CN106117183B - 一种高纯度苯磺贝他斯汀的精制方法 - Google Patents
一种高纯度苯磺贝他斯汀的精制方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106117183B CN106117183B CN201610475951.3A CN201610475951A CN106117183B CN 106117183 B CN106117183 B CN 106117183B CN 201610475951 A CN201610475951 A CN 201610475951A CN 106117183 B CN106117183 B CN 106117183B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- benzene sulphur
- sulphur bepotastine
- impurity
- bepotastine
- stirring
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C303/44—Separation; Purification
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种高纯度苯磺贝他斯汀的精制方法，是以苯磺贝他斯汀粗品为原料的溶剂结晶法，首先将苯磺贝他斯汀粗品用乙腈加热溶解，过滤，滤液降温搅拌析晶，过滤，干燥、得初级精制品；初级精制品再用水加热搅拌溶解，过滤，滤液降温搅拌析晶，过滤，干燥，得苯磺贝他斯汀纯品。该方法具有操作简捷、收率高、产品纯、节约成本等优点，总收率80％以上，苯磺贝他斯汀纯品纯度在99.9％以上(HPLC检测)，异构体杂质由0.4％降至0.1％以下，其他单个杂质由0.2％降至0.1％以下。
Description
一、技术领域
本发明涉及一种化学药物的纯化方法，具体地说是一种高纯度苯磺贝他斯汀的精制方法。
二、技术背景
苯磺贝他斯汀(Bepotastine Besilate)，化学名为(+)-(S)-4-{4-[(4-氯苯基)(2-吡啶)甲氧基]哌啶}丁酸苯磺酸盐，化学结构式见下式I：
苯磺贝他斯汀是一种组胺H1受体拮抗剂，由日本田边(Tanabe Seiyaku)制药株式会社和日本宇部(Ube Industries)兴产株式会社联合研发。苯磺贝他斯汀片(商品名：5mg、10mg)于2000年首次在日本上市，临床主要用于过敏性鼻炎、荨麻疹及皮肤疾病引起的瘙痒(湿疹、皮炎、痒疹、皮肤瘙痒症)等症治疗。
苯磺贝他斯汀分子中有一个手性中心，即(4S)-(4-氯苯基)(2-吡啶)甲氧基哌啶结构。而现有的合成方法亦集中于对含该手性中心的关键中间体(S)-4-{4-[(4-氯苯基)(2-吡啶)甲氧基]哌啶}丁酸酯的合成和提纯上，目前主要有两种合成方法：
一种方法是直接将(4S)-(4-氯苯基)(2-吡啶)甲氧基哌啶与卤代丁酸酯反应制得(S)-4-{4-[(4-氯苯基)(2-吡啶)甲氧基]哌啶}丁酸酯，再经水解、酸化、成盐制得(I)，具体制备方法如：US6780877。该方法主要杂质为异构体杂质(杂质A)、反应原料(4S)-(4-氯苯基)(2-吡啶)甲氧基哌啶(杂质C)、合成中间体(S)-4-{4-[(4-氯苯基)(2-吡啶)甲氧基]哌啶}丁酸酯(杂质B)及卤代丁酸酯引入并衍生杂质(杂质D、杂质E)。
另一种方法是先合成4-{4-[(4-氯苯基)(2-吡啶)甲氧基]哌啶}丁酸酯消旋体，经拆分得到(S)-4-{4-[(4-氯苯基)(2-吡啶)甲氧基]哌啶}丁酸酯，再经水解、酸化、成盐制得(I)，具体制备方法如：US20100168433。该方法主要杂质为异构体杂质(杂质A、杂质F)、合成中间体(S)-4-{4-[(4-氯苯基)(2-吡啶)甲氧基]哌啶}丁酸酯(杂质B)。
苯磺贝他斯汀降解杂质与手性结构及吡啶环稳定性有关，尤其是手性结构，实验证明其在高温条件下易降解成异构体杂质A，且在加热溶解过程中也会引起杂质A的增加，结晶清除较难；吡啶环结构易氧化产生降解杂质G。
US6780877用乙腈和乙醇精制。实验证明乙腈能有效去除杂质B、C、D、E、F、G，但不能有效去除杂质A，并且乙腈残留难清除；乙醇虽能有效去除杂质A、C、D、E、F、G，但会使杂质B增加，同时引入基因毒性杂质H，且杂质B和杂质H在干燥和贮藏过程中会持续增加。因此，该精制方法不适合苯磺贝他斯汀原料药生产。
US20140046068采用含水约5％的丙酮精制。实验证明该方法能有效去除杂质B、C、D、E、F，但不能有效去除杂质A、G。
现有精制方法不能有效清除杂质A，且醇类溶剂精制会引入苯磺酸酯类基因毒性杂质。结晶母液回收所得粗品均不可回收再精制，浪费严重，成本高。
三、发明内容
本发明目的在于提供一种高纯度苯磺贝他斯汀的精制方法，以有效提高苯磺贝他斯汀纯度，并且方法简单，易于生产。
本发明高纯度苯磺贝他斯汀的精制方法，包括如下步骤：
将苯磺贝他斯汀粗品用乙腈于60～90℃加热溶解，过滤，滤液降温至0～30℃搅拌析晶，过滤并干燥，得初级精制品；将所述初级精制品用水于30～70℃加热溶解，过滤，滤液降温至-1～5℃搅拌析晶，过滤并干燥，得苯磺贝他斯汀纯品。
所述苯磺贝他斯汀粗品包括通用的工业化方法合成的苯磺贝他斯汀及采用本发明方法精制所得结晶母液回收的苯磺贝他斯汀。
所述苯磺贝他斯汀粗品与乙腈的投料比为1g：9～15ml。
所述初级精制品与水的投料比1g：1～5ml。
干燥获得初级精制品时的干燥条件为40～70℃下减压干燥；干燥获得目标产物时的干燥条件为40～55℃下减压干燥。
本发明在对苯磺贝他斯汀精制工艺条件进行筛选过程中，发现苯磺贝他斯汀在溶液状态下对热不稳定，主要降解生成异构体杂质A，并且易氧化生成杂质G。杂质G结晶易清除，而异构体杂质A在常规有机溶剂(乙腈、丙酮、乙醇、甲醇等)中结晶清除难。进一步研究发现苯磺贝他斯汀在有机溶剂中析晶快速，不利于杂质A清除。发明人曾尝试增加溶剂量及控制析晶温度，结果均不理想。由此，发明人扩大了溶剂筛选范围，经试验比较，发现本品在水中析晶缓慢，结晶物中杂质A降低明显，而其他有关物质均未发生明显变化。因此，本发明方法包含用乙腈结晶清除其他有关物质后，再用水析晶清除杂质A的过程。
本发明在全面总结苯磺贝他斯汀工艺杂质谱和降解杂质谱基础上，通过工艺合成，富集、分离提纯了杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、杂质F、杂质G、杂质H，建立了全面的杂质高效液相(HPLC)分析方法，并用该方法跟踪精制过程中杂质残留。所用高效液相分析方法如下：
(一)有关物质检测条件：
色谱柱：辛烷基硅烷键合硅胶柱(Inertsil C8-3，250mm×4.6mm，5μm)
流动相：磷酸二氢钾溶液(取磷酸二氢钾6.8g，加水1000ml溶解后，用磷酸调节pH值至3.0)-乙腈(70:30)(1000ml内含1.0g的戊烷磺酸钠)
检测波长：220nm
柱温：40℃
稀释剂：流动相
样品浓度：0.5mg/ml
流速：1.0ml/min
进样量：20μl
(二)杂质A检测条件：
色谱柱：用卵粘蛋白手性柱(ULTRON ES-OVM，150mm×4.6mm，5μm)
流动相：0.02mol/L磷酸二氢钾溶液(用0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至5.5)-乙腈(100:16)
检测波长：225nm
柱温：25℃
稀释剂：流动相
样品浓度：0.5mg/ml
流速：0.9ml/min
进样量：10μl
本发明能有效清除杂质A，其他单个杂质的含量均可控制在0.1％以下(HPLC检测)。该方法具有操作简捷、收率高、产品纯、节约成本等优点，总收率80％以上，苯磺贝他斯汀精制品纯度在99.9％以上。
具体操作步骤如下：
1、将苯磺贝他斯汀按照1g：9～15ml的投料比加入乙腈中，加热至60～90℃，搅拌溶解后过滤，滤液降温至0～30℃，搅拌析晶6～8h，过滤，滤饼于40～70℃减压干燥4～6h，得初级精制品；
2、将苯磺贝他斯汀初级精制品按照1g：1～5ml的投料比加入水中，于30～70℃加热溶解，降温至-1～5℃，搅拌析晶4～6h，过滤，于40～55℃减压干燥10～14h，得苯磺贝他斯汀纯品，纯度大于99.9％(HPLC检测)，杂质A小于0.1％。
与现有的技术相比，本发明的有益效果体现在：
本发明先使用乙腈结晶除去其他有关物质，再用水除去杂质A，精制后苯磺贝他斯汀纯度大于99.9％，杂质A小于0.1％，其他单个杂质小于0.1％。结果见表1及图1。
表1苯磺贝他斯汀粗品不同方法精制前后杂质比较
由表1中可见，采用本发明方法精制后的纯品中杂质A较精制前降低明显，杂质G小于0.1％，其他已知杂质均未检出，纯度明显好于文献US6780877乙腈和乙醇精制法及专利US20140046068丙酮-水精制法。
本发明具有操作简单，生产成本低，成品纯度高的特点，可用于苯磺贝他斯汀粗品精加工的工业化生产。
四、附图说明
图1是苯磺贝他斯汀粗品的HPLC图谱。图中数据为含量％，下同。
图2是乙腈精制苯磺贝他斯汀纯品的HPLC图谱。
图3是乙醇精制苯磺贝他斯汀纯品的HPLC图谱。
图4是丙酮-水精制苯磺贝他斯汀纯品的HPLC图谱。
图5是本发明制得的苯磺贝他斯汀纯品的HPLC图谱。
五、具体实施方式
实施例1：
本实施例中高纯度苯磺贝他斯汀的精制方法，包括如下步骤：
1、将苯磺贝他斯汀粗品20g加入到200ml乙腈中，加热至80℃，搅拌溶解后过滤，滤液降温至25～30℃，搅拌析晶6h，过滤，滤饼于60℃减压干燥4h，得初级精制品18.3g，收率91.5％，纯度99.89％。
2、将18g初级精制品加入到90ml水中，加热至30～40℃，搅拌溶解，降温至-1～5℃，搅拌析晶6h，过滤，滤饼于40℃减压干燥12h，得苯磺贝他斯汀纯品16.3g，收率90.6％，纯度99.99％。
实施例2：
1、将苯磺贝他斯汀粗品20g加入到300ml乙腈中，加热至60℃，搅拌溶解后过滤，滤液降温至10～20℃，搅拌析晶8h，过滤，滤饼于50℃减压干燥5h，得初级精制品18.4g，收率92％，纯度99.90％。
2、将18g初级精制品加入到35ml水中，加热至70℃，搅拌溶解，降温至-1～5℃，搅拌析晶4h，过滤，滤饼于50℃减压干燥10h，得苯磺贝他斯汀纯品16.4g，收率91.1％，纯度99.96％。
实施例3：
1、将苯磺贝他斯汀粗品100g加入到1000ml乙腈中，加热至90℃，搅拌溶解后过滤，滤液降温至20～30℃，搅拌析晶6h，过滤，滤饼于70℃减压干燥4h，得初级精制品92.8g，收率92.8％，纯度99.88％。
2、将92g初级精制品加入到270ml水中，加热至50℃，搅拌溶解，降温至-1～5℃，搅拌析晶5h，过滤，滤饼于55℃减压干燥10h，得苯磺贝他斯汀纯品84.8g，收率92.2％，纯度99.97％。
实施例4：
1、将苯磺贝他斯汀粗品250g加入到2500ml乙腈中，90℃加热，搅拌溶解后过滤，滤液降温至0～10℃，搅拌析晶6h，过滤，滤饼于40℃减压干燥6h，得初级精制品229.5g，收率91.8％，纯度99.85％。
2、将229g初级精制品加入到1000ml水中，加热至50℃，搅拌溶解，降温至-1～5℃，搅拌析晶5h，过滤，滤饼于45℃减压干燥14h，得苯磺贝他斯汀纯品207.3g，收率90.5％，纯度99.98％。
Claims (1)
1.一种高纯度苯磺贝他斯汀的精制方法，其特征在于包括如下步骤：
将苯磺贝他斯汀粗品用乙腈于60~90℃加热溶解，过滤，滤液降温至0~30℃搅拌析晶，过滤并于40~70℃下减压干燥，得初级精制品；将所述初级精制品用水于30~70℃加热溶解，过滤，滤液降温至-1~5℃搅拌析晶，过滤并于40~55℃下减压干燥，得苯磺贝他斯汀纯品；
所述苯磺贝他斯汀粗品与乙腈的投料比为1g：9~15ml；
所述初级精制品与水的投料比1g：1~5ml。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610475951.3A CN106117183B (zh) | 2016-06-24 | 2016-06-24 | 一种高纯度苯磺贝他斯汀的精制方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610475951.3A CN106117183B (zh) | 2016-06-24 | 2016-06-24 | 一种高纯度苯磺贝他斯汀的精制方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN106117183A CN106117183A (zh) | 2016-11-16 |
| CN106117183B true CN106117183B (zh) | 2019-08-02 |
Family
ID=57267139
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201610475951.3A Active CN106117183B (zh) | 2016-06-24 | 2016-06-24 | 一种高纯度苯磺贝他斯汀的精制方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN106117183B (zh) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107782832B (zh) * | 2017-12-11 | 2019-12-06 | 重庆华邦制药有限公司 | Hplc法分离测定苯磺酸贝他斯汀及其潜在基因毒性杂质的方法 |
| CN108727335A (zh) * | 2018-08-07 | 2018-11-02 | 福建省微生物研究所 | 一种苯磺贝他斯汀的纯化方法 |
| CN110372668A (zh) * | 2019-09-04 | 2019-10-25 | 浙江天顺药业有限公司 | 一种苯磺酸贝托斯汀的制备方法 |
| CN113173913A (zh) * | 2021-04-27 | 2021-07-27 | 浙江天顺药业有限公司 | 一种苯磺酸贝托斯汀的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW486475B (en) * | 1996-12-26 | 2002-05-11 | Ube Industries | Acid addition salt of optically active piperidine compound and process for preparing the same |
| JP2011195500A (ja) * | 2010-03-19 | 2011-10-06 | Tokuyama Corp | （ｓ）−４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］ブタン酸一ベンゼンスルホン酸塩の製造方法 |
| CN104119314B (zh) * | 2013-04-23 | 2018-01-12 | 重庆华邦制药有限公司 | 一种稳定的苯磺酸贝他斯汀晶体及其制备方法 |
-
2016
- 2016-06-24 CN CN201610475951.3A patent/CN106117183B/zh active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN106117183A (zh) | 2016-11-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN106117183B (zh) | 一种高纯度苯磺贝他斯汀的精制方法 | |
| CN105814020A (zh) | 用于大规模生产1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1h-吲哚二甲磺酸盐一水合物的方法 | |
| CN104926790A (zh) | 一种高纯度 Vonoprazan Fumarate化合物及其中间体、杂质以及它们的制备方法 | |
| CN103435604A (zh) | 一种高纯度阿齐沙坦的精制方法 | |
| CN102924434A (zh) | 一种右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型及其制备方法 | |
| CN106146560B (zh) | 一种高纯度磷酸特地唑胺的精制方法 | |
| CN101962379A (zh) | 一种磺酰基异喹啉衍生物的精制方法 | |
| CN102993205A (zh) | 一种高收率制备高纯度西地那非游离碱的纯化方法 | |
| CN108276414B (zh) | 一种枸橼酸托法替尼的制备方法 | |
| CN106543076A (zh) | 制备阿伐斯汀的方法 | |
| CN105111188A (zh) | 一种埃索美拉唑镁三水合物晶型的制备方法 | |
| CN106632312B (zh) | 一种阿哌沙班有关物质、中间体、制备方法及其应用 | |
| CN108997424A (zh) | 一种简捷制备磷霉素氨丁三醇的方法 | |
| CN103319548A (zh) | 一种蔗糖-6-乙酸酯的提纯方法 | |
| WO2014102834A2 (en) | Process for lurasidone | |
| CN112010805B (zh) | 一种盐酸法舒地尔的精制方法 | |
| CN102690243B (zh) | 一种制备7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯过程中原料回收的方法 | |
| CN106749437B (zh) | 一种硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐母液的回收方法 | |
| CN111484460B (zh) | 一种奥氮平有关物质化合物i和化合物ii的合成方法 | |
| CN110028457B (zh) | 一种同位素标记的磺胺溴二甲嘧啶及其合成方法 | |
| CN103937866B (zh) | 一种改进的氨苄西林的制备方法 | |
| T [otilde] kes et al. | Resolution of (±)-2, 3-Dihydro-2-phenyl-4 (1H)-Quinolone | |
| CN112047942A (zh) | 一种7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法 | |
| CN105646482B (zh) | 一种盐酸罗哌卡因杂质f的制备方法 | |
| CN104045628B (zh) | 苯并咪唑衍生物的纯化方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |