CN104045628B - 苯并咪唑衍生物的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种苯并咪唑衍生物的纯化方法，所述苯并咪唑衍生物为由式(2)的化合物B制备得到的式(1)的化合物A，其特征在于：所述纯化方法包含以下步骤：(1)将制得的化合物A粗品与多孔介质混合形成吸附混合物；(2)用化合物A的不良溶剂或者不良溶剂与良溶剂的混合液对吸附混合物进行洗涤；(3)用化合物A的良溶剂对吸附混合物进行洗涤，所得洗涤液浓缩用溶剂重结晶得到纯化产物；式(1)
Description
技术领域
本发明涉及苯并咪唑衍生物的纯化方法，具体而言涉及制备达比加群酯的关键中间体苯并咪唑衍生物的纯化方法。
背景技术
达比加群酯是一种新一代口服抗凝药物直接凝血酶抑制剂(DTIs)，其可用于急性和慢性血栓栓塞性疾病的预防及治疗。WO98/37075最先公开了达比加群酯的制备方法，在WO2006/000353，WO2007/071742A1和WO2007/071743A1等专利文献中也均涉及到其制备方法。
在专利文献WO98/37075中，达比加群酯由下式(2)的化合物B在氯化氢乙醇溶液中与乙醇进行反应得到中间体进而与氨反应得到下式(1)的化合物A，然后经过与氯甲酸正己酯反应得到达比加群酯，经过纯化后的达比加群酯与甲磺酸在丙酮等溶剂中进行成盐操作最后得到甲磺酸达比加群酯，
式(1)
式(2)。
其中对作为达比加群酯的关键中间体的式(1)的化合物A的纯化至关重要。
WO98/37075中提出用柱层析纯化的方法可以得到高纯度的产品，但在大规模生产中，硅胶柱层析方法纯化产品的方案是很难实现的，不仅需要使用的溶剂量大，其纯化的规模也很难放大。专利文献CN101600709提供了一种大规模制备式(1)的化合物A的方法，其成盐结晶的方案对纯度相对较高的化合物A粗品有效，但是当得到的化合物A粗品纯度不高时，成盐结晶的方法由于化合物A粗品呈油状析出也不能得到固体样品，并且由于需要在化合物中引入其他的酸成盐，可能会影响到后续反应的产物纯度或者由于杂质的影响，即使成盐，化合物A粗品也很难成盐析出。
发明内容
本发明提供了一种用于制备达比加群酯的关键中间体苯并咪唑衍生物的纯化方法，所述苯并咪唑衍生物为由式(2)的化合物B制备得到的式(1)的化合物A，其特征在于：所述纯化方法包含以下步骤：
(1)将制得的化合物A粗品与多孔介质混合形成吸附混合物；
(2)用化合物A的不良溶剂或者不良溶剂与良溶剂的混合液对吸附混合物进行洗涤；
(3)用化合物A的良溶剂对吸附混合物进行洗涤，所得洗涤液浓缩后用溶剂重结晶得到纯化产物；
式(1)
式(2)。
本申请利用对有机化合物具有强吸附能力的多孔介质，例如硅胶、硅藻土、活性炭或氧化铝等，将化合物A粗品与其混合制得吸附混合物，然后根据杂质与产品在不同溶剂中溶解度的差异，用溶剂多次处理化合物A粗品，将化合物A粗品中的大多数杂质通过洗涤而除去，达到纯化粗品的目的，接着对通过使用化合物A的良溶剂洗涤处理的吸附混合物，洗涤液进行旋干、重结晶操作而得到纯化固体。本方法简单、易行，适合工业化生产。
具体实施方式
一种苯并咪唑衍生物的纯化方法，所述苯并咪唑衍生物为由式(2)的化合物B制备得到的式(1)的化合物A，其特征在于：所述纯化方法包含以下步骤：
(1)将制得的化合物A粗品与多孔介质混合形成吸附混合物；
(2)用化合物A的不良溶剂或者不良溶剂与良溶剂的混合液对吸附混合物进行洗涤；
(3)用化合物A的良溶剂对吸附混合物进行洗涤，所得洗涤液浓缩后用溶剂重结晶得到纯化产物；
式(1)
式(2)。
在本发明方法的步骤(1)中，所述的多孔介质与化合物A按照重量比20-1∶1，优选10-1∶1，更优选5.0-1.5∶1，极优选3.0-1.5∶1混合。
在本发明方法的步骤(1)中，所述多孔介质与化合物A粗品在0-70℃，优选0-50℃，更优选10-40℃下直接混合，例如通过机械搅拌混合，从而将化合物A粗品吸附在多孔介质上形成吸附混合物。
在本发明方法的一个优选实施方案中，可将化合物A粗品先形成溶液再与多孔介质混合，具体为将化合物A粗品先溶解在一定量的良溶剂中，加入多孔介质，充分搅拌后通过蒸馏移除溶剂得到吸附混合物。
在本发明方法的步骤(1)中，所述的多孔介质为可吸附有机化合物的多孔介质，例如硅胶、硅藻土、活性炭或氧化铝，优选硅胶和硅藻土。
所述多孔介质的平均孔径为2.0-100nm，孔容0.35-1.0mL/g，比表面积50-800m2/g；优选平均孔径为4.0-50nm，孔容0.5-0.9mL/g，比表面积80-650m2/g；更优选平均孔径为6.0-20nm，孔容0.6-0.85mL/g，比表面积100-400m2/g。
在本发明方法的一个优选实施方案中，硅藻土的平均孔径为5-20nm，比表面积65-80m2/g，孔容0.6-0.9mL/g。
在本发明方法的一个优选实施方案中，硅胶的平均孔径为5-15nm，比表面积200-450m2/g，孔容0.6-0.85mL/g。
在本发明方法的一个优选实施方案中，活性炭的平均孔径为5-50nm，孔容为0.5-0.90mL/g，比表面积400-650m2/g。
在本发明方法的步骤(2)中，所述不良溶剂为具有4-10个碳原子，优选4-8个碳原子的烷烃或烷基酯，例如环己烷、正己烷、正戊烷、异戊烷、正庚烷、乙酸正丁酯、乙酸乙酯、石油醚(沸程60-120℃)，或其混合物；优选使用乙酸乙酯与石油醚的混合物，其中按照体积比计乙酸乙酯：石油醚为1∶10-1，优选1∶5-1，更优选1∶2-1。
在本发明方法的步骤(2)中，所述不良溶剂或不良溶剂与良溶剂的混合液与吸附混合物在温度0-70℃下搅拌0.5-3小时，优选0.5-2小时，更优选0.5-1小时。
在本发明方法的步骤(2)中，使用不良溶剂与良溶剂的混合液时，不良溶剂与良溶剂按照体积比计，通常为20-10∶1，优选20-12∶1，更优选18-15∶1；所述不良溶剂与良溶剂优选烷烃或烷基酯与醇的混合物，例如乙酸乙酯与乙醇、正己烷与乙醇的混合物。
在本发明方法的步骤(2)和(3)中，所述的良溶剂为具有1-6个碳原子的醇类或氯代烷烃或四氢呋喃，或其混合物；例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、异丁醇、正丁醇、二氯甲烷、氯仿，优选乙醇、二氯甲烷，或其混合物，其中混合物优选二氯甲烷：乙醇，两者按照体积比计以1∶6-1，优选1∶6-2，更优选1∶6-4混合。
在本发明方法的步骤(3)中，所述良溶剂与吸附混合物在温度0-70℃下搅拌0.5-3小时，优选0.5-2小时，更优选1-1.5小时。
在本发明方法的步骤(3)中，用于重结晶的溶剂为具有2-8个碳原子的烷基酯与具有1-6个碳原子的醇的混合溶液，例如乙酸乙酯与甲醇、乙酸正丁酯与乙醇，乙酸正丁酯与甲醇、乙酸正丁酯与异丙醇、乙酸乙酯与乙醇，优选乙酸乙酯与乙醇；其中按照体积比计，所述烷基酯：醇为15-7∶1，优选12-8∶1，更优选10-9∶1。
在本发明中，术语“化合物A的不良溶剂”是指常温常压下不能溶解或基本不能溶解化合物A的溶剂；术语“化合物A的良溶剂”是指常温常压下可溶解化合物A的溶剂。
在本发明中，若无相反说明，则操作在常压条件下进行。
在本发明中，除非另外说明，否则所有份数或百分数均为重量份数或重量百分数。
在本发明中，所用物质均为已知物质，可以购得或通过已知的方法合成。
在本发明中，所用仪器、装置或设备均为所述领域已知的常规装置或设备，均可购得。
下面将结合实施例对本发明作进一步详细描述。
实施例
实施例1
装有温度计的500mL反应瓶中加氯化氢乙醇溶液(30％w/w，300mL)，室温搅拌下分批加入化合物B(30.0g，62.2mmo1)，搅拌至固体完全溶解，反应液加热至30℃搅拌20小时。薄层色谱检测化合物B消失，减压旋转蒸发将反应液浓缩至原来的1/3。浓缩液加入200mL乙醇溶解，搅拌下缓慢加入氨水(25％)调节pH值至9-10，室温下搅拌12h。薄层色谱显示反应结束后停止搅拌。过滤除去不溶物，滤液旋干，得到化合物A的粗产品35.2g，为粘稠淡黄色油状物。
将化合物A的粗产品与70g的硅胶进行混合形成吸附混合物，在得到的吸附混合物中加入100mL乙酸乙酯/石油醚(乙酸乙酯：石油醚＝1∶5)，搅拌1小时后过滤，所得的吸附混合物分别再用乙酸乙酯/石油醚(100mL，1∶5)、乙酸乙酯(2×100mL)按照前一次操作重复洗涤。
然后，吸附混合物用乙醇洗涤(3×100mL)，所得的乙醇洗涤液真空下浓缩至干，残余物加入250mL乙酸乙酯与乙醇的混合溶液(乙酸乙酯：乙醇＝10∶1)，搅拌下加热溶解后缓慢降温，室温放置过夜，过滤得到结晶化合物A，白色晶体23.3g，产率75.1％。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.87(s，2H)，8.63(s，2H)，8.44-8.33(m，1H)，7.66(d，J＝8.9Hz，2H)，7.55(td，J＝7.8，1.9Hz，1H)，7.49-7.36(m，3H)，7.21-7.07(m，2H)，6.88(dd，J＝11.7，8.5Hz，3H)，4.64(d，J＝5.6Hz，2H)，4.22(t，J＝7.0Hz，2H)，3.97(q，J＝7.1Hz，2H)，3.77(s，3H)，2.68(t，J＝7.1Hz，2H)，1.12(t，J＝7.1Hz，3H)。
实施例2
装有温度计的5000mL反应瓶中加氯化氢乙醇溶液(35％w/w，3000mL)，室温搅拌下分批加入化合物B(301g，622mmol)，搅拌至固体完全溶解，反应液加热至30℃搅拌20小时。薄层色谱检测化合物B消失，减压旋转蒸发将反应液浓缩至原来的1/3。浓缩液加入2000mL乙醇溶解，搅拌下缓慢加入氨水(25％)调节pH值至9-10，室温下搅拌12h。薄层色谱显示反应结束后停止搅拌。过滤除去不溶物，滤液旋干，得到化合物A的粗产品354g，粘稠淡黄色油状物。
将化合物A的粗产品中加入1000mL乙醇，充分溶解后，所得溶液与800g的硅胶进行混合，该混合物采用旋转蒸发仪蒸去溶剂后得到吸附混合物，在得到的吸附混合物中加入1000mL乙酸乙酯/石油醚(乙酸乙酯：石油醚＝1∶2)，搅拌1小时后静置10分钟，将上层清液移除，残留的混合物分别再用乙酸乙酯/石油醚(1000mL，1∶2)、乙酸乙酯(2×1000mL)按照前一次操作重复洗涤。
然后，吸附混合物用乙醇洗涤(3×1000mL)，所得的乙醇洗涤液真空下浓缩至干，残余物加入2500mL乙酸乙酯与乙醇的混合溶液(乙酸乙酯：乙醇＝9∶1)，搅拌下加热溶解后缓慢降温，室温放置过夜，过滤得到结晶化合物A，白色晶体231g，产率74.4％。
产物核磁表征结果与实施例1中一致。
实施例3
装有温度计的100L玻璃反应釜中加氯化氢乙醇溶液(30％w/w，60L)，室温搅拌下分批加入化合物B(8.57Kg，17.78mol)，搅拌至固体完全溶解，控制反应液温度不高于30℃，加料完毕后反应液加热至30℃搅拌20小时。薄层色谱检测化合物B消失，减压蒸馏将反应液浓缩至原来的1/3。浓缩液加入20L乙醇混合溶解，搅拌下缓慢加入氨水(25％)调节pH值至9-10(过程中控制反应液温度不超过35℃)，室温下搅拌12h。薄层色谱显示反应结束后停止搅拌。过滤除去不溶物，滤液减压蒸馏浓缩至乙醇全部移除，分液除去残留的水，得到化合物A的粗产品9.46Kg(粘稠淡黄色油状物)。
上述油状物加入15L乙醇溶解，再加入15Kg硅胶进行混合，所得混合物蒸去溶剂后得到固体吸附混合物，往吸附混合物中加入15L乙酸乙酯/石油醚(乙酸乙酯：石油醚＝2∶1)，室温搅拌1小时后静置10分钟，将其过滤除去洗脱液，残留的混合物分别用乙酸乙酯/石油醚(15L，1∶1)、乙酸乙酯(2×8L)重复洗涤。
然后，将滤饼用乙醇洗涤(3×10L)，乙醇洗涤液减压旋转蒸发至干，残留物用50L乙酸乙酯与乙醇的混合溶液(乙酸乙酯：乙醇＝9∶1)处理，搅拌下加热溶解后缓慢降温，室温放置过夜，过滤得到结晶化合物A，白色晶体6.96Kg，产率78.5％。
产物核磁表征结果与实施例1中一致。
实施例4
装有温度计的5000mL反应瓶中加氯化氢乙醇溶液(30％w/w，3000mL)，室温搅拌下分批加入化合物B(300g，622mmol)，搅拌至固体完全溶解，反应液加热至30℃搅拌20小时。薄层色谱检测化合物B消失，减压旋转蒸发将反应液浓缩至原来的1/3。浓缩液加入2000mL乙醇溶解，搅拌下缓慢加入氨水(25％)调节pH值至9-10，室温下搅拌12h。薄层色谱显示反应结束后停止搅拌。过滤除去不溶物，滤液旋干，得到化合物A的粗产品356g，粘稠淡黄色油状物。
在化合物A的粗产品加入1000mL乙醇溶解，再加入600g硅藻土进行混合，所得悬浮液采用旋转蒸发仪蒸去溶剂后得到吸附混合物，往吸附混合物中加入1000mL乙酸乙酯/石油醚(乙酸乙酯：石油醚＝1∶1)，得到的混合物室温搅拌1小时后过滤，所得的滤饼用乙酸乙酯/石油醚(1000mL，1∶1)、乙酸乙酯(2×500mL)重复洗涤。
然后，将滤饼用二氯甲烷：乙醇洗涤(3×1000mL，1∶6)，洗涤液减压旋转蒸发至干，残留物用2000mL乙酸乙酯与乙醇的混合溶液(乙酸乙酯：乙醇＝9∶1)处理，搅拌下加热溶解后缓慢降温，室温放置过夜，过滤得到结晶化合物A，白色晶体189g，产率60.9％。
产物核磁表征结果与实施例1中一致。
对比实施例1
装有温度计的500mL反应瓶中加氯化氢乙醇溶液(30-40％w/w，300mL)，室温搅拌下分批加入化合物B(30.0g，62.2mmol)，搅拌至固体完全溶解，反应液加热至30℃搅拌40小时。薄层色谱检测化合物2消失，减压旋转蒸发将反应液浓缩至原来的1/3。浓缩液加入200mL乙醇溶解，搅拌下缓慢加入氨水(25％)调节pH值至9-10，室温下搅拌12h。薄层色谱显示反应结束后停止搅拌。过滤除去不溶物，滤液旋干，得到化合物A的粗产品34.6g(粘稠淡黄色油状物)。
上述所得化合物A的粗产品用乙醇(50mL)溶解，加入45g硅胶，混合物减压旋转蒸发至干。将所得的硅胶吸附物固体上硅胶柱(300g硅胶，甲醇：二氯甲烷：氨水＝1∶10∶0.05)纯化，得到化合物A(白色晶体25.6g，产率82.5％)。
Claims (33)
1.一种苯并咪唑衍生物的纯化方法，所述苯并咪唑衍生物为由式(2)的化合物B制备得到的式(1)的化合物A，其特征在于：所述纯化方法包含以下步骤：
(1)将制得的化合物A粗品与多孔介质混合形成吸附混合物；
(2)用化合物A的不良溶剂或者不良溶剂与良溶剂的混合液对吸附混合物进行洗涤；
(3)用化合物A的良溶剂对吸附混合物进行洗涤，所得洗涤液浓缩后用溶剂重结晶得到纯化产物；
2.权利要求1所述的纯化方法，其特征在于：所述的多孔介质与化合物A按照重量比20-1:1混合。
3.权利要求2所述的纯化方法，其特征在于：所述的多孔介质与化合物A按照重量比10-1:1混合。
4.权利要求3所述的纯化方法，其特征在于：所述的多孔介质与化合物A按照重量比5.0-1.5:1混合。
5.权利要求4所述的纯化方法，其特征在于：所述的多孔介质与化合物A按照重量比3.0-1.5:1混合。
6.权利要求1或2所述的纯化方法，其特征在于步骤(1)中，所述多孔介质与化合物A粗品在0-70℃下直接混合。
7.权利要求6所述的纯化方法，其特征在于步骤(1)中，所述多孔介质与化合物A粗品在0-50℃下直接混合。
8.权利要求7所述的纯化方法，其特征在于步骤(1)中，所述多孔介质与化合物A粗品在10-40℃下直接混合。
9.权利要求1或2所述的纯化方法，其特征在于步骤(1)中，将化合物A粗品先形成溶液再与多孔介质混合。
10.权利要求1或2所述的纯化方法，其特征在于所述的多孔介质为可吸附有机化合物的多孔介质，其选自硅胶、硅藻土、活性炭或氧化铝。
11.权利要求10所述的纯化方法，其特征在于所述多孔介质为硅胶和硅藻土。
12.权利要求10所述的纯化方法，其特征在于所述多孔介质的平均孔径为2.0-100nm，孔容0.35-1.0mL/g，比表面积50-800m2/g。
13.权利要求12所述的纯化方法，其特征在于所述多孔介质的平均孔径为4.0-50nm，孔容0.5-0.9mL/g，比表面积80-650m2/g。
14.权利要求13所述的纯化方法，其特征在于所述多孔介质的平均孔径为6.0-20nm，孔容0.6-0.85mL/g，比表面积100-400m2/g。
15.权利要求1或2所述的纯化方法，其特征在于所述不良溶剂为具有4-10个碳原子的烷烃或烷基酯。
16.权利要求15所述的纯化方法，其特征在于所述不良溶剂为具有4-8个碳原子的烷烃或烷基酯，其选自环己烷、正己烷、正戊烷、异戊烷、正庚烷、乙酸正丁酯、乙酸乙酯或石油醚，或其混合物。
17.权利要求16所述的纯化方法，其特征在于所述不良溶剂为乙酸乙酯与石油醚的混合物，其中按照体积比计乙酸乙酯:石油醚为1:10-1。
18.权利要求17所述的纯化方法，其特征在于在所述混合物中按照体积比计乙酸乙酯:石油醚为1:5-1。
19.权利要求18所述的纯化方法，其特征在于在所述混合物中按照体积比计乙酸乙酯:石油醚为1:2-1。
20.权利要求1或2所述的纯化方法，其特征在于所述良溶剂为具有1-6个碳原子的醇类或氯代烷烃或四氢呋喃，或其混合物；其选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、异丁醇、正丁醇、二氯甲烷或氯仿，或其混合物。
21.权利要求20所述的纯化方法，其特征在于所述良溶剂为乙醇或二氯甲烷，或其混合物，其中混合物中按照体积比计二氯甲烷:乙醇按照1:6-1混合。
22.权利要求21所述的纯化方法，其特征在于其中混合物中按照体积比计二氯甲烷:乙醇按照1:6-2混合。
23.权利要求22所述的纯化方法，其特征在于其中混合物中按照体积比计二氯甲烷:乙醇按照1:6-4混合。
24.权利要求1或2所述的纯化方法，其特征在于所述步骤(3)中，用于重结晶的溶剂为具有2-8个碳原子的烷基酯与具有1-6个碳原子的醇的混合溶液，其选自乙酸乙酯与甲醇、乙酸正丁酯与乙醇、乙酸正丁酯与甲醇、乙酸正丁酯与异丙醇或乙酸乙酯与乙醇；其中按照体积比计，所述烷基酯:醇为15-7:1。
25.权利要求24所述的纯化方法，其特征在于所述步骤(3)中，在所述混合溶液中，按照体积比计，所述烷基酯:醇为12-8:1。
26.权利要求25所述的纯化方法，其特征在于所述步骤(3)中，在所述混合溶液中，按照体积比计，所述烷基酯:醇为10-9:1。
27.权利要求24所述的纯化方法，其特征在于所述步骤(3)中，用于重结晶的溶剂为乙酸乙酯与乙醇。
28.权利要求1或2所述的纯化方法，其特征在于步骤(2)中，所述不良溶剂或者不良溶剂与良溶剂的混合液与吸附混合物在温度0-70℃下搅拌0.5-3小时；所述不良溶剂与良溶剂的混合液，按照体积比计为20-10:1。
29.权利要求28所述的纯化方法，其特征在于步骤(2)中，所述不良溶剂或者不良溶剂与良溶剂的混合液与吸附混合物在温度0-70℃下搅拌0.5-2小时；所述不良溶剂与良溶剂的混合液，按照体积比计为20-12:1。
30.权利要求29所述的纯化方法，其特征在于步骤(2)中，所述不良溶剂或者不良溶剂与良溶剂的混合液与吸附混合物在温度0-70℃下搅拌0.5-1小时；所述不良溶剂与良溶剂的混合液，按照体积比计为18-15:1。
31.权利要求1或2所述的纯化方法，其特征在于步骤(3)中，所述良溶剂与吸附混合物在温度0-70℃下搅拌0.5-3小时。
32.权利要求31所述的纯化方法，其特征在于步骤(3)中，所述良溶剂与吸附混合物在温度0-70℃下搅拌0.5-2小时。
33.权利要求32所述的纯化方法，其特征在于步骤(3)中，所述良溶剂与吸附混合物在温度0-70℃下搅拌1-1.5小时。
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| CN1088702C (zh) * | 1997-02-18 | 2002-08-07 | 贝林格尔英格海姆法玛公司 | 二取代双环杂环,其制备法及作为药物的用途 |
| CN101600709A (zh) * | 2007-02-06 | 2009-12-09 | 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 | 制备苯并咪唑衍生物的方法 |
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2014
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Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1088702C (zh) * | 1997-02-18 | 2002-08-07 | 贝林格尔英格海姆法玛公司 | 二取代双环杂环,其制备法及作为药物的用途 |
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| Title |
|---|
| 达比加群酯的合成工艺改进;朱津津等;《中国药物化学杂志》;20120620;第22卷(第3期);第204-208页 |
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