CN115611899A - 一种l-5-甲基四氢蝶酸的制备方法 - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Abstract
本发明公开了一种L‑5‑甲基四氢蝶酸的制备方法，其技术方案包括以下步骤：步骤S1、将L‑5‑甲基四氢叶酸与水混合，混合液氮气保护下加入30％氢氧化钠溶液，升温反应，反应温度为80～90℃，反应时间为8～10h；步骤S2、原料反应完全后，滤液降温，反应液用磷酸中和，加入活性炭、硅藻土，过滤除杂，得到滤液；步骤S3、滤液加入磷酸析出固体，抽滤，所得滤饼用水高温溶解后，加入乙醇溶液，降温搅拌，搅拌温度为0～10℃，搅拌时长为2h，抽滤，洗涤，干燥得到L‑5‑甲基四氢蝶酸，本发明优点在于反应路线直接，目标产物收率高，伴随的副反应少，目标产物易于纯化，并且反应条件温和，目标产物易得。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，尤其涉及一种L-5-甲基四氢蝶酸的制备方法。
背景技术
L-5-甲基四氢叶酸的化学全名为(6S)-N-[4-[[(2-氨基-1,4,5,6,7,8-六氢-4-氧-5-甲基-6-喋啶基)甲基]氨基]苯甲酰]-L-谷氨酸，也简称(6S)-5-MTHF或L-5-MTHF，其结构为，具体见式1：
L-5-MTHF是叶酸类药物中唯一可以渗透过血脑屏障的药物，具有防治阿尔茨海默病(老年痴呆症)的作用，因此它具有其他叶酸类药物无法比拟的优越性。近年来L-5-MTHF及其盐也用于预防胎儿神经管缺陷、动脉硬化、治疗巨幼红细胞贫血等；作为解毒剂用于增强叶酸拮抗剂的相容性，特别是用于增强治疗癌症的氨蝶呤和甲氨蝶呤的相容性；用于增强氟化嘧啶的治疗效果；用于降低化疗中二脱氮四氢叶酸(dideazatetrahydrofolates)的毒性；也用于治疗例如牛皮癣和风湿性关节炎等自身免疫疾病；服用L-5-MTHF也可以避免单纯服用叶酸造成的维生素B12缺乏掩蔽而产生的重大风险。
在L-5-甲基四氢叶酸钙的USP 39标准里，一共收录了10个杂质，如表1所示：
表1
其中的L-5-甲基四氢蝶酸，结构如式2所示，是L-5-甲基四氢叶酸产物中一个常见的降解杂质。
目前有公开号为CN105524066B名称为(6S)-5-甲基四氢叶酸或其盐组合物及其制备和应用的中国专利，其中包括将(6S)-5-甲基四氢叶酸盐粗品与逆变还原剂在水中于pH值6～8、温度50～90℃下直接进行反应，或者在超声条件下进行反应，反应后过滤、洗涤得到(6S)-5-甲基四氢叶酸盐组合物。
在制备L-5-甲基四氢叶酸过程中，往往会出现多种降解杂质，其中L-5-甲基四氢蝶酸就是其中常见的杂质，但是L-5-甲基四氢蝶酸的产出量无法精确控制，L-5-甲基四氢蝶酸很难从其他杂质中分离。由于L-5-甲基四氢蝶酸在质量研究以及后续监测需要较多该杂质对照品，因此自行制备钙杂质具有重要的现实意义，现需要一种制备L-5-甲基四氢蝶酸的方法。
发明内容
针对上述现有技术的缺点，本发明的目的是提供一种L-5-甲基四氢蝶酸的制备方法，其优点在于反应路线直接，目标产物收率高，伴随的副反应少，目标产物易于纯化，并且反应条件温和，目标产物易得。
本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：
一种L-5-甲基四氢蝶酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤S1、将L-5-甲基四氢叶酸与水混合，混合液氮气保护下加入30％氢氧化钠溶液，升温反应，反应温度为80～90℃，反应时间为8～10h；
步骤S2、原料反应完全后，滤液降温，反应液用磷酸中和，加入活性炭、硅藻土，过滤除杂，得到滤液；
步骤S3、滤液加入磷酸析出固体，抽滤，所得滤饼用水高温溶解后，加入乙醇溶液，降温搅拌，搅拌温度为0～10℃，搅拌时长为2h，抽滤，洗涤，干燥得到L-5-甲基四氢蝶酸；
制备反应路线：
进一步的，在步骤S1中，L-5-甲基四氢叶酸的用量与溶剂水的重量比例范围为1:5～10W/W。
进一步的，在步骤S1中，L-5-甲基四氢叶酸的用量与溶剂水的重量比例为1:10W/W。
进一步的，在步骤S1中，30％氢氧化钠溶液为固体氢氧化钠和水混合而成，L-5-甲基四氢叶酸的用量与固体氢氧化钠的重量比例范围为1:2.0～2.5W/W。
进一步的，在步骤S2中，反应液调节pH至7～8。
进一步的，在步骤S2中，中和反应温度范围为20～30℃。
进一步的，在步骤S3中，滤液调节pH至pH＝3～4。
进一步的，在步骤S3中，溶剂水的用量和滤饼的重量比例范围为10～20:1W/W。
进一步的，在步骤S3中，乙醇的用量和溶剂水的重量比例范围为5～10:1W/W。
进一步的，溶剂水的用量和滤饼的重量比例为20:1W/W，乙醇的用量和溶剂水的重量比例为5:1W/W。
综上所述，本发明具有以下有益效果：
1.通过L-5-甲基四氢叶酸和氢氧化钠反应，并且严格氢氧化钠的用量，保证反应所得的主要产物为L-5-甲基四氢蝶酸，反应条件温和，反应路线直接，适合大规模制备。
2.L-5-甲基四氢叶酸粗品得到之后，使用磷酸中和，将反应液调节到中性，去除反应液中残留的氢氧化钠，最后在使用活性炭、硅藻土完成初步去除杂质的工作。
3.将滤液再次使用磷酸析出固体，固体绝大多数为L-5-甲基四氢蝶酸晶体，完成在酸性条件下进行析晶，将得到滤饼再次溶解并且使用乙醇，在乙醇环境中完成最后的析晶提纯工作，去除了较多小杂质，可以得到高纯度产物。
附图说明
图1是L-5-甲基四氢蝶酸的制备方法的步骤示意图。
图2是L-5-甲基四氢蝶酸的质谱图。
图3是L-5-甲基四氢蝶酸的氢谱图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图和具体实施方式对本发明提出的方案作进一步详细说明。根据下面说明，本发明的优点和特征将更清楚。
实施例1：
一种L-5-甲基四氢蝶酸的制备方法，如图1所示，包括如下步骤：
步骤S1：称取L-5-甲基四氢叶酸(60.0g)悬浮在600ml的纯化水中，加入氢氧化钠(120.0g)，升温至80℃，搅拌8h：
步骤S2，将反应液温度降至20℃，用稀磷酸调节pH＝7.0～8.0，加入活性炭，硅藻土，搅拌15min，抽滤，
步骤S3，向滤液中加入稀磷酸，调节pH＝3.0～4.0，搅拌1h，抽滤得到滤饼50.3g，所得滤饼加入1000ml纯化水，升温至60℃，加入5000ml无水乙醇溶液，并以10℃/小时速度缓慢降温至0℃，搅拌2h，抽滤，水洗，醇洗，真空干燥的40.1gL-5-甲基四氢蝶酸，收率为93.1％，纯度99.72％。
上述制备反应路线的结构式，如式3所示：
将制备所得产物送入到质谱仪中进行检测，得到产物的质谱，具体如图2所示。
对制备所得产物进行核磁共振氢谱解析，得到产物的氢谱，具体如图3所示。
将制备产物的质谱和氢谱和L-5-甲基四氢蝶酸的现有材料进行对比，确定产物为L-5-甲基四氢蝶酸。
实施例2：
步骤S1：称取L-5-甲基四氢叶酸(50.0g)悬浮在500ml的纯化水中，加入氢氧化钠(100.0g)，升温至80℃，搅拌8h：
步骤S2，将反应液温度降至20℃，用稀磷酸调节pH＝7.0～8.0，加入活性炭，硅藻土，搅拌15min，抽滤，
步骤S3，向滤液中加入稀磷酸，调节pH＝3.0～4.0，搅拌1h，抽滤得到滤饼40.2g，所得滤饼加入804ml纯化水，升温至60℃，加入4020ml无水乙醇溶液，并以10℃/小时速度缓慢降温至0℃，搅拌2h，抽滤，水洗，醇洗，真空干燥的35.8gL-5-甲基四氢蝶酸，收率为94.1％，纯度99.51％。
实施例3：
步骤S1：称取L-5-甲基四氢叶酸(55.0g)悬浮在550ml的纯化水中，加入氢氧化钠(110.0g)，升温至80℃，搅拌8h：
步骤S2，将反应液温度降至20℃，用稀磷酸调节pH＝7.0～8.0，加入活性炭，硅藻土，搅拌15min，抽滤，
步骤S3，向滤液中加入稀磷酸，调节pH＝3.0～4.0，搅拌1h，抽滤得到滤饼42.5g，所得滤饼加入850ml纯化水，升温至60℃，加入4250ml无水乙醇溶液，并以10℃/小时速度缓慢降温至0℃，搅拌2h，抽滤，水洗，醇洗，真空干燥的36.6gL-5-甲基四氢蝶酸，收率为93.5％，纯度99.27％。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.一种L-5-甲基四氢蝶酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤S1、将L-5-甲基四氢叶酸与水混合，混合液氮气保护下加入30％氢氧化钠溶液，升温反应，反应温度为80～90℃，反应时间为8～10h；
步骤S2、原料反应完全后，滤液降温，反应液用磷酸中和，加入活性炭、硅藻土，过滤除杂，得到滤液；
步骤S3、滤液加入磷酸析出固体，抽滤，所得滤饼用水高温溶解后，加入乙醇溶液，降温搅拌，搅拌温度为0～10℃，搅拌时长为2h，抽滤，洗涤，干燥得到L-5-甲基四氢蝶酸；
制备反应路线：
2.根据权利要求1所述的一种L-5-甲基四氢蝶酸的制备方法，其特征在于：在步骤S1中，L-5-甲基四氢叶酸的用量与溶剂水的重量比例范围为1:5～10W/W。
3.根据权利要求2所述的一种L-5-甲基四氢蝶酸的制备方法，其特征在于：在步骤S1中，L-5-甲基四氢叶酸的用量与溶剂水的重量比例为1:10W/W。
4.根据权利要求3所述的一种L-5-甲基四氢蝶酸的制备方法，其特征在于：在步骤S1中，30％氢氧化钠溶液为固体氢氧化钠和水混合而成，L-5-甲基四氢叶酸的用量与固体氢氧化钠的重量比例范围为1:2.0～2.5W/W。
5.根据权利要求1所述的一种L-5-甲基四氢蝶酸的制备方法，其特征在于：在步骤S2中，反应液调节pH至7～8。
6.根据权利要求5所述的一种L-5-甲基四氢蝶酸的制备方法，其特征在于：在步骤S2中，中和反应温度范围为20～30℃。
7.根据权利要求1所述的一种L-5-甲基四氢蝶酸的制备方法，其特征在于：在步骤S3中，滤液调节pH至pH＝3～4。
8.根据权利要求7所述的一种L-5-甲基四氢蝶酸的制备方法，其特征在于：在步骤S3中，溶剂水的用量和滤饼的重量比例范围为10～20:1W/W。
9.根据权利要求8所述的一种L-5-甲基四氢蝶酸的制备方法，其特征在于：在步骤S3中，乙醇的用量和溶剂水的重量比例范围为5～10:1W/W。
10.根据权利要求9所述的一种L-5-甲基四氢蝶酸的制备方法，其特征在于：在步骤S3中，溶剂水的用量和滤饼的重量比例为20:1W/W，乙醇的用量和溶剂水的重量比例为5:1W/W。
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Citations (4)
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|---|---|---|---|---|
| CN103214487A (zh) * | 2013-04-12 | 2013-07-24 | 张家港威胜生物医药有限公司 | 一种重要医药化工原料(6s)-5-甲基四氢叶酸盐的合成 |
| CN105524066A (zh) * | 2014-09-04 | 2016-04-27 | 连云港金康和信药业有限公司 | (6s)-5-甲基四氢叶酸或其盐组合物及其制备和应用 |
| US20200030333A1 (en) * | 2017-03-31 | 2020-01-30 | Merck Patent Gmbh | Crystalline sodium salt of 5-methyl-(6s)-tetrahydrolic acid |
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-
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Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103214487A (zh) * | 2013-04-12 | 2013-07-24 | 张家港威胜生物医药有限公司 | 一种重要医药化工原料(6s)-5-甲基四氢叶酸盐的合成 |
| CN105524066A (zh) * | 2014-09-04 | 2016-04-27 | 连云港金康和信药业有限公司 | (6s)-5-甲基四氢叶酸或其盐组合物及其制备和应用 |
| US20170273984A1 (en) * | 2014-09-04 | 2017-09-28 | Lianyungang Jinkang Hexin Pharmaceutical Co., Ltd. | Composition comprising (6s)-5-methyl tetrahydrofolic acid or salt thereof, and preparation and use thereof |
| US20200030333A1 (en) * | 2017-03-31 | 2020-01-30 | Merck Patent Gmbh | Crystalline sodium salt of 5-methyl-(6s)-tetrahydrolic acid |
| CN114874216A (zh) * | 2022-05-19 | 2022-08-09 | 无锡紫杉药业有限公司 | 一种l-5-甲基四氢叶酸的制备方法 |
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