CN117534678A - 一种乌帕替尼的新结晶形式及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了(3S,4R)‑3‑乙基‑4‑(3H‑咪唑并[1,2‑a]吡咯并[2,3‑e]吡嗪‑8‑基)‑N‑(2,2,2‑三氟乙基)吡咯烷‑1‑甲酰胺的一种新结晶形式及其制备方法。该新的结晶形式是一种水合物,命名为晶型H,它具有更好的溶解度和晶型热稳定性。这些性质可以提高(3S,4R)‑3‑乙基‑4‑(3H‑咪唑并[1,2‑a]吡咯并[2,3‑e]吡嗪‑8‑基)‑N‑(2,2,2‑三氟乙基)吡咯烷‑1‑甲酰胺在其制剂工艺过程中高温制粒条件下的晶型稳定性,并可能在一定程度上改善其在人体内的生物利用度。
Description
技术领域
本发明属于有机化学和药物化学技术领域,涉及一种乌帕替尼的新结晶形式及其制备方法。更具体地说,本发明涉及(3S,4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-8-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺的新结晶形式及其制备方法。
背景技术
乌帕替尼(upadacitinib,Rinvoq),化学名:(3S,4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-8-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺,是由艾伯维开发的一款口服JAK抑制剂,用于治疗特异性皮炎、银屑病关节炎及类风湿性关节炎。2019年08月,乌帕替尼首次在美国批准上市,用于治疗类风湿性关节炎,此后在欧美等国家逐渐获批多个适应症如:银屑病、强直性脊柱炎、特异性皮炎等。
与第一代JAK抑制剂诸如感染、贫血等副作用相比,第二代JAK抑制剂由于具有更高的选择性,因此在安全性和耐受性上有更大的优势。作为第二代JAK抑制剂的乌帕替尼其销售额自上市后呈现急剧攀升的趋势。据统计,2021年的销售额高达16.51亿美元,较上年增长125%,同时根据预测其2024年的销售额将进一步增长至25.7亿美元。
晶型是指具有相同化学结构的化合物分子有序的排列形成晶格,一种化合物可能存在多种晶型,也可与溶剂形成共晶,或与酸、碱成盐形成稳定的晶型。对于同一药物分子,当形成不同晶型时,其可能呈现完全不同的理化性质,从而导致该药物分子在溶出、生物利用度上等有显著差别,进而影响药物的药效。因此晶型对原料药的质量、稳定性、溶解度等参数起至关重要的作用,晶型研究也是原料药研究的重要组成部分。
目前,可查到的关于乌帕替尼(或其盐的形式)的晶型专利共有10多项。原研公司艾伯维在专利WO2017066775中报道了多种乌帕替尼相关的结晶形式,主要概括如下:
(1)游离碱形式的无定形:其具有可接受的化学稳定性,在光照或氧化物的条件下稳定,但具有明显的引湿性。
(2)游离碱水合物形式的晶型B:PXRD图谱显示其2θ在3.1±0.2、9.3±0.2、12.0±0.2、20.8±0.2、25±0.2等有显著的特征峰,此外DSC结果显示其在134.70℃至167.53℃以及109.31℃至132.94℃之间有明显的吸热曲线。
(3)游离碱水合物形式的晶型C:PXRD图谱显示其2θ在13.4±0.2、15.1±0.2、21.7±0.2等有显著的特征峰,此外DSC结果显示其在134.70℃至167.53℃之间有明显的吸热曲线,同时引湿性试验表明其在0~90%无引湿性。
(4)游离碱无水物形式的晶型D:PXRD图谱显示其2θ在8.0±0.2、9.7±0.2、14.2±0.2、14.5±0.2、20.3±0.2等有显著的特征峰,引湿性结果显示其具有引湿性,其在吸水后或在含水溶剂中易转化为晶型C。
(5)酒石酸盐水合物形式的晶型:PXRD图谱显示其2θ在3.9±0.2、6.8±0.2、14.1±0.2等有显著的特征峰,并且在75.74℃至110.26℃范围内有明显的吸热曲线。与晶型C相同的是其在光照、氧化剂等条件下稳定性良好,同时无明显引湿性,但由于其制备工艺有一定的局限性,不利于大规模生产。
在专利WO2020115212中乌帕替尼的磷酸盐结晶形式,其XRD图谱在2θ=7.4±0.2、17.6±0.2以及19.3±0.2处有显著特征峰,并且在170~180℃温度范围内有明显的吸热峰。
在专利WO20222217257中报道了多种苯甲酸类的盐的共晶形式,其在2θ=5.1±0.2、10.2±0.2以及12.5±0.2处有显著特征峰。
苏州科睿思制药有限公司在专利WO2020177645中描述了乌帕替尼游离碱在醚类溶剂中形成的CSⅡ晶型,DSC吸热曲线显示其熔点在195~197℃;同时在专利WO2022007629中公开了乌帕替尼游离碱与丁二酸的共晶形式CSⅥ晶型以及己二酸的共晶形式CSⅥ晶型。
在众多已报道的乌帕替尼原料药晶型中,晶型C为主要的药用晶型。但晶型C作为药用晶型,其溶解性、稳定性等各方面仍然存在一定的缺陷。本发明技术人员在对晶型C的热稳定性研究时,发现其在较高温度下(65℃)呈现明显失去结晶水的趋势,晶型发生了变化,这对于在较高温度下制粒的制剂工艺来说,并不是一个好的现象。同时,本发明技术人员在对晶型C溶解性进行研究的时候,发现晶型C在各个介质中的溶解度均不大,从而可能进一步影响到其制剂在人体内的生物利用度。因此,制备出晶型热稳定性更好、溶解度更大的乌帕替尼原料药药用晶型具有非常重要的意义。
发明内容
本发明提供一种(3S,4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-8-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺的新结晶形式。本发明中将该新的结晶形式称之为晶型H,其特征在于,该结晶形式是一种水合物,如式I所示:
其中,该水合物结晶形式X-射线粉末衍射图,当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时,在13.3±0.2度2θ,15.4±0.2度2θ,21.5±0.2度2θ处有特征峰;熔点通过DSC测定,并以起始温度评估,加热速度10℃/分钟,熔点为167℃±3℃。
本发明中所述的新结晶形式,其特征在于,X-射线粉末衍射图,当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时,在7.9±0.2度2θ,17.2±0.2度2θ,21.9±0.2度2θ无特征峰。
本发明中所述的新结晶形式,其特征在于,结晶水通过TGA热重分析检测,并以起始温度评估,加热速度10℃/分钟,105℃~150℃的减重为2%±0.2%。
本发明中所述的新结晶形式,其特征在于,该新结晶形式的制备方法包括以下关键步骤:含(3S,4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-8-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺的混合液在T1温度下加压至P1,并搅拌时间t1形成晶核。
本发明中所述的新结晶形式,其特征在于,该新结晶形式的制备方法具体包括以下步骤:
a)将(3S,4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-8-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺粗品溶解于V1体积(mL/g)的乙酸乙酯,再向溶清液中加入V2体积(mL/g)的水;
b)步骤a所得混合液升温至温度T1,向溶清液中滴加V3体积(mL/g)的正庚烷;
c)步骤b所得混合液在T1温度下加压至P1,并搅拌时间t1;
d)向步骤c所得混合物中继续滴加V4体积(mL/g)的正庚烷,滴加完毕后,降温至温度T2,在T2温度下继续搅拌时间t2;
e)步骤d所得混合物实现固液分离后,在温度T3下干燥得该新结晶形式。
本发明中所述的新结晶形式,其特征在于,该新结晶形式的制备方法步骤a中,V1选自3~5,V2选自0.5~1.5。
本发明中所述的新结晶形式,其特征在于,该新结晶形式的制备方法步骤b中,T1选择30℃~50℃,V3选自1~2。
本发明中所述的新结晶形式,其特征在于,该新结晶形式的制备方法步骤c中,P1选自0.3MPa~0.5MPa,t1选自2~3小时。
本发明中所述的新结晶形式,其特征在于,该新结晶形式的制备方法步骤d中,V4选自2~3,T2选自20℃~30℃,t2选自5~7小时。
本发明中所述的新结晶形式,其特征在于,该新结晶形式的制备方法步骤e中,T3选自不大于60℃。
需要说明和强调的是,本发明中所述的新结晶形式,其特征在于制备方法步骤中“含(3S,4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-8-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺的混合液在T1温度下加压至P1,并搅拌时间t1”,这个过程是形成晶型H晶核的关键,缺少该步骤则难以形成本发明中所述的结晶形式。所以,任何通过该关键步骤形成晶核,而改用其他结晶溶剂种类的做法均被视为包括在本发明的范围之内,对于本领域的技术人员而言是显而易见的改变。
需要进一步说明和强调的是,本发明中所述的(3S,4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-8-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺新结晶形式,其特征在于该新结晶形式无论在性质表征方面还是内在性质方面都明显有别于专利文献WO2017066775中报道半水合物的晶型C。该新结晶形式与晶型C相同条件下的XRD特征峰和DSC吸热峰呈现显著的差异。此外,该新结晶形式与晶型C相同条件下的晶型热稳定性和不同介质中的饱和溶解度也呈现显著差异。
本发明中所述的新结晶形式相对于专利文献WO2017066775中报道的游离碱水合物晶型C,具有以下优势:
(1)本发明中所述的结晶形式在较高温度下(65℃),具有更好的晶型热稳定性,更有利于制剂工艺过程中和原料药干燥过程中原料药晶型保持稳定;
(2)本发明中所述的结晶形式在酸性、碱性或中性介质中,具有更大的溶解性,更有利于该药物的人体内生物利用度的提高。
附图说明
附图1本发明中所述的新结晶形式的X-射线粉末衍射图。
附图2本发明中所述的新结晶形式的差示扫描量热图。
附图3本发明中所述的新结晶形式的热重分析图。
附图4本发明中所述的新结晶形式的红外光谱图。
附图5本发明中所述的新结晶形式与晶型C缓释片溶出曲线对比图。
具体实施方式
下面具体实施例可以使本专业技术人员全面理解本发明,但不以任何方式限制本发明。
在下列实施例中,除非另有指明,所有温度为摄氏温度;除非另有指明,所述的室温均为20-30;℃除非另有指明,各种起始原料和试剂均来自市售,均不经进一步纯化直接使用;除非另有指明,各种溶剂均为工业级溶剂,不经进一步处理直接使用;除非另有指明,市售厂家包括但不限于杭州化学试剂、国药试剂等。
在下列实施例中,除非另有指明,所有涉及HPLC检测均是按下列条件实施。色谱
柱:InertSustain AQ-C18 4.0*150mm,3um;流动相A:0.1%磷酸水,流动相B:甲醇;进样量:
10ul;柱温:40℃;波长:230nm;流速:0.8mL/min;运行时间:50min;稀释剂:15%乙腈水;洗
脱梯度如下表。
时间 | A | B |
0 | 95 | 5 |
5 | 95 | 5 |
30 | 15 | 85 |
40 | 15 | 85 |
42 | 95 | 5 |
50 | 95 | 5 |
实施例1:乌帕替尼游离碱粗品的制备方法:
将(3S,4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-8-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺(约300g)溶解于10L水中,在两小时内滴加50%氢氧化钠溶液(160g)调节pH>12,过滤,滤饼使用500mL水淋洗两次,然后放置真空烘箱中干燥得到产品的游离碱粗品。
实施例2:本发明中所述的技术方案
将4g(3S,4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-8-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺粗品加入12mL乙酸乙酯搅拌溶清,加入2mL水,升温至35℃,滴加8mL正庚烷。滴加结束后搅拌至固体析出,将体系压力加至0.3MPa搅拌3小时。继续滴加8mL正庚烷,滴加结束后,降温至20℃搅拌6小时。过滤,滤饼在50℃下干燥8小时得到2.02g乌帕替尼晶型H。
实施例3:本发明中所述的技术方案
将4g(3S,4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-8-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺粗品加入12mL乙酸乙酯搅拌溶清,加入2mL水,升温至50℃,滴加4mL正庚烷。滴加结束后搅拌至固体析出,将体系压力加至0.4MPa搅拌2小时。继续滴加8mL正庚烷,滴加结束后,降温至20℃搅拌7小时。过滤,滤饼在50℃下干燥8小时得到2.02g乌帕替尼晶型H。
实施例4:本发明中所述的技术方案
将4g(3S,4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-8-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺粗品加入12mL乙酸乙酯搅拌溶清,加入4mL水,升温至40℃,滴加8mL正庚烷。滴加结束后搅拌至固体析出,将体系压力加至0.5MPa搅拌3小时。继续滴加12mL正庚烷,滴加结束后,降温至25℃搅拌6小时。过滤,滤饼在50℃下干燥8小时得到2.31g乌帕替尼晶型H。
实施例5:本发明中所述的技术方案
将4g(3S,4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-8-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺粗品加入12mL乙酸乙酯搅拌溶清,加入6mL水,升温至40℃,滴加6mL正庚烷。滴加结束后搅拌至固体析出,将体系压力加至0.5MPa搅拌2小时。继续滴加10mL正庚烷,滴加结束后,降温至30℃搅拌5小时。过滤,滤饼在60℃下干燥8小时得到2.13g乌帕替尼晶型H。
实施例6:本发明中所述的技术方案
将4g(3S,4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-8-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺粗品加入20mL乙酸乙酯搅拌溶清,加入6mL水,升温至50℃,滴加4mL正庚烷。滴加结束后搅拌至固体析出,将体系压力加至0.5MPa搅拌3小时。继续滴加10mL正庚烷,滴加结束后,降温至30℃搅拌7小时。过滤,滤饼在60℃下干燥8小时得到1.75g乌帕替尼晶型H。
实施例7:本发明中所述的技术方案
将4g(3S,4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-8-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺粗品加入20mL乙酸乙酯搅拌溶清,加入6mL水,升温至45℃,滴加4mL正庚烷。滴加结束后搅拌至固体析出,将体系压力加至0.5MPa搅拌3小时。继续滴加12mL正庚烷,滴加结束后,降温至30℃搅拌7小时。过滤,滤饼在50℃下干燥8小时得到1.86g乌帕替尼晶型H。
实施例8:本发明中所述的技术方案
将4g(3S,4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-8-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺粗品加入20mL乙酸乙酯搅拌溶清,加入4mL水,升温至40℃,滴加6mL正庚烷。滴加结束后搅拌至固体析出,将体系压力加至0.5MPa搅拌2.5小时。继续滴加12mL正庚烷,滴加结束后,降温至25℃搅拌6小时。过滤,滤饼在50℃下干燥8小时得到1.96g乌帕替尼晶型H。
实施例9:本发明中所述的技术方案
将4g(3S,4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-8-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺粗品加入20mL乙酸乙酯搅拌溶清,加入2mL水,升温至35℃,滴加8mL正庚烷。滴加结束后搅拌至固体析出,将体系压力加至0.3MPa搅拌3小时。继续滴加8mL正庚烷,滴加结束后,降温至20℃搅拌6小时。过滤,滤饼在50℃下干燥8小时得到1.76g乌帕替尼晶型H。
实施例10:本发明中所述的技术方案
将4g(3S,4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-8-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺粗品加入16mL乙酸乙酯搅拌溶清,加入4mL水,升温至40℃,滴加8mL正庚烷。滴加结束后搅拌至固体析出,将体系压力加至0.3MPa搅拌3小时。继续滴加12mL正庚烷,滴加结束后,降温至20℃搅拌6小时。过滤,滤饼在50℃下干燥8小时得到2.09g乌帕替尼晶型H。
实施例11:本发明中所述的技术方案
将4g(3S,4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-8-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺粗品加入16mL乙酸乙酯搅拌溶清,加入6mL水,升温至50℃,滴加8mL正庚烷。滴加结束后搅拌至固体析出,将体系压力加至0.4MPa搅拌3小时。继续滴加10mL正庚烷,滴加结束后,降温至30℃搅拌6小时。过滤,滤饼在60℃下干燥8小时得到1.98g乌帕替尼晶型H。
实施例12:专利文献WO2017066775所述的晶型C的制备:
将11.1g(3S,4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-8-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺粗品中加入70g含2%水的乙酸乙酯,搅拌溶解,加入晶型C的晶种,搅拌后滴加正庚烷,并搅拌过夜。悬浮液过滤,用水饱和的乙酸乙酯/正庚烷(1:1,100mL)洗涤,并在50℃下真空干燥得到乌帕替尼的晶型C。
实施例12:本发明中所述晶型H的表征试验
取晶型H的固态样品,在25℃条件下使用单色Kα1辐射测量固态样品的粉末,结果汇总如下,详见说明书附图1。
差示扫描量热以起始温度评估,加热速度10℃/分钟,检测其吸热峰,结果显示样品自约156.8℃开始出现吸热峰,在167.9℃达到吸热峰顶点,吸热终点出现在约172.1℃,详见说明书附图2。
热重分析以起始温度评估,加热速度10℃/分钟,检测其在105-150℃以下的减重情况,结果显示该区域样品减重约2.0%,详见说明书附图3。
称取5mg样品粉末和溴化钾粉末拌匀,压片,检测其红外光谱,结果显示样品在3431cm-1、2569cm-1、1780cm-1等波数处有强吸收,详见说明书附图4。
实施例13:本发明中所述晶型H的引湿性研究
称取500mg乌帕替尼晶型H固态样品,平铺于称量瓶底部,将称量瓶放置于25℃±1℃恒温干燥器或人工气候箱(设定温度为25℃±1,相对湿度为80%±2%)内放置24小时后的称重。称重结果显示为500mg,所以晶型H不具引湿性。
实施例14:晶型C与晶型H的晶型热稳定性对比研究
分别称取1g乌帕替尼的晶型C与晶型H固态样品,平铺于称量瓶底部,将称量瓶敞口放置于65℃条件下,于5天、10天、30天分别取样,检测晶型C和晶型H的含水量变化,以评估其晶形的稳定性。结果如下表所示:
研究结果表明,晶型C在65℃条件下结晶水呈现明显的降低趋势,放置30天后,失水超过30%;而晶型H的稳定性较好,65℃条件下放置30天仍然保持原有的含水量。所以,晶型H在65℃高温条件下比晶型C具有更好的晶形热稳定性。
实施例15:晶型C与晶型H的溶解性对比研究
分别称取一定量的等量晶型C和晶型H固体样品,至于5mL容量瓶中,加入5mL不同pH的液体介质定容,每隔30分钟震荡1分钟,持续6个小时,直到最后溶液均达到饱和状态,溶液中仍有未溶解的固体。取2mL上清液过滤,定量移取1mL滤液至5mL容量瓶中,用稀释剂稀释定容,通过HPLC外表法定量检测饱和溶液中乌帕替尼主成分含量,并计算晶型C和晶型H在不同溶解介质中的饱和平衡溶解度。结果汇总如下:
以上结果表明,相同介质、相同温度下,晶型H相对于晶型C具有明显更高的饱和平衡溶解度。
实施例16:晶型C与晶型H的片剂溶出对比研究
参照专利文献WO2017066775中实施例24所述的方法,分别制备晶型C和晶型H的乌帕替尼延长释放片剂,并分别定时定量检测含晶型C和晶型H片剂在pH=6.8介质中主成份的溶出量(桨法)随时间的变化关系。结果表明,含晶型H的乌帕替尼延长释放片中主成份具有更长时间的释放度,溶出曲线图详见说明书附图5。
本发明的方法通过较佳实施例进行了描述,相关领域人员明显能在本发明内容和范围内对本发明中所述的方法和应用在有必要的地方稍加适当常识性的调整、改动和组合,来实现和应用本发明技术。本领域人员也可以借鉴本发明内容,通过适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是,所有类似的改进和调整对本领域技术人员来说是显而易见的,都应被视为包括在本发明之内。
Claims (10)
1.一种(3S,4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-8-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺的新结晶形式,其特征在于,该结晶形式是一种水合物,如式I所示:
其中,该水合物结晶形式X-射线粉末衍射图,当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时,在13.3±0.2度2θ,15.4±0.2度2θ,21.5±0.2度2θ处有特征峰;熔点通过DSC测定,并以起始温度评估,加热速度10℃/分钟,熔点为167℃±3℃。
2.如权利要求1所述的新结晶形式,其特征在于,X-射线粉末衍射图,当在约25℃使用单色Kα1辐射测量时,在7.9±0.2度2θ,17.2±0.2度2θ,21.9±0.2度2θ无特征峰。
3.如权利要求1所述的新结晶形式,其特征在于,结晶水通过TGA热重分析检测,并以起始温度评估,加热速度10℃/分钟,105℃~150℃的减重为2%±0.2%。
4.如权利要求1所述的新结晶形式,其特征在于,该新结晶形式的制备方法包括以下关键步骤:含(3S,4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-8-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺的混合液在T1温度下加压至P1,并搅拌时间t1形成晶核。
5.如权利要求1所述的新结晶形式,其特征在于,该新结晶形式的制备方法具体包括以下步骤:
a)将(3S,4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-8-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺粗品溶解于V1体积(mL/g)的乙酸乙酯,再向溶清液中加入V2体积(mL/g)的水;
b)步骤a所得混合液升温至温度T1,向溶清液中滴加V3体积(mL/g)的正庚烷;
c)步骤b所得混合液在T1温度下加压至P1,并搅拌时间t1;
d)向步骤c所得混合物中继续滴加V4体积(mL/g)的正庚烷,滴加完毕后,降温至温度T2,在T2温度下继续搅拌时间t2;
e)步骤d所得混合物实现固液分离后,在温度T3下干燥得该新结晶形式。
6.如权利要求5中所述的新结晶形式,其特征在于,该新结晶形式的制备方法步骤a中,V1选自3~5,V2选自0.5~1.5。
7.如权利要求5中所述的新结晶形式,其特征在于,该新结晶形式的制备方法步骤b中,T1选择30℃~50℃,V3选自1~2。
8.如权利要求4或5中所述的新结晶形式,其特征在于,该新结晶形式的制备方法步骤c中,P1选自0.3MPa~0.5MPa,t1选自2~3小时。
9.如权利要求5中所述的新结晶形式,其特征在于,该新结晶形式的制备方法步骤d中,V4选自2~3,T2选自20℃~30℃,t2选自5~7小时。
10.如权利要求5中所述的新结晶形式,其特征在于,该新结晶形式的制备方法步骤e中,T3选自不大于60℃。
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