스펙트럼을 나타낸다.
도 2는 화합물 (Ⅰ)의 결정형 Ⅰ의 시차 주사 열량 측정(DSC) 써모그램 패턴을 나타낸다.
도 3은 화합물 (Ⅰ)의 결정형 Ⅰ의 퓨리에 변환 적외선(FTIR) 스펙트럼을 나타낸다.
도 4는 화합물 (Ⅰ)의 결정형 Ⅱ의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 나타낸다.
도 5는 화합물 (Ⅰ)의 결정형 Ⅱ의 시차 주사 열량 측정(DSC) 써모그램 패턴을 나타낸다.
도 6은 화합물 (Ⅰ)의 결정형 Ⅱ의 퓨리에 변환 적외선(FTIR) 스펙트럼을 나타낸다.
화합물 (Ⅰ)의 결정형 Ⅰ 및 그 제조방법
본 발명의 일 실시형태에서, 화합물 (Ⅰ)의 결정형 Ⅰ의 제조방법은 하기 단계를 포함한다:
(a) 조 화합물 (Ⅰ)을 에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 용매에 용해시켜 균질한 용액을 형성하는 단계;
(b) 온도를 낮추고, 및/또는 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 노난, 데칸, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 제2 용매를 상기 균질한 용액에 첨가하는 단계;
(c) 침전이 형성될 때까지 교반하는 단계;
(d) 선택적으로 침전을 헹구기 위하여 제2 용매, 또는 제1 용매와 제2 용매의 혼합물을 첨가하는 단계;
(e) 선택적으로 침전을 여과하여 화합물 (Ⅰ)의 결정형 Ⅰ을 분리하는 단계; 및
(f) 선택적으로 화합물 (Ⅰ)의 결정형 Ⅰ을 건조하는 단계.
제1 용매의 선택은 화합물 (Ⅰ)의 결정형 Ⅰ이 형성될 수 있는지 여부를 결정하는 중요한 인자이다. 본 발명자는 제1 용매로 메틸 이소부틸 케톤, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 톨루엔, 자일렌, 아세톤, 디클로로메탄, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 벤질 알코올, 디메틸 설폭사이드, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 및 그 혼합물과 같은 상업적 적용을 위한 통상적인 용매를 이용하여 화합물 (Ⅰ)의 결정을 수득하는 것이 매우 어렵다는 것을 발견하였다. 본 발명에서, 조 화합물 (Ⅰ)을 용해시키는데 이용되는 제1 용매는 에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 제1 용매의 부피는 조 화합물 (Ⅰ) 1 g 당, 약 0.5 ㎖ 내지 약 100 ㎖, 바람직하게 약 1 ㎖ 내지 약 50 ㎖, 더욱 바람직하게 약 2 ㎖ 내지 약 20 ㎖일 수 있다. 메틸 tert-부틸 에테르가 제1 용매로 이용되는 경우, 부피는 바람직하게 약 20 ㎖ 미만, 약 15 ㎖ 미만, 또는 약 10 ㎖ 미만이다. 일부 실시형태에서, 조 화합물 (Ⅰ)은 약 0℃ 내지 약 60℃, 바람직하게 약 10℃ 내지 약 50℃, 더욱 바람직하게 실온 내지 약 40℃의 온도에서 제1 용매에 용해될 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에서, 균질한 용액의 온도는 약 -30℃ 내지 약 50℃, 바람직하게 약 -20℃ 내지 약 40℃, 더욱 바람직하게 약 -10℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도로 낮춰질 수 있다.
바람직한 실시형태에서, 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 노난, 데칸, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 제2 용매의 부피는 제1 용매 1 ㎖ 당, 약 0.1 ㎖ 내지 약 50 ㎖, 바람직하게 약 0.5 ㎖ 내지 약 20 ㎖, 더욱 바람직하게 약 2 ㎖ 내지 약 10 ㎖일 수 있다. 일부 실시형태에서, 제2 용매는 약 -30℃ 내지 약 50℃, 바람직하게 약 -20℃ 내지 약 40℃, 더욱 바람직하게 약 -10℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 첨가될 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에서, 결정의 침전은 약 -30℃ 내지 약 50℃, 바람직하게 약 -20℃ 내지 약 40℃, 더욱 바람직하게 약 -10℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 이루어질 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에서, 침전을 여과하는 단계는 제2 용매, 또는 제1 용매와 제2 용매의 혼합물을 이용하여 침전을 세척하는 것을 포함한다. 혼합 용매에서, 제1 용매와 제2 용매의 비율은 약 1:1 내지 약 1:100, 바람직하게 약 1:10 내지 약 1:50일 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에서, 화합물 (Ⅰ)의 결정형 Ⅰ은 하기 2θ 반사각: 4.5±0.2°, 8.3±0.2°, 11.6±0.2°, 18.1±0.2°, 20.0±0.2°, 및 21.3±0.2°에서 6개의 가장 강한 특징 피크를 나타내는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 나타낸다. 바람직한 실시형태에서, XRPD 패턴은 하기 2θ 반사각: 9.7±0.2°, 15.0±0.2°, 16.6±0.2°, 18.9±0.2°, 19.7±0.2°, 20.3±0.2°, 22.2±0.2°, 23.4±0.2°, 및 25.7±0.2°에서 특징 피크를 더 포함한다. 더욱 바람직하게, 화합물 (Ⅰ)의 결정형 Ⅰ의 XRPD 패턴은 도 1과 일치한다. 화합물 (Ⅰ)의 결정형 Ⅰ의 특정 데이터는 표 1에 나타내어진다.
일 실시형태에서, 본 발명은 실질적으로 도 1에 나타내어진 XRPD 패턴을 갖는 화합물 (Ⅰ)의 결정형 Ⅰ을 제공한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 55.3±1℃의 피크 개시 온도 및 58.3±1℃의 최대 피크를 갖는 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량 측정(DSC) 써모그램 패턴을 갖는 화합물 (Ⅰ)의 결정형 Ⅰ을 제공한다. 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 실질적으로 도 2에 나타내어진 DSC 써모그램 패턴을 갖는 화합물 (Ⅰ)의 결정형 Ⅰ을 제공한다.
본 발명의 방법에서 유기 용매 시스템의 이용으로 인하여, 침전된 화합물 (Ⅰ)의 결정형 Ⅰ은 조밀한 고체 특성을 가지므로, 쉽게 여과된다. 또한, 잔류 용매는 고진공 하, 실온에서 쉽게 제거될 수 있다. 과립 또는 분말 특성을 갖는 건조된 화합물 (Ⅰ)의 결정형 Ⅰ은 높은 점도를 갖는 화합물 (Ⅰ)의 액체 형태에 비하여 상업적 취급을 위하여 훨씬 쉽게 칭량된다.
일 실시형태에서, 본 발명은 cm-1로, 3255±4 cm-1, 3035±4 cm-1, 2963±4 cm-1, 2949±4 cm-1, 2927±4 cm-1, 2913±4 cm-1, 2856±4 cm-1, 1608±4 cm-1, 1582±4 cm-1, 1471±4 cm-1, 1456±4 cm-1, 1440±4 cm-1, 1373±4 cm-1, 1354±4 cm-1, 1317±4 cm-1, 1304±4 cm-1, 1289±4 cm-1, 1277±4 cm-1, 1257±4 cm-1, 1236±4 cm-1, 1210±4 cm-1, 1184±4 cm-1, 1169±4 cm-1, 1148±4 cm-1, 1134±4 cm-1, 1106±4 cm-1, 1092±4 cm-1, 1080±4 cm-1, 1049±4 cm-1, 1027±4 cm-1, 968±4 cm-1, 933±4 cm-1, 891±4 cm-1, 779±4 cm-1, 775±4 cm-1, 737±4 cm-1, 및 702±4 cm-1에서 피크를 포함하는 1% KBr 퓨리에 변환 적외선(FTIR) 스펙트럼을 갖는 화합물 (Ⅰ)의 결정형 Ⅰ을 제공한다. 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 실질적으로 도 3에 나타내어진 1% KBr FTIR 스펙트럼을 갖는 화합물 (Ⅰ)의 결정형 Ⅰ을 제공한다.
cm-1로, 3359 cm-1, 2931 cm-1, 2860 cm-1, 2249 cm-1, 929 cm-1, 및 745 cm-1 에서 피크를 포함하는 점성 액체인 화합물 (Ⅰ)에 대한 FTIR 결과는 J. Org. Chem., 2004, 69, 1890-1902에 개시되어 있으며, 이는 화합물 (Ⅰ)의 결정형 Ⅰ의 FTIR 특징과 명백히 다르다.
화합물 (Ⅰ)의 결정형 Ⅱ 및 그 제조방법
본 발명의 일 실시형태에서, 화합물 (Ⅰ)의 결정형 Ⅱ의 제조방법은 하기 단계를 포함한다:
(a) 조 화합물 (Ⅰ)을 메틸 tert-부틸 에테르인 제3 용매에 용해시켜 균질한 용액을 형성하는 단계;
(b) 온도를 낮추고, 및/또는 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 노난, 데칸, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 제4 용매를 상기 균질한 용액에 첨가하는 단계;
(c) 침전이 형성될 때까지 교반하는 단계;
(d) 선택적으로 침전을 헹구기 위하여 제4 용매, 또는 제3 용매와 제4 용매의 혼합물을 첨가하는 단계;
(e) 선택적으로 침전을 여과하여 화합물 (Ⅰ)의 결정형 Ⅱ를 분리하는 단계; 및
(f) 선택적으로 화합물 (Ⅰ)의 결정형 Ⅱ를 건조하는 단계.
본 발명에서, 조 화합물 (Ⅰ)을 용해시키는데 이용되는 제3 용매는 메틸 tert-부틸 에테르이다. 화합물 (Ⅰ)의 결정형 Ⅱ는 제3 용매로 에틸 에테르 및 이소프로필 에테르와 같은 다른 용매를 사용하여 수득될 수 없다. 일부 실시형태에서, 제3 용매의 부피는 화합물 (Ⅰ)의 결정형 Ⅱ가 제조될 수 있는지 여부를 결정하는 중요한 인자이다. 일부 실시형태에서, 제3 용매의 부피는 조 화합물 (Ⅰ) 1 g 당, 약 20 ㎖ 이상, 약 20 ㎖ 내지 약 200 ㎖, 약 25 ㎖ 내지 약 100 ㎖, 또는 약 30 ㎖ 내지 약 50 ㎖일 수 있다. 일부 실시형태에서, 조 화합물 (Ⅰ)은 약 0℃ 내지 약 60℃, 바람직하게 약 10℃ 내지 약 50℃, 더욱 바람직하게 실온 내지 약 40℃의 온도에서 제3 용매에 용해될 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에서, 균질한 용액의 온도는 약 -30℃ 내지 약 50℃, 바람직하게 약 -20℃ 내지 약 40℃, 더욱 바람직하게 약 -10℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도로 낮춰질 수 있다.
바람직한 실시형태에서, 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 노난, 데칸, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있는 제4 용매의 부피는 제3 용매 1 ㎖ 당, 약 10 ㎖ 내지 약 200 ㎖, 바람직하게 약 20 ㎖ 내지 약 150 ㎖, 더욱 바람직하게 약 30 ㎖ 내지 약 100 ㎖일 수 있다. 일부 실시형태에서, 제4 용매는 약 -30℃ 내지 약 50℃, 바람직하게 약 -20℃ 내지 약 40℃, 더욱 바람직하게 약 -10℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 첨가될 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에서, 결정의 침전은 약 -30℃ 내지 약 50℃, 바람직하게 약 -20℃ 내지 약 40℃, 더욱 바람직하게 약 -10℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 이루어질 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에서, 침전을 여과하는 단계는 제4 용매, 또는 제3 용매와 제4 용매의 혼합물을 이용하여 침전을 세척하는 단계를 포함한다. 혼합 용매에서, 제3 용매와 제4 용매의 비는 약 1:1 내지 약 1:100, 바람직하게 약 1:10 내지 약 1:50일 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에서, 화합물 (Ⅰ)의 결정형 Ⅱ는 하기 2θ 반사각: 4.5±0.2°, 8.3±0.2°, 11.7±0.2°, 16.6±0.2°, 18.2±0.2°, 및 25.8±0.2°에서 가장 강한 6개의 특징 피크를 나타내는 XRPD 패턴을 갖는다. 바람직한 실시형태에서, XRPD 패턴은 하기 2θ 반사각: 9.0±0.2°, 9.8±0.2°, 15.1±0.2°, 17.7±0.2°, 19.0±0.2°, 20.1±0.2°, 20.4±0.2°, 21.4±0.2°, 및 22.2±0.2°에서 특징 피크를 더 포함한다. 더욱 바람직하게, 화합물 (Ⅰ)의 결정형 Ⅱ의 XRPD 패턴은 도 4와 일치한다. 화합물 (Ⅰ)의 결정형 Ⅱ의 특정 데이터는 표 2에 나타내어진다.
일 실시형태에서, 본 발명은 실질적으로 도 4에 나타내어진 XRPD 패턴을 갖는 화합물 (Ⅰ)의 결정형 Ⅱ를 제공한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 55.6±1℃의 피크 개시 온도 및 61.8±1℃의 최대 피크를 갖는 흡열 피크를 포함하는 DSC 써모그램 패턴을 갖는 화합물 (Ⅰ)의 결정형 Ⅱ를 제공한다. 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 실질적으로 도 5에 나타내어진 DSC 써모그램 패턴을 갖는 화합물 (Ⅰ)의 결정형 Ⅱ를 제공한다.
본 발명의 방법에 있어서 유기 용매 시스템의 이용으로 인하여, 침전된 화합물 (Ⅰ)의 결정형 Ⅱ는 조밀한 고체 특성을 가지므로 쉽게 여과될 수 있다. 또한, 잔류 용매는 고압 하, 실온에서 쉽게 제거될 수 있다. 과립 또는 분말 특성을 갖는 건조된 화합물 (Ⅰ)의 결정형 Ⅱ는 높은 점도를 갖는 화합물 (Ⅰ)의 액체 형태에 비해 상업적 취급을 위하여 훨씬 쉽게 칭량될 수 있다.
일 실시형태에서, 본 발명은 cm-1로, 3255±4 cm-1, 3035±4 cm-1, 2963±4 cm-1, 2949±4 cm-1, 2927±4 cm-1, 2913±4 cm-1, 2856±4 cm-1, 1608±4 cm-1, 1582±4 cm-1, 1471±4 cm-1, 1456±4 cm-1, 1440±4 cm-1, 1373±4 cm-1, 1354±4 cm-1, 1317±4 cm-1, 1304±4 cm-1, 1289±4 cm-1, 1277±4 cm-1, 1257±4 cm-1, 1236±4 cm-1, 1210±4 cm-1, 1184±4 cm-1, 1169±4 cm-1, 1148±4 cm-1, 1134±4 cm-1, 1106±4 cm-1, 1092±4 cm-1, 1080±4 cm-1, 1049±4 cm-1, 1027±4 cm-1, 968±4 cm-1, 933±4 cm-1, 891±4 cm-1, 779±4 cm-1, 775±4 cm-1, 737±4 cm-1, 및 702±4 cm-1에서, 피크를 포함하는 1% KBr FTIR 스펙트럼을 갖는 화합물 (Ⅰ)의 결정형 Ⅱ를 제공한다. 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 실질적으로 도 6에 나타내어진 1% KBr FTIR 스펙트럼을 갖는 화합물 (Ⅰ)의 결정형 Ⅱ를 제공한다.
점성 액체인 화합물 (Ⅰ)에 대하여 cm-1로, 3359 cm-1, 2931 cm-1, 2860 cm-1, 2249 cm-1, 929 cm-1, 및 745 cm-1에서 피크를 포함하는 FTIR 결과는 J. Org. Chem., 69, 1890-1902에 개시되어 있으며, 이는 화합물 (Ⅰ)의 결정형 Ⅱ의 FTIR 특징과는 명백하게 다르다.
본 개시에 따르면, 화합물 (Ⅰ)의 결정형 Ⅰ에 대한 XRPD 패턴의 가장 강한 6개의 가장 강한 특징 피크는 하기 2θ 반사각: 4.5±0.2°, 8.3±0.2°, 11.7±0.2°, 16.6±0.2°, 18.2±0.2°, 및 25.8±0.2°에 위치하며, 화합물 (Ⅰ)의 결정형 Ⅱ에 대한 XRPD 패턴의 가장 강한 6개의 가장 강한 특징 피크는 4.5±0.2°, 8.3±0.2°, 11.6±0.2°, 18.1±0.2°, 20.0±0.2°, 및 21.3±0.2°에 위치한다. 화합물 (Ⅰ)의 결정형 Ⅰ에 대한 XRPD 패턴의 특징 피크의 위치가 화합물 (Ⅰ)의 결정형 Ⅱ와 유사하나, 화합물 (Ⅰ)의 결정형 Ⅰ과 결정형 Ⅱ에 대한 특징 피크의 상대강도는 서로 명백하게 다르다. 또한, XRPD 패턴의 특징 피크의 상대강도는 화합물 (Ⅰ)의 결정형 Ⅰ과 결정형 Ⅱ에 있어서 약 15 내지 25°(약 6.5~3Å d 값은 분자내 오더링(intra-molecule ordering)의 거리에 속한다)에서 차이를 나타내며, 이는 도 1 및 도 4에 나타내어진 바와 같이, 화합물 (Ⅰ)의 결정형 Ⅰ과 결정형 Ⅱ의 분자내 배열(intra-molecule arrangement)이 다르다는 것을 나타내다. 한편, DSC 써모그램 패턴의 용융점(최대 피크)은 화합물 (Ⅰ)의 결정형 Ⅰ에 대하여 58.3±1℃이고, 화합물 (Ⅰ)의 결정형 Ⅱ에 대하여 61.8±1℃이며, 이는 화합물 (Ⅰ)의 결정형 Ⅰ과 결정형 Ⅱ의 결정 구조가 다르다는 것을 나타낸다. 전술한 논의에 따라, 본 발명자는 화합물 (Ⅰ)의 결정형 Ⅰ과 결정형 Ⅱ가 2종의 상이한 결정형임을 확인하였다.
또한, 화합물 (Ⅰ)의 결정형 Ⅰ과 결정형 Ⅱ는 모두 6개월 동안 실온에서 다른 결정형 또는 불순물의 분해 산물이 없는 우수한 안정성을 나타내는 안정한 결정형이다. 또한, 화합물 (Ⅰ)의 결정형 Ⅰ과 결정형 Ⅱ의 분석은 정상(normal) 저장 온도 (약 5℃ 내지 약 -20℃)에서 배치 6개월 후에도 약 98.0% 내지 약 102.0% 유지될 수 있다. 그러나, 화합물 (Ⅰ)의 결정형 Ⅱ는 약 10분 동안 실온에서 간단히 분쇄함으로써 결정형 Ⅰ로 전환될 것이다.
본 명세서에 기술된 특정 실시예는 본 발명의 제한이 아닌 예시로 나타내어진 것임이 이해될 것이다. 본 발명의 주요 특징은 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 다양한 실시예에 채용될 수 있다. 통상의 기술자는 단지 일상적인 실험을 이용하여 본 명세서에 기술된 특정 과정에 대한 수많은 균등물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 그러한 균등물은 본 발명의 범위 내인 것으로 여겨지고, 청구범위에 포함된다.
본 명세서에 언급된 모든 간행물 및 특허출원은 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자의 기술 수준을 나타낸다. 모든 간행물 및 특허출원은 각각의 개별 간행물 및 특허 출원이 참조로 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 표시된 것과 동일한 정도로 본원에 참조로 포함된다.
청구범위 및/또는 명세서에서 용어 "포함하는"과 함께 사용될 때 단어 "a" 또는 "an"은 "일"을 의미할 수 있지만, "일 이상", "적어도 일", 및 "일 및 일 이상"의 의미와도 일치한다. 청구범위에서 용어 "또는"의 사용은 대안만을 나타내는 것으로 명시적으로 표시되지 않거나 대안들이 서로 배타적이면, 단지 대안만, 및 "및/또는"을 나타내는 정의가 명세서에 뒷받침되어 있더라도, "및/또는"을 의미하기 위하여 사용된다. 본원 전반에 걸쳐, 용어 "약"은 값이 장치에 대한 고유한 오차 변동을 포함하는 것을 나타내기 위하여 사용되며, 방법은 연구 대상 사이에 존재하는 값 또는 변동을 결정하는데 사용된다.
본 명세서 및 청구범위에 사용된, 단어 "포함하는(comprising)(및 포함하다(comprise) 및 포함하다(comprises)와 같은 포함하는의 임의의 형태), "갖는(having)(및 "갖다(have)" 및 "갖다(has)"와 같은 갖는의 임의의 형태), "포함하는(including)"(및 "포함하다(include)" 및 "포함하다(includes)"와 같은 포함하는의 임의의 형태) 또는 "함유하는(containing)"(및 "함유하다(contain)" 및 "함유하다(contains)"와 같은 함유하는의 임의의 형태)은 포괄적 또는 개방형이며, 추가적인 언급되지 않은 구성요소 또는 방법 단계를 배제하지 않는다.
본 명세서에 개시되고 청구된 모든 화합물 및/또는 방법은 본 개시내용에 비추어 과도한 실험 없이 제조 및 실행될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 방법이 바람직한 실시형태의 관점에서 설명되었으나, 본 방법의 개념, 사상 및 범위를 벗어나지 않고 본 명세서에 기술된 조성물 및/또는 방법에 대하여, 단계에 있어서 또는 단계의 순서에 있어서 변형이 가해질 수 있음이 통상의 기술자에게 자명할 것이다. 통상의 기술자에게 자명한 모든 그러한 대체 및 수정은 첨부된 청구범위에 의해 정의된 본 발명의 사상, 범위 및 개념 내인 것으로 간주된다.
실시예
X선 분말 회절(XRPD) 분석: XRPD 패턴은 고정 발산 슬릿 및 1D LYNXEYE 검출기를 구비한 Bruker D2 PHASER 회절분석기에서 수집되었다. 샘플(ca. 100 mg)을 샘플 홀더에 평평하게 놓았다. 제조된 샘플을 10 mA 및 30 kV의 전력에서 CuKα 방사선을 이용하여 0.02 도의 스텝 크기 및 1 초의 스텝 시간으로 2° 내지 50°의 2θ 범위에서 분석되었다. CuKα 방사선은 발산 빔 니켈 필터에 의해 제거되었다.
시차 주사 열량 측정(DSC) 분석: DSC 써모그램 패턴은 TA DISCOVERY DSC25 기기에서 수집되었다. 샘플(ca. 5 mg)을 주름진 폐쇄 알루미늄 뚜껑이 있는 알루미늄 팬으로 칭량하였다. 제조된 샘플을 질소 흐름(ca. 50 ㎖/min) 하에서 10℃/min의 스캔 속도로 10℃에서 100℃까지 분석하였다. 용융 온도 및 융해열은 측정 전에 인듐(In)으로 보정되었다.
퓨리에 변환 적외선(FTIR) 분석: FTIR 스펙트럼은 Perkin Elmer 스펙트럼100 기기에서 수집되었다. 샘플을 마노 막자사발 및 막자를 이용하여 약 1:100 비(w/w)로 포타슘 브로마이드(KBr)와 혼합하였다. 혼합물을 약 10 내지 13 톤의 압력에서 2 분 동안 펠렛 다이에서 압축하였다. 수득된 디스크는 4 cm-1의 해상도에서, 4000 cm-1 내지 650 cm-1 의 수집된 배경에 대하여 4 회 스캔되었다. 데이터를 기준선 보정하고 정규화하였다.
실시예 1
조 화합물 (Ⅰ)의 제조
무수 아세톤(200 ㎖) 중의 (1R,2R,3aS,9aS)-1-((S)-3-하이드록시옥틸)-2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[b]나프탈렌e-2,5-디올(20.00 g, 0.06 mol)을 포타슘 카보네이트(20.70 g., 0.15 mol), 클로로아세토니트릴(6.40 ㎖, 0.10 mol) 및 테트라부틸브로마이드(3.20 g, 0.01 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 하룻밤동안 30℃에서 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하였다. 여과액을 진공 하 증발시켰다. 경사 용리액으로 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 이용하여 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 16.4 g 점성 액체를 수득하였다(조 화합물 (Ⅰ)).
실시예 2
화합물 (Ⅰ)의 결정형 Ⅰ의 제조
조 화합물 (Ⅰ)(1.00 g, 실시예 1로부터) 및 이소프로필 에테르(15 ㎖)를 용해를 위하여 40℃로 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. N-헵탄(17 ㎖)을 천천히 적가하고, 고체 침전이 발생할 때까지 혼합물을 20시간 동안 얼음물 욕에서 교반하였다. 이후, 수득된 서스펜젼을 여과하고 헹군 후, 고 진공 하, 실온에서 24시간 동안 건조하여, 0.90 g 화합물 (Ⅰ)의 결정형 Ⅰ을 수득하였다. XRPD, DSC, 및FTIR 결과는 도 1, 도 2, 및 도 3에 나타내어진 것과 동일하다.
실시예 3
화합물 (Ⅰ)의 결정형 Ⅰ의 제조
조 화합물 (Ⅰ)(1.01 g, 실시예 1로부터) 및 에틸 에테르(10 ㎖)를 용해를 위하여 40℃로 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. N-펜탄(11 ㎖)을 천천히 적가하고, 고체 침전이 발생될 때까지 혼합물을 24시간 동안 얼음물 욕에서 교반하였다. 이후, 수득된 서스펜젼을 여과하고 헹군 후, 고 진공 하, 실온에서 24시간 동안 건조하여, 0.91 g 화합물 (Ⅰ)의 결정형 Ⅰ을 수득하였다. XRPD, DSC, 및 FTIR 결과는 도 1, 도 2, 및 도 3에 나타내어진 것과 동일하다.
실시예 4
화합물 (Ⅰ)의 결정형 Ⅰ의 제조
조 화합물 (Ⅰ) (1.00 g, 실시예 1로부터) 및 메틸 tert-부틸 에테르(10 ㎖)를 용해를 위하여 40℃로 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. N-헥산(10 ㎖)을 천천히 적가하고, 고체 침전이 발생될 때까지 혼합물을 24시간 동안 얼음물 욕에서 교반하였다. 이후, 수득된 서스펜젼을 여과하고 헹군 후, 고 진공 하, 실온에서 24시간 동안 건조하여, 0.90 g 화합물 (Ⅰ)의 결정형 Ⅰ을 수득하였다. XRPD, DSC, 및 FTIR 결과는 도 1, 도 2, 및 도 3에 나타내어진 것과 동일하다.
실시예 5
화합물 (Ⅰ)의 결정형 Ⅱ의 제조
조 화합물 (Ⅰ)(1.00 g, 실시예 1로부터) 및 메틸 tert-부틸 에테르(20 ㎖)를 용해를 위하여 40℃로 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. N-헥산(25 ㎖)을 천천히 적가하고, 고체 침전이 발생될 때까지 혼합물을 24시간 동안 얼음물 욕에서 교반하였다. 이후, 수득된 서스펜젼을 여과하고 헹군 후, 고 진공 하, 실온에서 24시간 동안 건조하여, 0.53 g 화합물 (Ⅰ)의 결정형 Ⅱ를 수득하였다. XRPD, DSC, 및 FTIR 결과는 도 4, 도 5, 및 도 6에 나타내어진 것과 동일하다.
실시예 6
화합물 (Ⅰ)의 결정형 Ⅱ의 제조
조 화합물 (Ⅰ)(1.00 g, 실시예 1로부터) 및 메틸 tert-부틸 에테르(30 ㎖)를 용해를 위하여 40℃로 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. N-헵탄(40 ㎖)을 천천히 적가하고, 고체 침전이 발생될 때까지 혼합물을 24시간 동안 얼음물 욕에서 교반하였다. 이후, 수득된 서스펜젼을 여과하고 헹군 후, 고 진공 하, 실온에서 24시간 동안 건조하여, 0.51 g 화합물 (Ⅰ)의 결정형 Ⅱ를 수득하였다. XRPD, DSC, 및 FTIR 결과는 도 4, 도 5, 및 도 6에 나타내어진 것과 동일하다.
Claims (15)
- 하기 2θ 반사각: 4.5±0.2°및 8.3±0.2°에서 2개의 가장 강한 특징 피크를 나타내는 X선 분말 회절(X-ray powder diffraction, XRPD) 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 (Ⅰ)의 결정.
- 하기 2θ 반사각: 4.5±0.2°, 8.3±0.2°, 11.6±0.2°, 18.1±0.2°, 20.0±0.2°, 및 21.3±0.2°에서 6개의 가장 강한 특징 피크를 나타내는 X선 분말 회절(X-ray powder diffraction, XRPD) 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 (Ⅰ)의 결정형 Ⅰ.
- 제2항에 있어서,
상기 XRPD 패턴은 하기 2θ 반사각: 9.7±0.2°, 15.0±0.2°, 16.6±0.2°, 18.9±0.2°, 19.7±0.2°, 20.3±0.2°, 22.2±0.2°, 23.4±0.2°, 및 25.7±0.2°에서 피크를 더 포함하는
화합물 (Ⅰ)의 결정형 Ⅰ.
- 제2항에 있어서,
55.3±1℃의 피크 개시 온도(peak onset temperature) 및 58.3±1℃의 최대 피크(peak maximum)를 갖는 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량 측정(differential scanning calorimetry, DSC) 써모그램 패턴을 더 포함하는
화합물 (Ⅰ)의 결정형 Ⅰ.
- 제2항에 따른 화합물 (Ⅰ)의 결정형 Ⅰ의 제조방법으로서,
화합물 (Ⅰ)을 에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 용매에 용해시켜, 균질한 용액을 형성하는 단계;
온도를 낮추고, 및/또는 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 노난, 데칸, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 제2 용매를 상기 균질한 용액에 첨가하는 단계; 및
침전이 형성될 때까지 교반하는 단계를 포함하며,
메틸 tert-부틸 에테르가 상기 제1 용매로 이용되는 경우, 상기 제1 용매의 부피는 조 화합물 (Ⅰ) 1 g 당, 20 ㎖ 미만인
방법.
- 제5항에 있어서,
침전을 헹구기 위하여 제2 용매, 또는 제1 용매와 제2 용매의 혼합물을 첨가하는 단계;
상기 침전을 여과하여 화합물 (Ⅰ)의 결정형 Ⅰ을 분리하는 단계; 및
선택적으로 화합물 (Ⅰ)의 결정형 Ⅰ을 건조하는 단계를 더 포함하는
방법.
- 하기 2θ 반사각: 4.5±0.2°, 8.3±0.2°, 11.7±0.2°, 16.6±0.2°, 18.2±0.2°, 및 25.8±0.2°에서 가장 강한 6개의 특징 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 (Ⅰ)의 결정형 Ⅱ.
- 제7항에 있어서,
상기 XRPD 패턴은 하기 2θ 반사각: 9.0±0.2°, 9.8±0.2°, 15.1±0.2°, 17.7±0.2°, 19.0±0.2°, 20.1±0.2°, 20.4±0.2°, 21.4±0.2°, 및 22.2±0.2°에서 특징 피크를 더 포함하는
화합물 (Ⅰ)의 결정형 Ⅱ.
- 제7항에 있어서,
55.6±1℃의 피크 개시 온도 및 61.8±1℃의 최대 피크를 갖는 흡열 피크를 포함하는 DSC 써모그램 패턴을 더 포함하는
화합물 (Ⅰ)의 결정형 Ⅱ.
- 제7항에 따른 화합물 (Ⅰ)의 결정형 Ⅱ의 제조방법으로서,
화합물 (Ⅰ)을 메틸 tert-부틸 에테르인 제3 용매에 용해시켜, 균질한 용액을 형성하는 단계;
온도를 낮추고, 및/또는 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 노난, 데칸, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 제4 용매를 상기 균질한 용액에 첨가하는 단계; 및
침전이 형성될 때까지 교반하는 단계를 포함하며,
상기 제3 용매의 부피는 화합물 (Ⅰ) 1 g 당, 20 ㎖ 이상인
방법.
- 제10항에 있어서,
상기 침전을 헹구기 위하여 제4 용매, 또는 제3 용매와 제4 용매의 혼합물을 첨가하는 단계;
상기 침전을 여과하여 화합물 (Ⅰ)의 결정형 Ⅱ를 분리하는 단계; 및
선택적으로 화합물 (Ⅰ)의 결정형 Ⅱ를 건조하는 단계를 더 포함하는
방법.
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|---|---|---|---|---|
| WO2003070163A2 (en) | 2002-01-16 | 2003-08-28 | United Therapeutics Corporation | Prostacyclin derivatives for treating cancer |
| US8497393B2 (en) | 2007-12-17 | 2013-07-30 | United Therapeutics Corporation | Process to prepare treprostinil, the active ingredient in Remodulin® |
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003070163A2 (en) | 2002-01-16 | 2003-08-28 | United Therapeutics Corporation | Prostacyclin derivatives for treating cancer |
| US8497393B2 (en) | 2007-12-17 | 2013-07-30 | United Therapeutics Corporation | Process to prepare treprostinil, the active ingredient in Remodulin® |
| CN103880801A (zh) | 2012-12-20 | 2014-06-25 | 上海源力生物技术有限公司 | 一种制备曲前列尼尔的中间体、其制备方法以及通过其制备曲前列尼尔的方法 |
| WO2017130109A1 (en) | 2016-01-27 | 2017-08-03 | Emcure Pharmaceuticals Ltd, | Process for preparation of prostacyclin derivatives |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
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| Robert M. Moriarty 외, J. Org. Chem., 2004년, 69, 1890-1902쪽 |
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