CN113620840A - 用于苯并茚前列腺素的中间物的晶体和其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于苯并茚前列腺素的中间物的晶体和其制备方法。本发明提供化合物(I)的稳定的结晶形式I和结晶形式II以及制备方法，在商业考虑的储存、调配、装运和处理等方面呈现优势
Description
技术领域
本发明大体关于用于苯并茚前列腺素的中间物的固体形式，且尤其关于2-(((1R,2R,3aS,9aS)-2-羟基-1-((S)-3-羟辛基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊并[b]萘-5-基)氧基)乙腈的结晶形式和其制备方法。
背景技术
2-(((1R,2R,3aS,9aS)-2-羟基-1-((S)-3-羟辛基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊并[b]萘-5-基)氧基)乙腈(下文中称为化合物(I))，如以下示意图A中所示，是用于合成苯并茚前列腺素(诸如曲前列环素(treprostinil)、曲前列环素钠、曲前列环素二乙醇胺、十六基曲前列环素和相关衍生物)的重要关键中间物：
示意图A
化合物(I)的合成方法已揭示如CN 103880801、US 2013/53581、US 8497393、J.Org.Chem.,2004,69,1890-1902等先前文献中。然而，根据先前文献，在制造期间仅能获得化合物(I)的黏性液体。众所周知，黏性液体为有机化合物的非晶形式。与结晶化合物相比，非晶形化合物的热稳定性、纯度和均质性并不令人满意。此外，非晶形化合物由于高黏度对于商业处理而言难以避免附着至容器的损失。
因此，非常需要制备化合物(I)的稳定结晶形式，用作合成苯并茚前列腺素的中间物。
发明内容
在研究后，发明人发现用于制备化合物(I)的结晶形式的结晶方法。相较于非晶形化合物，所获得的具有较高纯度的化合物(I)的稳定结晶形式可提供恒定操作参数，例如适用于常规合成方法的溶解度。另外，化合物(I)的稳定结晶形式亦可在储存、调配、处理和装运等方面和出于商业考虑而呈现优势。
本发明的一方面提供化合物(I)的晶体和其制备方法：
基于以上背景，发明人进行一系列研究，且出人意料地发现可藉由使用醚溶剂获得化合物(I)的新颖结晶形式。另一方面，发明人发现很难使用一般商业应用的常用溶剂来获得化合物(I)的晶体，常用溶剂诸如甲基异丁基酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、二甲苯、丙酮、二氯甲烷、1,4-二恶烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、苯甲醇、二甲亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺和其混合物。本发明至少部分地关于化合物(I)的两种结晶形式。一种结晶形式是自乙醚、异丙醚或甲基第三丁基醚溶液沈淀，下称为化合物(I)的结晶形式I。当使用甲基第三丁基醚制备形式I时，其体积优选为每1g粗化合物(I)小于约20ml。另一种结晶形式只能自甲基第三丁基醚溶液沈淀，下称为化合物(I)的结晶形式II，且甲基第三丁基醚的体积优选为每1g粗化合物(I)约20ml或更大。
在一个实施态样中，本发明提供化合物(I)的结晶形式I，其具有在以下2θ反射角处展现其六个最强特征峰的X射线粉末绕射(XRPD)图案：4.5±0.2°、8.3±0.2°、11.6±0.2°、18.1±0.2°、20.0±0.2°和21.3±0.2°。
在一个实施态样中，本发明提供化合物(I)的结晶形式I，其具有包含吸热峰的差示扫描热量测定(DSC)热分析图案，其中峰起始温度为55.3±1℃和峰最大值为58.3±1℃。
在一个实施态样中，本发明提供化合物(I)的结晶形式II，其具有在以下2θ反射角处展现其六个最强特征峰的XRPD图案：4.5±0.2°、8.3±0.2°、11.7±0.2°、16.6±0.2°、18.2±0.2°和25.8±0.2°。
在一个实施态样中，本发明提供化合物(I)的结晶形式II，其具有包含吸热峰的DSC热分析图案，其中峰起始温度为55.6±1℃和峰最大值为61.8±1℃。
本发明提供化合物(I)的结晶形式I和结晶形式II，当在室温下储存时，彼等可保持稳定，而无需商业处理的结晶形式转化。
图式简单说明
图1显示化合物(I)的结晶形式I的X射线粉末绕射(XRPD)图案。
图2显示化合物(I)的结晶形式I的差示扫描热量测定(DSC)热分析图案。
图3显示化合物(I)的结晶形式I的傅立叶变换红外(FTIR)光谱。
图4显示化合物(I)的结晶形式II的X射线粉末绕射(XRPD)图案。
图5显示化合物(I)的结晶形式II的差示扫描热量测定(DSC)热分析图案。
图6显示化合物(I)的结晶形式II的傅立叶变换红外(FTIR)光谱。
具体实施方式
化合物(I)的结晶形式I和其制备
在本发明的一实施态样中，用于制备化合物(I)的结晶形式I的方法包含以下步骤：
(a)将粗化合物(I)溶解于选自由以下组成的群的第一溶剂中以形成均质溶液：乙醚、异丙醚、甲基第三丁基醚和其混合物；
(b)降低温度和/或将选自由以下组成的群的第二溶剂添加至均质溶液中：戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、环戊烷、环己烷、环庚烷和其混合物；
(c)搅拌直至形成沈淀物为止；
(d)视情况添加第二溶剂或第一溶剂与第二溶剂的混合物用于冲洗所述沈淀物；
(e)视情况过滤出沈淀物，从而分离出化合物(I)的结晶形式I；以及
(f)视情况干燥化合物(I)的结晶形式I。
第一溶剂的选择为决定化合物(I)的结晶形式I是否可形成的重要因素。发明人发现很难使用一般商业应用的常用溶剂作为第一溶剂来获得化合物(I)的晶体，常用溶剂诸如甲基异丁基酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、二甲苯、丙酮、二氯甲烷、1,4-二恶烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、苯甲醇、二甲亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺和其混合物。在本发明中，用于溶解粗化合物(I)的第一溶剂选自由以下组成的群：乙醚、异丙醚、甲基第三丁基醚和其混合物。在一些实施态样中，第一溶剂的体积可为每1g粗化合物(I)约0.5ml至约100ml，优选约1ml至约50ml，且更优选约2ml至约20ml。当甲基第三丁基醚用作第一溶剂时，体积优选小于约20ml、小于约15ml、或小于约10ml。在一些实施态样中，粗化合物(I)可在约0℃至约60℃，优选约10℃至约50℃且更优选室温至约40℃范围内的温度下溶解于第一溶剂中。
在本发明的一个实施态样中，均质溶液的温度可降低至约-30℃至约50℃、优选约-20℃至约40℃且更优选约-10℃至约30℃范围内的温度。
在一优选实施态样中，基于每1ml第一溶剂，第二溶剂的体积可为约0.1ml至约50ml、优选约0.5ml至约20ml且更优选约2ml至约10ml，所述第二溶剂是选自由以下组成的群：戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、环戊烷、环己烷、环庚烷和其混合物。在一些实施态样中，第二溶剂可在约-30℃至约50℃，优选约-20℃至约40℃，且更优选约-10℃至约30℃范围内的温度下添加。
在本发明的一个实施态样中，晶体的沈淀可在约-30℃至约50℃、优选约-20℃至约40℃且更优选约-10℃至约30℃范围内的温度下进行。
在本发明的一个实施态样中，过滤出沈淀物的步骤包含使用第二溶剂或第一溶剂与第二溶剂的混合物以洗涤沈淀物。在溶剂的混合中，第一溶剂与第二溶剂的比可为约1:1至约1:100，优选约1:10至约1:50。
在本发明的一个实施态样中，化合物(I)的结晶形式I具有在以下2θ反射角处展现其六个最强特征峰的X射线粉末绕射(XRPD)图案：4.5±0.2°、8.3±0.2°、11.6±0.2°、18.1±0.2°、20.0±0.2°和21.3±0.2°。在一优选实施态样中，XRPD图案进一步在以下2θ反射角处包含特征峰：9.7±0.2°、15.0±0.2°、16.6±0.2°、18.9±0.2°、19.7±0.2°、20.3±0.2°、22.2±0.2°、23.4±0.2°和25.7±0.2°。更优选地，化合物(I)的结晶形式I的XRPD图案与图1一致。化合物(I)的结晶形式I的特定数据显示于表1中。
表1
在一个实施态样中，本发明提供化合物(I)的结晶形式I，其具有实质上如图1中所示的XRPD图案。
在一个实施态样中，本发明提供化合物(I)的结晶形式I，其具有包含吸热峰的差示扫描热量测定(DSC)热分析图案，其中峰起始温度为55.3±1℃和峰最大值为58.3±1℃。在一优选实施例中，本发明提供化合物(I)的结晶形式I，其具有实质上如图2中所示的DSC热分析图案。
归因于在本发明的方法中使用的有机溶剂系统，经沈淀的化合物(I)的结晶形式I具有紧密固体特征，且因此易于过滤出。此外，可在室温下在高真空下轻易地移除残余溶剂。具有颗粒或粉末特征的化合物(I)的干燥结晶形式I与具有高黏度的化合物(I)的液体形式相比更易于称重供商业处理。
在一个实施态样中，本发明提供化合物(I)的结晶形式I，其具有以cm-1为单位在以下各处包含峰的1％KBr傅立叶变换红外(FTIR)光谱：3255±4cm-1、3035±4cm-1、2963±4cm-1、2949±4cm-1、2927±4cm-1、2913±4cm-1、2856±4cm-1、1608±4cm-1、1582±4cm-1、1471±4cm-1、1456±4cm-1、1440±4cm-1、1373±4cm-1、1354±4cm-1、1317±4cm-1、1304±4cm-1、1289±4cm-1、1277±4cm-1、1257±4cm-1、1236±4cm-1、1210±4cm-1、1184±4cm-1、1169±4cm-1、1148±4cm-1、1134±4cm-1、1106±4cm-1、1092±4cm-1、1080±4cm-1、1049±4cm-1、1027±4cm-1、968±4cm-1、933±4cm-1、891±4cm-1、779±4cm-1、775±4cm-1、737±4cm-1和702±4cm-1。在一优选实施态样中，本发明提供化合物(I)的结晶形式I，其具有实质上如图3中所示的1％KBr FTIR光谱。
J.Org.Chem.,2004,69,1890-1902揭示其为黏性液体的化合物(I)的FTIR结果，所述FTIR结果以cm-1为单位在3359cm-1、2931cm-1、2860cm-1、2249cm-1、929cm-1和745cm-1处包含峰，所述结果明显不同于化合物(I)的结晶形式I的FTIR特征。
化合物(I)的结晶形式II和其制备
在本发明的一实施态样中，用于制备化合物(I)的结晶形式II的方法包含以下步骤：
(a)将粗化合物(I)溶解于甲基第三丁基醚的第三溶剂中以形成均质溶液；
(b)降低温度和/或将选自由以下组成的群的第四溶剂添加至均质溶液中：戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、环戊烷、环己烷、环庚烷和其混合物；
(c)搅拌直至形成沈淀物为止；
(d)视情况添加第四溶剂或第三溶剂与第四溶剂的混合物用于冲洗所述沈淀物；
(e)视情况过滤出沈淀物，从而分离出化合物(I)的结晶形式II；以及
(f)视情况干燥所述化合物(I)的结晶形式II。
在本发明中，用于溶解粗化合物(I)的第三溶剂为甲基第三丁基醚。无法使用诸如乙醚和异丙醚的其他溶剂作为第三溶剂来获得化合物(I)的结晶形式II。在一些实施态样中，第三溶剂的体积为决定化合物(I)的结晶形式II是否可形成的重要因素。在一些实施态样中，第三溶剂的体积可为每1g粗化合物(I)约20ml或更大、约20ml至约200ml、约25ml至约100ml或约30ml至约50ml。在一些实施态样中，粗化合物(I)可在约0℃至约60℃，优选约10℃至约50℃且更优选室温至约40℃范围内的温度下溶解于第三溶剂中。
在本发明的一个实施态样中，均质溶液的温度可降低至约-30℃至约50℃、优选约-20℃至约40℃且更优选约-10℃至约30℃范围内的温度。
在一优选实施态样中，基于每1ml第三溶剂，选自由以下组成的群的第四溶剂的体积可为约10ml至约200ml、优选约20ml至约150ml且更优选约30ml至约100ml：戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、环戊烷、环己烷、环庚烷和其混合物。在一些实施态样中，第四溶剂可在约-30℃至约50℃，优选约-20℃至约40℃，且更优选约-10℃至约30℃范围内的温度下添加。
在本发明的一个实施态样中，晶体的沈淀可在约-30℃至约50℃、优选约-20℃至约40℃且更优选约-10℃至约30℃范围内的温度下进行。
在本发明的一个实施态样中，过滤出沈淀物的步骤包含使用第四溶剂或第三溶剂与第四溶剂的混合物以洗涤沈淀物。在溶剂的混合中，第三溶剂与第四溶剂的比可为约1:1至约1:100，优选约1:10至约1:50。
在本发明的一个实施态样中，化合物(I)的结晶形式II具有在以下2θ反射角处展现其六个最强特征峰的XRPD图案：4.5±0.2°、8.3±0.2°、11.7±0.2°、16.6±0.2°、18.2±0.2°和25.8±0.2°。在一优选实施例中，XRPD图案进一步在以下2θ反射角处包含特征峰：9.0±0.2°、9.8±0.2°、15.1±0.2°、17.7±0.2°、19.0±0.2°、20.1±0.2°、20.4±0.2°、21.4±0.2°和22.2±0.2°。更优选地，化合物(I)的结晶形式II的XRPD图案与图4一致。化合物(I)的结晶形式II的特定数据显示于表2中。
表2
在一个实施态样中，本发明提供化合物(I)的结晶形式II，其具有实质上如图4中所示的XRPD图案。
在一个实施态样中，本发明提供化合物(I)的结晶形式II，其具有包含吸热峰的DSC热分析图案，其中峰起始温度为55.6±1℃和峰最大值为61.8±1℃。在一优选实施态样中，本发明提供化合物(I)的结晶形式II，其具有实质上如图5中所示的DSC热分析图案。
归因于在本发明的方法中使用的有机溶剂系统，经沈淀的化合物(I)的结晶形式II具有紧密固体特征，且因此易于过滤出。此外，可在室温下在高真空下轻易地移除残余溶剂。具有颗粒或粉末特征的化合物(I)的干燥结晶形式II与具有高黏度的化合物(I)的液体形式相比更易于称重供商业处理。
在一个实施态样中，本发明提供化合物(I)的结晶形式II，其具有以cm-1为单位在以下各处包含峰的1％KBr FTIR光谱：在3255±4cm-1、3035±4cm-1、2963±4cm-1、2949±4cm-1、2927±4cm-1、2913±4cm-1、2856±4cm-1、1608±4cm-1、1582±4cm-1、1471±4cm-1、1456±4cm-1、1440±4cm-1、1373±4cm-1、1354±4cm-1、1317±4cm-1、1304±4cm-1、1289±4cm-1、1277±4cm-1、1257±4cm-1、1236±4cm-1、1210±4cm-1、1184±4cm-1、1169±4cm-1、1148±4cm-1、1134±4cm-1、1106±4cm-1、1092±4cm-1、1080±4cm-1、1049±4cm-1、1027±4cm-1、968±4cm-1、933±4cm-1、891±4cm-1、779±4cm-1、775±4cm-1、737±4cm-1和702±4cm-1。在一优选实施态样中，本发明提供化合物(I)的结晶形式II，其具有实质上如图6中所示的1％KBrFTIR光谱。
J.Org.Chem.,69,1890-1902揭示出其为黏性液体的化合物(I)的FTIR结果，所述FTIR结果以cm-1为单位在3359cm-1、2931cm-1、2860cm-1、2249cm-1、929cm-1和745cm-1处包含峰，所述结果明显不同于化合物(I)的结晶形式II的FTIR特征。
根据本发明，化合物(I)的结晶形式I的XRPD图案的六个最强特征峰位于以下2θ反射角处：4.5±0.2°、8.3±0.2°、11.7±0.2°、16.6±0.2°、18.2±0.2°和25.8±0.2°，和化合物(I)的结晶形式II的XRPD图案的六个最强特征峰位于以下2θ反射角处：4.5±0.2°、8.3±0.2°、11.6±0.2°、18.1±0.2°、20.0±0.2°和21.3±0.2°。尽管化合物(I)的结晶形式I的XRPD图案的特征峰位置与化合物(I)的结晶形式II的位置类似，但化合物(I)的结晶形式I和结晶形式II的特征峰的相对强度彼此明显不同。此外，针对化合物(I)的结晶形式I和结晶形式II，XRPD图案的特征峰的相对强度显示在约15至25°处的差值(约
的d值属于分子内排序的距离)，其表示化合物(I)的结晶形式I与结晶形式II的分子内排列不同，如图1和图4中所示。另一方面，DSC热分析图案的熔点(峰最大值)针对化合物(I)的结晶形式I为58.3±1℃，而针对化合物(I)的结晶形式II为61.8±1℃，其表示化合物(I)的结晶形式I与结晶形式II的晶体结构不同。根据以上论述，发明人鉴别出化合物(I)的结晶形式I和结晶形式II为两种不同结晶形式。
另外，化合物(I)的形式I和形式II的晶体均为稳定结晶形式，其显示良好稳定性，在室温下六个月无其他结晶形式或杂质的降解产物。此外，化合物(I)形式I和形式II的晶体的分析可保持在98.0％与102.0％间，即使在正常储存温度(5℃和-20℃)下置放六个月后。值得注意的是，化合物(I)的形式II晶体藉由在室温下简单地研磨持续约10分钟会转化成形式I晶体。
应理解，本文中所描述的特定实施例藉助于说明方式显示且不显示为本发明的限制。可在不背离本发明的范畴的情况下在各种实施例中采用本发明的主要特征。熟习此项技术者至多使用常规实验即认识到或能够确定本文所描述的特定程序的诸多等效物。此类等效物视为在本发明的范畴内且由权利要求书所涵盖。
本说明书中提和的所有公开案和专利申请案指示熟习本发明所属技术者的技术水准。所有公开案和专利申请案均以引用的方式并入本文中，其程度如同各个别公开案或专利申请案特定且单独地指示为以引用的方式并入一般。
当与术语「包含」结合用于权利要求书和/或说明书中时，使用词语「一(a)」或「一(an)」可意谓「一个(one)」，但其亦与「一或多个」、「至少一个」和「一个或超过一个」的含义相符。尽管本发明支持指代仅替代和「和/或」的定义，但除非明确指示为指代仅替代或替代相互排斥，否则术语「或」在权利要求书中的使用用于意谓「和/或」。在本申请案通篇中，术语「约」用于指示值包括装置、用以测定所述值的方法的固有偏差或研究个体当中存在的偏差。
如本说明书和权利要求书中所使用，词语「包含(comprising)」(和包含的任何形式，诸如「包含(comprise)」和「包含(comprises)」)、「具有(having)」(和具有的任何形式，诸如「具有(have)」和「具有(has)」)、「包括(including)」(和包括的任何形式，诸如「包括(includes)」和「包括(include)」)或「含有(containing)」(和含有的任何形式，诸如「含有(contains)」和「含有(contain)」)为包含性或开放的且不排除额外未列出的要素或方法步骤。
本文中所揭示和主张的所有化合物和/或方法可根据本发明在无不当实验的情况下制成和执行。虽然已根据优选实施例描述本发明的化合物和方法，但熟习此项技术者应清楚变化可在不背离本发明的概念、精神和范畴的情况下应用于本文所描述的组合物和/或方法中和步骤中或方法的步骤顺序中。对熟习此项技术者显而易见的所有此类类似取代和修改均视为在由随附权利要求书所定义的本发明的精神、范畴和概念内。
实例
X射线粉末绕射(XRPD)分析：在具有固定发散狭缝和1D LYNXEYE侦测器的BrukerD2 PHASER绕射仪上收集XRPD图案。将样品(大约100mg)平坦置放于样品固持器上。使用CuKα辐射在10mA和30kV的功率下在2°至50°的2θ范围内分析所制备的样品，其中步长为0.02°且步时间为1秒。藉由发散光束镍滤波器移除CuKβ辐射。
差示扫描热量测定(DSC)分析：在TA DISCOVERY DSC25仪器上收集DSC热分析图案。将样品(大约5mg)称入具有卷曲闭合的铝盖的铝盘。在氮气流动(大约50ml/min)下以10℃/min的扫描速率自10℃至100℃分析所制备的样品。在量测的前藉由铟(In)校准熔融温度和熔化热。
傅立叶变换红外(FTIR)分析：在Perkin Elmer SPECTRUM 100仪器上收集FTIR光谱。使用玛瑙乳钵和研杵使样品与溴化钾(KBr)以大约1:100比率(w/w)混合。在约10至13公吨的压力下持续2分钟将混合物压入制粒模具。在4cm-1的分辨率下自4000cm-1至650cm-1相对于所收集的背景将所得圆盘扫描4次。数据经基线校正和正规化。
实例1
粗十六烷基曲前列环素的制备粗化合物(I)的制备
(1R,2R,3aS,9aS)-1-((S)-3-羟辛基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊并[b]萘-2,5-二醇(20.00g，0.06mol)于干燥丙酮(200ml)中用碳酸钾(20.70g，0.15mol)、氯乙腈(6.40ml，0.10mol)和四丁基溴(3.20g，0.01mmol)处理。在30℃下加热混合物过夜(overnight)。随后，用硅藻土垫过滤反应混合物。在真空下蒸发滤液。粗产物藉由硅胶层析使用己烷与乙酸乙酯的混合物作为梯度溶离剂来纯化，获得16.4g黏性液体(粗化合物(I))。
实例2
化合物(I)的结晶形式I的制备
将粗化合物(I)(1.00g，来自实例1)和异丙醚(15ml)加热至40℃以用于溶解且接着冷却至室温。缓慢逐滴添加正庚烷(17ml)且在冰水浴中搅拌混合物20小时直至出现固体沈淀。随后，对所得悬浮液进行过滤和冲洗，且接着在室温下在高真空下干燥24小时，得到0.90g化合物(I)的结晶形式I。XRPD、DSC和FTIR结果与图1、图2和图3中所示相同。
实例3
化合物(I)的结晶形式I的制备
将粗化合物(I)(1.01g，来自实例1)和乙醚(10ml)加热至40℃以用于溶解且接着冷却至室温。缓慢逐滴添加正戊烷(11ml)且在冰水浴中搅拌混合物24小时直至出现固体沈淀。随后，对所得悬浮液进行过滤和冲洗，且接着在室温下在高真空下干燥24小时，得到0.91g化合物(I)的结晶形式I。XRPD、DSC和FTIR结果与图1、图2和图3中所示相同。
实例4
化合物(I)的结晶形式I的制备
将粗化合物(I)(1.00g，来自实例1)和甲基第三丁基醚(10ml)加热至40℃以用于溶解且接着冷却至室温。缓慢逐滴添加正己烷(10ml)且在冰水浴中搅拌混合物24小时直至出现固体沈淀。随后，对所得悬浮液进行过滤和冲洗，且接着在室温下在高真空下干燥24小时，得到0.90g化合物(I)的结晶形式I。XRPD、DSC和FTIR结果与图1、图2和图3中所示相同。
实例5
化合物(I)的结晶形式II的制备
将粗化合物(I)(1.00g，来自实例1)和甲基第三丁基醚(20ml)加热至40℃以用于溶解且接着冷却至室温。缓慢逐滴添加正己烷(25ml)且在冰水浴中搅拌混合物24小时直至出现固体沈淀。随后，对所得悬浮液进行过滤和冲洗，且接着在室温下在高真空下干燥24小时，得到0.53g化合物(I)的结晶形式II。XRPD、DSC和FTIR结果与图4、图5和图6中所示相同。
实例6
化合物(I)的结晶形式II的制备
将粗化合物(I)(1.00g，来自实例1)和甲基第三丁基醚(30ml)加热至40℃以用于溶解且接着冷却至室温。缓慢逐滴添加正庚烷(40ml)且在冰水浴中搅拌混合物24小时直至出现固体沈淀。随后，对所得悬浮液进行过滤和冲洗，且接着在室温下在高真空下干燥24小时，得到0.51g化合物(I)的结晶形式II。XRPD、DSC和FTIR结果与图4、图5和图6中所示相同。
虽然已参考说明性实例描述了本发明，但应理解，所属领域的技术人员可易于实现的任何修改或更改将属于本说明书和所附权利要求书的揭示内容的范围内。
Claims (15)
1.一种化合物(I)的晶体
2.一种化合物(I)的结晶形式I，其特征在于具有在以下2θ反射角处包含其六个最强特征峰的X射线粉末绕射(XRPD)图案：4.5±0.2°、8.3±0.2°、11.6±0.2°、18.1±0.2°、20.0±0.2°和21.3±0.2°
3.如权利要求2所述的化合物(I)的结晶形式I，其中所述XRPD图案进一步在以下2θ反射角处包含特征峰：9.7±0.2°、15.0±0.2°、16.6±0.2°、18.9±0.2°、19.7±0.2°、20.3±0.2°、22.2±0.2°、23.4±0.2°和25.7±0.2°。
4.如权利要求2所述的化合物(I)的结晶形式I，其中所述XRPD图案实质上显示于图1中。
5.如权利要求2所述的化合物(I)的结晶形式I，其进一步具有包含一吸热峰的差示扫描热量测定(DSC)热分析图案，其中峰起始温度为55.3±1℃和峰最大值为58.3±1℃。
6.如权利要求5所述的化合物(I)的结晶形式I，其中所述DSC热分析图案实质上显示于图2中。
7.一种用于制备如权利要求2所述的化合物(I)的结晶形式I的方法，其包含以下步骤：
将化合物(I)溶解于选自由以下组成的群的第一溶剂中以形成均质溶液：乙醚、异丙醚、甲基第三丁基醚和其混合物；
降低温度和/或将选自由以下组成的群的第二溶剂添加至所述均质溶液中：戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、环戊烷、环己烷、环庚烷和其混合物；以及
搅拌直至形成沈淀物，
其限制条件为当甲基第三丁基醚用作所述第一溶剂时，所述第一溶剂的体积为每1g粗化合物(I)小于约20ml。
8.如权利要求7所述的方法，其进一步包含以下步骤：
添加所述第二溶剂或所述第一溶剂与所述第二溶剂的混合物用于冲洗所述沈淀物；
过滤出所述沈淀物，从而分离出所述化合物(I)的结晶形式I；以及
视情况干燥所述化合物(I)的结晶形式I。
9.一种化合物(I)的结晶形式II，其特征在于具有在以下2θ反射角处包含其六个最强特征峰的XRPD图案：4.5±0.2°、8.3±0.2°、11.7±0.2°、16.6±0.2°、18.2±0.2°和25.8±0.2°
10.如权利要求9所述的化合物(I)的结晶形式II，其中所述XRPD图案进一步在以下2θ反射角处包含特征峰：9.0±0.2°、9.8±0.2°、15.1±0.2°、17.7±0.2°、19.0±0.2°、20.1±0.2°、20.4±0.2°、21.4±0.2°和22.2±0.2°。
11.如权利要求9所述的化合物(I)的结晶形式II，其中所述XRPD图案实质上显示于图4中。
12.如权利要求9所述的化合物(I)的结晶形式II，其进一步具有包含一吸热峰的DSC热分析图案，其中峰起始温度为55.6±1℃和峰最大值为61.8±1℃。
13.如权利要求12所述的化合物(I)的结晶形式II，其中所述DSC热分析图案实质上显示于图5中。
14.一种用于制备如权利要求9所述的化合物(I)的结晶形式II的方法，其包含以下步骤：
将化合物(I)溶解于甲基第三丁基醚的第三溶剂中以形成均质溶液，所述第三溶剂的体积为每1g所述化合物(I)约20ml或更大；
降低温度和/或将选自由以下组成的群的第四溶剂添加至所述均质溶液中：戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、环戊烷、环己烷、环庚烷和其混合物；以及
搅拌直至形成沈淀物。
15.如权利要求14所述的方法，其进一步包含以下步骤：
添加所述第四溶剂或所述第三溶剂与所述第四溶剂的混合物用于冲洗所述沈淀物；
过滤出所述沈淀物，从而分离出所述化合物(I)的结晶形式II；以及
视情况干燥所述化合物(I)的结晶形式II。
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